Кальцификация грудного отдела аорты у пациентов с резистентной артериальной гипертензией

По результатам исследований последнего десятилетия кальцификация сосудов признана независимым фактором риска сердечно-­сосудистых осложнений [1]. Известно, что процесс кальцификации может развиваться в различных слоях сосудистой стенки. В частности, кальцифицирующее поражение интимы, имеющее пятнистое распределение, рассматривается как один из этапов атеросклероза [2] и связано с дислипидемией и провоспалительными факторами [3]. Отдельно выделяют кальцификацию медии, которая начинается в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, распространяется диффузно по всему сосудистому периметру [2] и наиболее часто обнаруживается при сахарном диабете (СД), хронической болезни почек (ХБП) и артериальной гипертензии (АГ) [4]. Примечательно, что при ХБП и СД очаги кальцификации выявляются преимущественно в области бифуркации сосудов и местах их резкого сужения, тогда как при АГ наиболее выраженные изменения описаны в грудном отделе аорты [5]. Данное обстоятельство авторы объясняют тем, что основные пусковые факторы кальцификации сосудов, такие как внутрисосудистое давление, скорость кровотока и напряжение сдвига, имеют более высокие значения при АГ в проксимальном сегменте аорты. Считается, что кальциноз сосудов отражает тяжесть их повреждения при гипертонии [6].

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является ведущим методом визуализации депозитов кальция в сосудистой стенке и все чаще используется для выявления и оценки выраженности кальцификации некоронарных артерий [2]. Для прижизненного определения сосудистого кальциноза могут использоваться различные методы количественной оценки [7], наиболее информативным считается метод Агатстона, что нашло отражение в растущем количестве публикаций, посвященных определению кальциевого скоринга некоронарных артерий по данным МСКТ. В выполненных работах было показано, что кальцификация грудного отдела аорты является предиктором серьезных сердечно-­сосудистых событий и общей смертности, а также важнейшим маркером возрастной патологической дегенерации магистральных артерий [2]. В частности, в проспективном когортном исследовании (>27 тыс. участников, 14 лет наблюдения) было продемонстрировано увеличение риска смертности от всех причин в 1,24 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,17-1,31) и риска развития фатальных и нефатальных сердечно-­сосудистых событий в 1,22 раза (95% ДИ: 1,14-1,30) при исходном наличии кальцификации грудного отдела аорты [8]. Также в популяционных эпидемиологических исследованиях доказана высокая степень связи АГ с кальцинозом аорты [9, 10]. По данным многоэтнического исследования атеросклероза (MESA) независимым предиктором кальцификации грудного отдела аорты признан уровень систолического артериального давления (САД) (отношение шансов 1,10, 95% ДИ: 1,06;1,14, р<0,001) [11]. С другой стороны, известна прогностическая значимость отдельных параметров суточного мониторирования артериального давления (СМАД), коррелирующих с поражением органов-­мишеней и сердечно-­сосудистыми исходами сильнее абсолютных значений артериального давления (АД) [12].

Пациенты с резистентной АГ (РАГ) отличаются от лиц с контролируемой АГ более частым развитием поражения органов-­мишеней и более высоким риском сердечно-­сосудистых осложнений, что объясняет пристальное внимание ученых и клиницистов к данной проблеме. Принимая во внимание ограниченность литературных данных о выраженности кальцификации грудного отдела аорты в указанной когорте больных, целью настоящего исследования стало: оценить кальцификацию грудного отдела аорты и параметры СМАД у пациентов с РАГ.

Материал и методы

Ретроспективно проанализировано 6130 историй болезни пациентов с диагнозом I10.0 "Эссенциальная (первичная) гипертензия" по международной статистической классификации болезней 10 пересмот­ра (МКБ-10). Были выявлены 936 человек, нуждавшихся в приеме ≥3 антигипертензивных препаратов. Исключив лиц с симптоматическими формами АГ, ХБП III-V ст., СД 1 и 2 типов, острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца, гиповитаминозом D (<30 нг/мл), вероятным синдромом обструктивного апноэ сна и приемом терапии, способной повлиять на уровень АД, выделены 265 пациентов с вероятной РАГ, которым не менее 6 мес. проводилась коррекция фармакотерапии. Приверженность к лечению оценивали с помощью лекарственного опросника BMQ (Brief Medication Questionnaire) и мониторинга количества принятых таблеток. Путем оценки записей дневника самоконтроля оценивалась эффективность терапии. По результатам СМАД была исключена псевдорезистентность. Таким образом, в основное исследование включены 138 пациентов с диагнозом РАГ, установленным на основании рекомендаций Российского кардиологического общества [13].

Обязательным условием участия в исследовании был возраст от 45 до 70 лет, для женщин состояние постменопаузы и наличие подписанного пациентом письменного информированного согласия (протокол заседания локального независимого этического комитета ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России № 17/18 от 23.10.2017).

Клиническое обследование выполнено по стандартной методике и включало сбор жалоб, анамнеза и физикальные методы. Лабораторное обследование, включая клинический анализ крови, определение уровня глюкозы, липидного профиля, белкового обмена, мочевины, креатинина, электролитов, трансаминаз, С-реактивного белка и коагулограммы, а также клинического анализа мочи выполнены на базе лаборатории ГБУ РО КДЦ "Здоровье".

СМАД проводилось по общепринятой стандартной методике с помощью аппарата Schiller BR-102 plus (Швеция). По результатам СМАД пациенты были разделены на группы контролируемой (n=68) и неконтролируемой (n=70) РАГ.

Кальциевый индекс (КИ) грудного отдела аорты оценивали на 64-спиральном компьютерном томографе ("Siemens", Германия) в процессе сканирования от корня до диафрагмы по методу Агатстона как произведение площади кальцинированного поражения на фактор плотности. Порог обнаружения сосудистого кальция был установлен на уровне 130 HU (единицы Хаунсфилда).

Статистический анализ выполнен с помощью па­ке­та программ Statistica, v.12,0 (StatSoft, США). Качественные переменные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) величин, количественные данные — в виде медианы интерквар­тильного интервала (Ме [25%; 75%]). Сравнение распределения кате­гориальных данных выполнено методом χ², коли­чественных данных — с помощью U теста Манна-­Уитни. Для оценки связи между вариационными рядами рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена. Для поиска диагностически значимого уровня кальцификации грудной аорты использовался ROC-анализ. Статистически значимыми считались различия данных и корреляция между данными при р<0,001.

Результаты

Анализ клинико-­демографических характеристик полученных групп представлен в таблице 1. Группы были сопоставимы по таким характеристикам, как возраст, пол, статус курения, индекс массы тела и объем талии, а также по качественному и количественному составу антигипертензивной терапии. Статистически значимые отличия получены при сопоставлении длительности регулярной антигипертензивной терапии, которая оказалась большей в группе участников, достигших целевого уровня АД, и составила 7,0 [6,0; 8,0] лет vs 5,0 [4,0; 6,0] лет при недостижении целевого АД (р<0,0001).

При изучении результатов лабораторного обследования (табл. 2) не было выявлено отличий при сравнении скорости клубочковой фильтрации (СКФ), уровня суточной альбуминурии, мочевой кислоты, общего холестерина и фракций липопротеинов в полученных группах. Дефицит витамина D и диспаратиреоз являются наиболее важными регуляторами гомеостаза кальция [14], в связи с чем исключались на этапе скрининга. При этом концентрация фосфора, общего и иони­-
зированного кальция была сопоставима у пациентов 1 и 2 групп.

При оценке параметров СМАД не было получено статистически значимой разницы по величине суточного индекса диастолического АД и частоте сердечных сокращений, а наиболее значимые отличия между группами получены при сопоставлении пульсового АД (ПАД), суточного индекса и вариабельности САД в дневные часы, а также величины утреннего подъема АД (табл. 3).

Анализ результатов МСКТ грудного отдела аорты показал, что КИ во всей группе обследованных пациентов составил от 312 до 2738 единиц Агатстона и оказался статистически значимо выше в группе лиц, не достигших целевого уровня АД — 1145,0 [834,0; 1752,0] ед. Агатстона в сравнении с группой контролируемой РАГ — 837,0 [605,0; 998,5] ед. Агатстона (р<0,0001).

Оценка корреляции КИ с клинико-­демографи­чес­кими параметрами выявила положительную связь с возрастом участников (r=0,52, р<0,0001 в 1 группе и r=0,43, р<0,0001 во 2) и отрицательную связь с длительностью регулярной антигипертензивной терапии (r=-0,69, р<0,0001 в 1 группе и r=-0,73, р<0,0001 во 2). Не было обнаружено связи КИ с индексом массы тела, уровнем мочевой кислоты и СКФ. При этом КИ положительно коррелировал с уровнем липопротеинов низкой плотности (в 1 группе r=0,41, p=0,0013, во 2 — r=0,33, p=0,02).

При изучении взаимосвязи выраженности кальцификации грудного отдела аорты с результатами СМАД (рис. 1) обнаружена положительная связь КИ с величиной САД за сутки, сопоставимая по силе в обеих группах участников. Также КИ положительно коррелировал с уровнем ПАД, сильнее в группе пациентов, не достигших целевого уровня АД. Обнаружена отрицательная связь КИ с суточным индексом САД и положительная с величиной утреннего подъема АД умеренная по силе в группе контролируемой РАГ и сильная в группе неконтролируемой РАГ. Независимо от достижения целевого уровня АД КИ положительно коррелировал с вариабельностью САД в дневные и ночные часы.

С помощью ROC анализа получено (рис. 2), что КИ величиной 900 ед. Агатстона с чувствительностью 71,4% и специфичностью 66,2% (AUC=0,791) позволяет различать пациентов с контролируемой и неконтролируемой РАГ.

Обсуждение

На сегодняшний день в доступной литературе имеется большое количество публикаций, посвященных изучению кальцификации грудного отдела аорты и ее прогностической значимости. Выполненные исследования отличаются значительной вариатив­ностью методологических подходов и существенными различиями популяционных характеристик участников. Несмотря на это, основные факторы, вносящие вклад в развитие кальциноза, признаны большинством авторов. В частности, многократно показано увеличение распространенности кальцификации сосудов с возрастом. Согласно данным Барбараш О. Л. и др. [6], в возрасте старше 70 лет депозиты кальция в сосудистой стенке обнаруживается более чем у 90% мужчин и 67% женщин. В работе нидерландских ученых с участием 5718 человек продемонстрировано, что поражение грудного отдела аорты в сравнении с кальцификацией коронарных артерий встречается в более раннем возрасте и выявляется у 88% лиц от 55 до 59 лет и 99% в возрасте от 70 до 74 лет [15]. Принимая во внимание данные результаты, в настоящее исследование не включались лица старше 70 лет, но тем не менее была выявлена положительная связь КИ с возрастом участников.

Относительно вклада гендерных отличий в развитие кальцификации сосудов данные опубликованных работ весьма противоречивы. Так, в публикации авторов из университета Виттена/Хердеке, Германия [16], показана большая выраженность кальцификации грудной аорты среди мужчин, тогда как Craiem D, et al. [17] сообщили о наиболее выраженном поражении у женщин среднего возраста. Обнаруженные противоречия могут объясняться отличиями клинико-­демографических показателей обследованных групп. Так, участники первого исследования — это лица от 45 до 74 лет без ранее доказанной ишемической болезни сердца и перенесенного инсульта в анамнезе, во второй работе — это пациенты без анамнеза ­какого-либо сердечно-­сосудистого заболевания в возрасте от 2 лет. В нашем исследовании не обнаружено влияния половой принадлежности на выраженность кальциноза грудного отдела аорты, что может быть обусловлено высокими значениями медианы возраста участников, а также исключением на этапе скрининга женщин, не вступивших в менопаузу.

В ряде публикации продемонстрирован вклад атерогенных форм дислипидемии в развитие кальцификации медиального слоя грудной аорты [9, 15]. Однако в бразильском лонгитюдном исследовании здоровья взрослых [5] убедительно продемонстрирована связь гиперлипидемии с кальцификацией коронарных артерий и брюшного отдела аорты, тогда как с поражением грудного отдела аорты взаимосвязь не обнаружена. Надо сказать, что большинство участников этого исследования имели СД, что могло повлиять на результаты. В отдельных публикациях сообщается о связи регулярного приема гиполипидемических препаратов с формированием более выраженного сосудистого кальциноза [18]. Нами обнаружена слабая положительная связь КИ с уровнем липопротеинов низкой плотности при отсутствии регулярной гиполипидемической терапии, что может подтверждать вклад атерогенных фракций липопротеидов в развитие кальцификации грудной аорты у лиц с РАГ и свидетельствовать об актуальности данной проблемы, требующей дальнейшего изучения.

Не вызывает сомнения факт прогрессирования сосудистого кальциноза у лиц с ХБП [19]. Однако в данной работе нами не обнаружена связь КИ со СКФ, что вероятно обусловлено включением в исследование пациентов без существенного снижения функционального почечного статуса, а также тем обстоятельством, что длительный прием антигипертензивной терапии неизбежно вносит вклад в замедление прогрессирования почечной дисфункции [20].

Абсолютное большинство авторов в качестве самого значимого предиктора развития кальцификации грудного отдела аорты признают системное повышение АД. Доказано, что выраженность кальциноза прямо пропорциональна степени повышения АД. Даже при использовании более низких пороговых цифр АД при определении гипертонии согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по АГ 2017г в исследовании с участием 3022 пациентов (медиана возраста 49,4 лет) у лиц с 2 степенью повышения АД в сравнении с лицами с уровнем АД <140/90 мм рт.ст. кальцификация грудного отдела аорты была выше [9], что согласуется с полученными нами результатами.

При этом доказана более сильная корреляция отдельных параметров СМАД в сравнении с клиническим АД с риском развития инфаркта миокарда и инсульта, гипертрофией левого желудочка и ХБП [12, 13]. Однако в доступной литературе крайне мало работ, посвящённых изучению взаимосвязи кальцификации грудного отдела аорты с характеристиками суточного профиля АД. Одна из немногих публикаций принадлежит авторам из университета Карабука (Турция), в которой сообщили о наиболее выраженной кальцификации грудного отдела аорты в группе пациентов с нарушением суточного ритма АД по типу non-dipper [21]. В исследовании Jan YT, et al. [9] независимо от САД уровень ПАД предсказывал более высокую вероятность кальцификации грудной аорты. Аналогичные выводы сделаны на основании анализа данных цикла NHANES 2013-2014гг [22]. Общеизвестно, что ПАД является маркером повышенной сосудистой жесткости и фактором риска сердечно-­сосудистых событий среди пациентов с гипертонией [23]. В свою очередь, доказана патологическая связь между кальцификацией и жесткостью сосудистой стенки [24, 25]. Кальцификация грудного отдела аорты признана суррогатным маркером её жесткости при АГ [21]. Обнаруженная нами положительная связь КИ с ПАД, более сильная в группе неконтролируемой РАГ, может свидетельствовать о вкладе кальцификации грудного отдела аорты в увеличение её жесткости у лиц с РАГ.

Нами также обнаружена связь КИ с величиной утреннего подъема САД. Согласно данным литературы, большинство авторов связывают увеличение величины утреннего подъема с активностью симпатической нервной системы. Однако в исследовании отечественных ученых [26] среди пациентов с АГ в возрасте от 55 до 83 лет утренний подъем САД был выше у пациентов с изолированной систолической АГ, которая, как известно, ассоциируется с повышенной сосудистой жест­костью. В небольшой работе у лиц с впервые выявленной АГ величина утреннего подъема коррелировала со скоростью распространения пульсовой волны — важнейшим показателем жесткости сосудистой стенки [27].

Хорошо изучена взаимосвязь сосудистой жесткости с вариабельностью САД. Так, в исследовании Boardman H, et al. (2017) более высокая вариабельность АД у молодых людей была связана с увеличением жесткости аорты. Обнаруженная нами связь КИ с величиной ПАД и вариабельностью САД может свидетельствовать о вкладе кальцификации в формирование повышенной жесткости аорты у пациентов с РАГ. Поскольку известно, что жесткость аорты является маркером старения сосудов, кальцификация аорты, вероятно, является одновременно следствием и причиной сердечно-­сосудистых заболеваний [28], что в контексте настоящего исследования может объяснять недостижение целевого уровня АД у лиц с РАГ.

Таким образом, полученные отличия при сравнении результатов СМАД свидетельствуют о том, что пациенты с неконтролируемой РАГ имеют более неблагоприятный суточный профиль АД, подтверждающий более выраженное ремоделирование сосудистого русла. Выявленные значения КИ, статистически значимо большие в группе неконтролируемой РАГ, согласуются с ранее представленными результатами и могут свидетельствовать о важнейшем вкладе гемодинамического напряжения сосудистой стенки в развитие её кальцификации. Сочетание медианы возраста пациентов 2 группы 62,0 [58,0; 66,0] года с величиной ПАД 60,0 [55,0; 65,0] мм рт.ст. можно рассматривать как подтверждение более высокого рис­ка сердечно-­сосудистых осложнений у лиц с неконтролируемой РАГ.

Заключение

КИ выше в группе пациентов с неконтролируемой РАГ. При недостижении целевого уровня АД у лиц с РАГ отмечаются более высокие значения ПАД, величины утреннего подъема и вариабельности в дневные часы САД, снижение суточного индекса САД. Независимо от контроля АГ КИ положительно связан с вариабельностью САД. КИ положительно связан с ПАД и величиной утреннего подъема и сила связи больше при недостижении целевого уровня АД.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Ключевые моменты

• Пациенты с неконтролируемой резистентной артериальной гипертензией в сравнении с пациентами, достигшими целевого уровня артериального давления, отличаются более выраженной кальцификацией грудного отдела аорты.
• Кальциевый индекс коррелирует с отдельными параметрами суточного мониторирования артериального давления, что может свидетельствовать о вкладе кальцификации грудного отдела аорты в прогрессирование резистентной артериальной гипертензии.

Key messages

• Patients with uncontrolled resistant hypertension have more pronounced thoracic aortic calcification compared to patients who have achieved the target blood pressure level.
• The calcium score correlates with individual para­meters of 24-hour blood pressure monitoring, which may indicate the contribution of thoracic aortic calcification to resistant hypertension progression.

Таблица 1

Клиническо-­демографическая характеристика пациентов с РАГ (Ме [25%; 75%])

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, АГТ — антигипертензивная терапия, ИМТ — индекс массы тела, ОТ — окружность талии, РАГ — резистентная артериальная гипертензия.

Таблица 2

Результаты лабораторного обследования пациентов с РАГ (Ме [25%; 75%])

Сокращения: МК — мочевая кислота, ЛВП — липопротеины высокой плотности, ЛНП — липопротеины низкой плотности, ОХС — общий холестерин, РАГ — резистентная артериальная гипертензия, СРБ — С-реактивный белок, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ТГ — триглицериды.

Таблица 3

Показатели СМАД у лиц с контролируемой и неконтролируемой РАГ (Ме [25%; 75%])

Сокращения: ВУП — величина утреннего подъема, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИВ ДАД — индекс времени диастолического артериального давления, ИВ САД — индекс времени систолического артериального давления, ПАД — пульсовое артериальное давление, РАГ — резистентная артериальная гипертензия, САД — систолическое артериальное давление, СИ ДАД — суточный индекс диастолического артериального давления, СИ САД — суточный индекс систолического артериального давления, СУП — скорость утреннего подъема, ЧСС — частота сердечных сокращений, SDc-день — вариабельность систолического артериального давления в дневные часы, SDc-ночь — вариабельность систолического артериального давления в ночные часы, SDd-день — вариабельность диастолического артериального давления в дневные часы, SDd-ночь — вариабельность диастолического артериального давления в ночные часы.

Рис. 1. Взаимосвязь КИ грудной аорты с результатами СМАД у пациентов с контролируемой и неконтролируемой РАГ.

Сокращения: ВУП — величина утреннего подъема, КИ — кальциевый индекс, ПАД — пульсовое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, СИ САД — суточный индекс систолического артериального давления, SDSD — вариабельность систолического артериального давления в дневные часы, SDSN — вариабельность систолического артериального давления в ночные часы.

Рис. 2. ROC-анализ зависимости КИ и принадлежности пациентов к группам контролируемой или неконтролируемой РАГ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Долгосрочная эффективность ренальной денервации у больных резистентной артериальной гипертензией: результаты 5 лет наблюдения

 

Ключевые моменты

• Исследование подтверждает долгосрочную эффективность ренальной денервации, показывая значимое снижение среднесуточного систолического артериального давления в течение 5 лет без ускорения темпов ухудшения функции почек, а также положительные структурные изменения миокарда левого желудочка.
• В работе впервые были установлены предикторы эффективности ренальной денервации, включая, помимо исходного уровня среднесуточного систолического артериального давления, его вариабельность и уровень калийуреза, что может помочь в индивидуализации отбора пациентов на эту дорогостоящую процедуру.

Key messages

• The study confirms the long-term effectiveness of renal denervation, showing a significant decrease in mean 24-hour systolic blood pressure over 5 years without accelerating the renal function decline rate, as well as left ventricular myocardial structural improvement.
• The work was the first to establish predictors of renal denervation effectiveness, including, in addition to the initial level of mean 24-hour systolic blood pressure, its variability and the level of kaliuresis, which may help in individualizing the selection of patients for this expensive procedure.

Артериальная гипертензия (АГ) служит причиной смерти ~25 тыс. человек ежедневно и >10,5 млн человек в год [1]. Риск развития осложнений АГ напрямую взаимосвязан с уровнем артериального давления (АД) [2] и, несмотря на назначение различных схем комбинированной медикаментозной терапии АГ, большинство пациентов не достигает целевых значений. Лечение и профилактика АГ особенно актуальны в контексте стареющего населения, поскольку из-за глобального увеличения продолжительности жизни предполагается, что данная проблема будет являться основной причиной смертности [3]. Согласно результатам Всероссийского скрининга АГ 2023 только 28,9% участников достигали снижения АД <130/80 мм рт.ст. на фоне терапии [4], что свидетельствует о необходимости поиска новых эффективных методов лечения. Одной из причин недостижения целевого уровня АД служит повышение тонуса симпатической нервной системы, что обосновывает целесообразность воздействия на этот патофизиологический механизм АГ. К числу процедур с доказанным симпатолическим эффектом относится ренальная денервация (РДН), обусловленная деструкцией симпатических нервных сплетений, в адвентиции почечных артерий. Предыдущие исследования подтвердили эффективность и безопасность РДН у широкого круга пациентов с АГ, включая резистентную АГ (РАГ) [5], что позволило европейским экспертам в 2023г отнести эту процедуру к числу рекомендованных для лечения АГ.

В 2024г процедура была включена в российские и европейские рекомендации по лечению АГ с классом IIб [6, 7]. Тем не менее эксперты обращают внимание на то, что имеется недостаток долгосрочных данных, охватывающих период свыше трёх лет. Сведения о них носят противоречивый характер и в большинстве основаны на данных клинического, а не среднесуточного АД, которое более тесно связано с кардиоваскулярным прогнозом. Вместе с тем для оценки экономической целесообразности этой дорогостоящей процедуры с целью её более широкого применения необходимо изучение отдалённых результатов вмешательства. Ранее было установлено наличие органопротективных эффектов РДН, однако длительных наблюдений по-прежнему мало [8, 9]. В основу нашего исследования была положена гипотеза о том, что РДН обладает выраженным и длительно сохраняющимся антигипертензивным и органопротективным действием. Клиническая значимость антигипертензивной эффективности РДН подтверждается тем, что в ходе метаанализа данных на уровне отдельных пациентов, включая данные 344716 участников из 48 рандомизированных исследований антигипертензивных средств, снижение среднесуточного систолического АД (САД-24) на 5 мм рт.ст. уменьшало риск основных нежелательных сердечно-­сосудистых событий на 10%, независимо от предыдущих диагнозов сердечно-­сосудистых заболеваний [10].

Целью работы стала оценка долгосрочной эффективности РДН в отношении снижения АД и кардио- и нефропротекции у пациентов с РАГ по данным 5 лет наблюдения.

Материал и методы

Проанализированы данные интервенционного проспективного 5-летнего наблюдения за 53 больными РАГ после РДН. Исследование выполняли в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации, зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02667912 и NCT01499810), одобрено локальным Этическим комитетом. Перед включением в исследование каждый пациент подписал форму информированного согласия. Набор материала — с января 2010г по декабрь 2018г.

Исследуемую популяцию составили 53 пациента с РАГ (23 мужчины (43%)) в возрасте от 40 до 80 лет. Критериями РАГ считали отсутствие контроля АД, несмотря на приём трёх и более антигипертензивных препаратов, включая диуретик, в максимальных или максимально переносимых дозах. Критериями невключения были: симптоматическая АГ, псевдорезистентность (за исключением синдрома обструктивного апноэ во сне), малый диаметр почечной артерии либо её распространённое атеросклеротическое поражение, хроническая болезнь почек 4-5 стадии, высокий риск осложнений вмешательства вследствие тяжёлых сопутствующих заболеваний или состояний. Каждый пациент получал индивидуально подобранную схему антигипертензивных препаратов в количестве трёх и более в максимально переносимых дозах, включавшую диуретик. Приверженность к лечению оценивали со слов пациента.

Процедуру РДН проводили в рентгеноперационной методом эндоваскулярной билатеральной радиочастотной аблации симпатических сплетений почечных артерий с использованием аблационных катетеров: 1) MarinR5F (n=7); 2) Symplicity Fleх4F (n=34); 3) Symplicity Spyral (n=7) и Vessix Reduce (n=5). Радиочастотные аппликации, наряду с основными ветвями, также охватывали дистальные разветвления почечных артерий. В случаях, когда выполнение этого воздействия было технически затруднено, дополнительно применяли минимум две аппликации в дистальном сегменте общего артериального ствола почек. Сопоставимость размеров активных электродов и однотипность физического воздействия (сходные параметры частоты и мощности подаваемого напряжения) позволили нам рассчитывать на корректность обобщения результатов для этих устройств.

Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1, из которой следует, что больные имели сбалансированный половой состав. У подавляющего большинства больных имело место ожирение. Сахарным диабетом 2 типа и изолированной систолической АГ (иСАГ), являющейся преобладающим фенотипом АГ у пожилых [11, 12], страдали около трети пациентов.

Всем больным исходно и через 5 лет наблюдения проводили обследования согласно стандартам медицинской помощи, измерение офисного и среднесуточного АД (АД-24) (систолического/диастолического). Эхокардиографическое исследование (двухмерная- и допплерэхокардиография) выполняли на ультразвуковой системе экспертного класса iЕ33 (Philips, США) в соответствии со стандартным протоколом. Лабо­раторные тесты для оценки функции почек вклю­чали измерение скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанной по формуле CKD-EPI по уровню креатинина; объёма суточной мочи; суточной экскреции белка и альбумина с мочой, суточного калий- и натрийуреза.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили системой полностью автоматического измерения давления АВРМ-04 (Meditech, Венгрия), основанной на осциллометрическом методе. Интервалы измерений в дневное время составили 15 мин, в ночное время — 30 мин. В исследование включали протоколы СМАД, включающие >80% успешных измерений.

Первичной конечной точкой эффективности РДН считали снижение уровня САД-24; вторичными конечными точками были: достижение целевого уровня АД, доля "ответчиков" (лиц со снижением САД-24 на ≥5 мм рт.ст.), уменьшение массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), замедление темпов снижения рСКФ (изменение рСКФ <3 мл/мин/1,73 м² в год).

Статистическую обработку производили в программе STATISTICA 10.0. Гипотезу о гауссовом распределении проверяли критерием Шапиро-­Уилка. Результаты, соответствующие нормальному распределению, представляли в виде сред­него±средне­квадратичного отклонения (M±SD), а сравнение данных в таких выборках — с помощью t-критерия Стьюдента, для измерения величины эффекта использовали 95% доверительные интервалы (M [95% ДИ]). При распределении, отличающемся от нормального, — в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей Me (Q1; Q3), для определения достоверности межгрупповых различий использовался тест Манна-­Уитни, для оценки динамики показателей — тест Уилкоксона. При анализе качественных данных применяли анализ таблиц сопряжённости (хи-квадрат Пирсона). Оценка корреляционных связей осуществлялась с использованием параметрического корреляционного коэффициента Пирсона и непараметрического коэффициента Спирмена. Для определения диагностической ценности прогностической модели использовалась ROC-кривая с последующим определением площади под ней. Различия величин оценивались как значимые при p<0,05.

Результаты

Данных за отдалённые осложнения процедуры по результатам общеклинического обследования, включавшего допплерографическое исследование почечных артерий, ни у одного из 53 пациентов получено не было.

Через 5 лет после РДН в среднем по группе отмечено достижение первичной конечной точки в виде снижения САД-24 на 7,98 [2,36-13,61] мм рт.ст. (p=0,01) в отсутствии значимого изменения количества принимаемых пациентами антигипертензивных препаратов (исходно 4,1±1,2, через 5 лет: 4,1±0,9 (р>0,05)). Динамика остальных показателей СМАД и клинического АД отражена на рисунке 1. Кроме того, отмечено незначимое уменьшение вариабельности САД-24 с 17,9±5,2 до 16,1±5,3 мм рт.ст. (p=0,07).

При анализе вторичных конечных точек установлено, что целевой уровень клинического систолического АД был достигнут у 15 (28,3%) пациентов.

По данным эхокардиографии отмечено значимое снижение толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) на 0,66 мм [0,19-1,14] (p=0,01) в отсутствии существенного уменьшения ММЛЖ (p=0,2).

При анализе функции почек документировано снижение рСКФ за 5 лет наблюдения на 12,83 мл/­мин/1,73 м² [8,45-17,21] (p=0,01), с темпом её ежегодного снижения в 2,56 мл/мин/1,73 м²/год. Статисти­чески значимых половых отличий в динамике ММЛЖ и рСКФ не выявлено. Средние показатели суточной экскреции белка и суточной экскреции альбумина остались на прежнем уровне (p=0,15 и p=0,3, соответственно).

Выявлено увеличение суточного диуреза на 265,54
мл [45,35-485,72] (p=0,02) и натрийуреза на 41,38
ммоль/сут. [11,0-71,75] (p=0,01).

По результатам корреляционного анализа выраженность снижения САД-24 имела прямую взаимосвязь с увеличением суточного натрийуреза (r=-0,63; p=0,017).

Доля "ответчиков" через 5 лет составила 52,8% (n=28). От группы "неответчиков" их отличали исходно более высокий уровень САД-24 (164,62±15,66 мм рт.ст./150,91±13,37 мм рт.ст., р=0,01), пульсового АД-24
(74,65±15 мм рт.ст./64,85±14,69 мм рт.ст., р=0,03), а также вариабельности АД (19,47±5,37/16,1±4,39, р=0,02). Кроме того, у "ответчиков" имели место более высокие значения калийуреза (42,24±17,34/31,93±14,65
ммоль/сут., р=0,04).

Предикторное значение исходных уровней САД-24 (>155,5 мм рт.ст.) и его вариабельности (>15,5 мм рт.ст.), а также калийуреза (>27,2 ммоль/л) подтверждено результатами ROC-анализа на рисунке 2.

При анализе изменений со стороны органов-­мишеней установлено, что у "ответчиков" имела место более выраженная динамика снижения МЖП (1,15±1,32 мм vs 0,12±1,98 мм, р=0,03). Доли больных с иСАГ, сахарным диабетом 2 типа, абдоминальным ожирением в группах "ответчиков" и "неответчиков" были сопоставимы. Различий по полу, частоте использования различных катетеров и методик вмешательства (дистальной, стандартной методики РДН) между группами также не выявлено.

Обсуждение

Ценность нашего исследования заключается в получении новых данных, касающихся долгосрочной эффективности РДН через 5 лет после вмешательства, подтверждённой результатами СМАД, и выявлении предикторов этой эффективности.

На сегодняшний день не существует единого определения ответа на лечение РДН. При определении "ответчиков" мы руководствовались консенсусным документом [13], согласно которому одним из вариантов ответа на РДН принято снижение САД-24 на ≥5 мм рт.ст. через 5 лет по сравнению с исходным уровнем.

Наши данные об устойчивости антигипертензивного ответа согласуются с данными крупного регистрового исследования SYMPLICITY (n=2026), согласно которому эффективность РДН для снижения АД у пациентов с АГ сохраняется, по крайней мере, до трёх лет с тенденцией к непрерывному снижению АД с течением времени [14]. Использование многоконтактных катетеров в РДН обеспечивает более обширное и продолжительное воздействие, улучшая эффективность процедуры и поддерживая высокий уровень безопасности [15]. Хотя почечная симпатическая реиннервация является теоретической проблемой, восстановленные нервы по данным большинства исследований не приобретают нормальной функции. Количество принимаемых лекарств оставалось без существенных изменений и поэтому не может объяснить устойчивое снижение АД.

Следует отметить, что процедура РДН показала благоприятный профиль безопасности в краткосрочной и долгосрочной перспективе. Функция почек, оцениваемая по рСКФ, снизилась в пределах диапазона, ожидаемого для пациентов с АГ. По результатам нашего исследования темпы снижения функции почек составили 2,56 мл/мин/1,73 м²/год, что соответствует достижению одной из вторичных точек. По данным регистра SYMPLICITY и других крупных исследований этот показатель был аналогичным (-2,6 мл/мин/1,73 м²/год (диапазон от 0,9 до 5,8 мл/мин/1,73 м²/год)) [9]. Это существенно ниже, чем при естественном течении РАГ, при которой снижение рСКФ может превышать 10 мл/мин/1,73 м²/год. Таким образом, с помощью РДН возможно замедлить темпы ухудшения фильтрационной функции почек. Клиническая значимость данных результатов подтверждается тем, что пациенты с хронической болезнью почек С3 имеют значительно более высокий сердечно-­сосудистый риск, включая инсульт, однако нефропротективные эффекты РДН в данной выборке больных нуждаются в дальнейшем изучении.

Метаанализ, включающий несколько наблюдательных исследований, показал, что РДН может приводить к регрессу гипертрофии левого желудочка [8]. Отсутствие снижения ММЛЖ в нашем исследовании может быть следствием малой обратимости гипертрофии левого желудочка у данных пациентов, поскольку с возрастом увеличение массы миокарда обусловлено не только гипертрофией кардиомиоцитов, но и развитием фиброза. Кроме того, сохранение повышенной жёсткости сосудистой стенки может ограничивать органопротективную эффективность вмешательства даже при нормализации АД. Это обусловлено сохранением пульсатильной нагрузки на органы-­мишени и поддерживаемого этой нагрузкой системного иммуновоспалительного процесса. В данном контексте следует отметить, что значимого уменьшения пульсового АД в нашем исследовании отмечено не было.

Важным результатом нашего исследования стали данные об устойчивом в течение 5 лет увеличении натрийуреза, тесно связанным с реализацией антигипертензивного эффекта РДН. Согласно современным представлениям о патофизиологии АГ, основанным на фундаментальных исследованиях А. Гайтона, долгосрочное повышение АД без удержания почками жидкости и увеличения внутрисосудистого объёма невозможно. Таким образом, наши данные подтверждают концепцию о том, что восстановление прессорного натрийуреза имеет наибольшее значение для реали­зации антигипертензивного эффекта РДН.

Наши данные согласуются со сведениями о том, что предиктором эффективности РДН служит исходный уровень АД-24. Документированное нами отличие между ответчиками и неответчиками по уровню вариабельности САД-24 полностью соответствует современному представлению о вариабельности САД-24 как маркере симпатической гиперактивации. Однако пороговый уровень этого показателя, определяющий 5-летнюю эффективность РДН, определён впервые. При этом нами также впервые установлено, что дополнительным предиктором является уровень суточной экскреции калия с мочой, что может отражать влияние симпатической нервной системы на процессы калиевого гомеостаза, тесно вовлечённого в механизмы регуляции АД, в т.ч. через развитие вторичного гиперальдостеронизма.

Что касается клинических характеристик ответчиков на РДН, то наши результаты, аналогично данным глобального регистра SYMPLICITY [14], продемонстрировали сопоставимую эффективность у пациентов с иСАГ и без неё.

Ограничения исследования. Наше исследование ограничено малой выборкой, отсутствием группы sham-control, измерения концентрации препаратов в крови для исключения псевдорезистентности и оценкой приверженности к лечению по данным опроса. Однако к достоинствам исследования следует отметить большой операторский опыт центра в проведении РДН (185 процедур с 2010г), что имеет существенное значение для соответствия критериям специализированного экспертного центра.

Заключение

РДН у больных РАГ сопровождается устойчивым в течение 5 лет антигипертензивным эффектом без ускорения темпов ухудшения функции почек, а также положительными структурными изменениями миокарда левого желудочка в виде уменьшения толщины МЖП. Одним из патофизиологических механизмом снижения АД может быть увеличение натрийуреза, а его предикторами служат исходные уровни САД-24, его вариабельности и суточного калийуреза.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ДАД — диастолическое артериальное давление, ДАД-24 — суточное мониторирование диастолического артериального давления, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМТ — индекс массы тела, рСКФ — скорость клубочковой фильтрации, САД — систолическое артериальное давление, САД-24 — среднесуточное систолическое артериальное давление, ХБП — хроническая болезнь почек.

Рис. 1. Динамика АД после РДН (М±SD).

Сокращения: ДАД — диастолическое артериальное давление, ДАД-24 — среднесуточное диастолическое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, САД-24 — среднесуточное систолическое артериальное давление.

Рис. 2. ROC-кривые, характеризующие зависимость "ответа" на РДН от уровней САД-24, среднесуточной вариабельности АД, калийуреза.

Сокращения: АД — артериальное давление, САД-24 — среднесуточное систолическое артериальное давление.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особенности сосудистой жесткости и центральной гемодинамики у молодых женщин с избыточной массой тела и ожирением в зависимости от фенотипа артериальной гипертензии

 

Ключевые моменты

• Выявление при скрытой артериальной гипертензии (АГ) у женщин с избыточной массой тела (МТ)/ожирением в возрасте от 18 до 35 повышенных показателей центральной гемодинамики и сосудистой жёсткости аортальной стенки свидетельствует о возможности поражения аорты как органа-­мишени, несмотря на наличие исходной офисной нормотензии и молодого возраста обследованных лиц.
• Снижение у обсуждаемого контингента периферического индекса аугментации при всех фенотипах АГ и его отрицательная корреляция с антропометрическими показателями подтверждает наличие в указанном возрасте физиологической адаптивной реакции со стороны менее крупных артерий в ответ на повышение МТ. Наиболее выражена подобная реакция при скрытой АГ.

Key messages

• Detection of elevated central hemodynamics and aortic vascular stiffness in masked hypertension (HTN) in overweight/obese women aged 18 to 35 indicates a possible aortic damage as a target organ, despite initial office normotension and young age.
• A decrease in the peripheral augmentation index in the discussed contingent for all HTN phenotypes and its negative correlation with anthropometric indicators confirms physiological adaptive reaction at the indicated age from smaller arteries in response to body weight increase. Such a reaction is most pronounced in masked hypertension.

Сердечно-­сосудистые заболевания (ССЗ) продолжают занимать главенствующее положение в структуре причин инвалидности и смертности [1]. Особенно актуально изучать особенности развития артериальной гипертензии (АГ) у лиц молодого возраста, которая вносит наиболее весомый вклад в развитие атеросклеротической патологии в перспективе всей предстоящей жизни [2]. Установлено, что у лиц с избыточной массой тела (МТ) и ожирением значительно возрастает риск АГ, связь между избыточным весом и АГ регулярно подтверждается в эпидемиологических исследованиях [3].

У исследуемого контингента лиц не всегда выявляются нарушения регуляции гемодинамики, которые возможно выявить рутинным измерением артериального давления (АД) [4], в связи с этим им необходимо проводить углубленное исследование как периферических, так и центральных гемодинамических показателей. При этом особенно важна оценка показателей сосудистой жесткости (СЖ). Повышенная жёсткость аорты связана с субклиническим повреждением органов-­мишеней, в частности органов с высоким кровотоком и низким сопротивлением, таких как мозг, почки, сетчатка и сердце [5, 6]. Аортальная жесткость является фактором рис­ка (ФР) развития гипертонии, а также независимым ФР развития ишемической болезни сердца и инсульта у здоровых людей [7]. В этом отношении особое место занимает скрытая АГ, выявление которой само по себе представляет трудности по причине наличия исходной нормотензии при рутинной оценке офисного давления.

Влияние традиционных ФР (дислипидемия, курение, гликемия, ожирение) на возрастное увеличение скорости распространения пульсовой волны на удивление скромно [8]. Вместе с тем возраст и систолическое АД являются наиболее сильными факторами, определяющими жесткость аорты, а воздействие АГ может увеличить аортальную ригидность, приводя к раннему фенотипу сосудистого старения [8]. Современные данные свидетельствуют о том, что существуют значительные половые различия в жёсткости аорты и пульсовой гемодинамике, которые меняются в течение жизни [9]. В связи с этим особый интерес представляют молодые женщины с уже имеющимися ФР, такими как избыточная МТ и ожирение.

Цель: оценка показателей центральной гемодинамики и СЖ с позиции их фенотипа АГ у молодых женщин с избыточной МТ.

Материал и методы

Проанализированы результаты одномоментного обследования 104 женщин в возрасте от 18 до 35 лет, которые обращались в различные учреждения г. Став­ро­поля по поводу проблем с массой тела.

Исследование проводили в два этапа офисной и углублённой диагностики разных вариантов регуляции АД: 1 этап (скрининг) — оценка ФР и определение офисного (клинического) АД; 2 этап (углублённая диагностика) — осуществление суточного мониторирования АД (СМАД) и анализ его данных, в частности, центрального аортального давления (ЦАД). Изучение параметров ЦАД осуществляли с помощью диагностического комплекса BPLab (Компания ООО "Петр Телегин", Н-Новгород, Россия). При этом использовали осциллометрический метод оценки параметров центральной и периферической гемодинамики. В качестве чувствительного датчика применялась обыкновенная манжета.

Кроме традиционных параметров АД, измеренного на плечевой артерии, анализировались такие показатели, как систолическое АД аортальное (САДао), диастолическое АД аортальное (ДАДао), пульсовое АД аортальное (ПАДao), среднее АД аортальное (срАДао), индекс аугментации в аорте (AIxао), индекс прироста пульсовой волны (AIx), амплификация пульсового давления (PPA), скорость распространения пульсовой волны в аорте, определенная по времени распространения отраженной волны (РWVao), индекс ригидности артерий (ASI). Для таких показателей СЖ, как PPA, ASI и РWVao, существует зависимость от частоты сердечных сокращений (ЧСС), по этой причине вводятся "приведенные" показатели, пересчитанные для ЧСС равной 75 уд./мин. Для молодёжи показатели СЖ расцениваются рядом экспертов как суррогатные конечные точки, т.к. они характеризуют свое­образный исход в течении основных ССЗ в этот возрастной период жизни.

Проводили также конституционально-­антропо­мет­рическое исследование с определением индекса МТ (ИМТ) и объёма талии (ОТ). Также выполняли структурированное анкетирование для выявления индивидуального профиля имеющихся основных ФР.

По результатам комплексного инструментального обследования в соответствии с российскими клиническими рекомендациями по АГ 2024г [10] сформированы четыре группы наблюдения исходя из результатов суточного мониторирования периферического АД: 1 группа — стойкая нормотония (контроль); 2 группа — гипертония "белого халата"; 3 группа — скрытая АГ; 4 группа — стойкая АГ. В каждой из этих групп изучали указанные ФР, особенности ЦАД и артериальной ригидности. При этом особое внимание уделяли скрытой АГ по причине недостаточного внимания врачей к ней вследствие выявления офисной нормотензии при традиционном измерении АД.

Для проведения исследования создан протокол, одобренный на заседании локального этического комитета № 113 от 17.11.2022. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Все участники подписали добровольное письменное информированное согласие.

Критерии включения: женский пол, возраст от 18 до 35 лет, наличие избыточной МТ (ИМТ ≥25,0 кг/м²). К критериям исключения отнесены любые формы вторичной АГ, наличие в анамнезе ССЗ (инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, инсульт); фибрилляция предсердий; первичные и вторичные кардиомиопатии; обострение/декомпенсация хронических заболеваний; сахарный диабет I и II типа, острое респираторное заболевание/острая респираторная вирусная инфекция на момент обследования, беременность, профессиональный спорт, прием ­каких-либо препаратов, включая гипотензивные средства, статины, гормональные и противозачаточные средства.

Ввиду того, что распределение количественных признаков не отличалось от нормального, результаты представлены в виде средних значений и ошибки среднего (M±m, где M — среднее арифметическое, m — ошибка среднего арифметического). Качественные данные представлены как абсолютные (n) и относительные (%). При сравнении количественных показателей в двух группах использовали t-критерий Стьюдента (статистически значимыми различия считались при p<0,05), в четырёх группах — систему ANOVA. Для оценки связей использовался корреляционный анализ с использованием критерия Пирсона. Обработка данных проведена с помощью программного пакета Statistica 23.0 (StatSoft Inc., США).

Результаты

По результатам проведенного анализа ЦАД (табл. 1) оказалось, что в группах сравнения по фе­но­типам АД такие показатели, как САДао, ДАДао, срАДао и ПАДао, имели наибольшее значение у женщин не только со стойкой, но и скрытой АГ относительно других групп наблюдения. Важно отметить, что между носительницами вышеуказанных фенотипов гипертензии по показателям САДао, ДАДао, срАДао также имелись достоверные отличия.

Выявлено, что наибольшее значение RWVao до-
стигается в группе со стойкой АГ относительно других групп наблюдения (табл. 1). Со стороны выше­-
описанного показателя, приведенного к ЧСС 75
уд./мин, наибольшее значение данный показатель имеет в группе со скрытой АГ, при этом он близок к таковому у женщин со стойкой АГ и различия между ними не достоверны. AIxао или центральный индекс отражения имел тенденцию к повышению от 1 группы нормотензивных женщин к 3 группе со скрытой АГ (р_1-3=0,0349) и далее к 4 группе со стойкой АГ (р_1-4=0,0167). При анализе периферического индекса отражения или AIx выявлено, что у женщин с различными фенотипами АГ данный показатель достоверно выше по сравнению с нормотоничными женщинами (р_1-2=0,0212, р_1-3=0,0014, р_1-4=0,0112). При оценке показателя РРА, приведенного к ЧСС 75 уд./мин, выявлены достоверные различия между носительницами скрытой и стойкой АГ и нормотензивными женщинами (р_1-3=0,0092, р_1-4=0,0056). Относительно данного показателя наблюдается его снижение, неменьшее значение параметра наблюдётся в 4 группе со стойкой АГ.

В связи с полученными данными, мы провели корреляционный анализ между показателями артериальной ригидности и САДао и ДАДао в исследуемых группах. В результате выявлено (рис. 1, 3, 4), что имеется обратная зависимость с различной силой связи между указанными показателями у женщин с такими фенотипами АГ, как нормотензия, скрытая и стойкая АГ. У женщин из группы сравнения с группой гипертонии "белого халата" связь положительная, однако не везде достоверная (рис. 2).

Корреляционный анализ показателя RWVao с ИМТ, а также с ОТ (табл. 2) у всех исследуемых женщин (n=104) выявил, что имеется положительная высокозначимая связь, причем как с приведенным RWVao к ЧСС 75 уд./мин, так и неприведенным его вариантом. Показатель AIxао не имеет достоверной связи с ИМТ и ОТ. Однако периферический AIx имеет достоверную отрицательную связь с указанными антропометрическими параметрами. Рассматривая группы с разными фенотипами АГ по результатам корреляционного анализа, выявляется та же закономерность — МТ и ОТ в той или иной мере связаны с RWVao (связь достоверная и положительная). Относительно AIx достоверная отрицательная связь выявлена с ОТ у женщин с нормотонией и скрытой АГ, с ИМТ у женщин со скрытой АГ. При оценке связи ASI обнаружена его положительная достоверная связь как с ИМТ, так и с ОТ. У женщин из группы со стойкой АГ выявлена умеренная положительная связь ASI c ИМТ и ОТ.

Обсуждение

На протяжении своей жизни женщины потенциально подвергаются уникальным изменениям, связанным с их полом, которые могут повлиять на риск развития у них гипертонии [11]. Длительное время принято было считать, что на популяционном уровне у женщин гипертония развивается в более позднем возрасте, чем у мужчин. Однако последние данные показывают, что сосудистые заболевания у женщин развиваются не только раньше, но и прогрессируют по сравнению с мужчинами быстрее, причем начиная с раннего возраста [12]. Этот половой диморфизм проявляется довольно рано, и он может подготовить почву для CCЗ в более позднем возрасте, которые манифестируют позже, чем у мужчин и протекают тяжелее.

В литературе описан так называемый "сосудис­тый" фенотип гипертонии, который характерен именно для женщин и проявляется повышенным периферическим сосудистым сопротивлением, увеличением AIxао и скорости пульсовой волны в аорте [13]. Мы же выявили, что параметры СЖ имели наибольшее значение в группах не только со стойкой, но и со скрытой АГ.

Интерес при этом представляют параметры как периферической, так и центральной гемодинамики, а также и показатели СЖ. Жесткость аорты, измеряемая с помощью каротидно-­феморального PWV, является надежным независимым прогностическим фактором будущих ССЗ и их осложнений, а также повышает клиническую ценность стратификации риска ССЗ [14]. Метаанализ индивидуальных данных 17635 участников из 16 исследований показал, что скорость пульсовой волны в аорте была связана с повышением риска развития ишемической болезни сердца, инсульта и ССЗ, не приводящих к летальному исходу, на 23, 28 и 30%, соответственно, после учёта всех традиционных ФР ССЗ [14].

При этом несомненна важность своевременного выявления различных ФР, в частности, увеличения МТ в молодом возрасте для прогнозирования риска развития АГ и её осложнений в дальнейшей перспективе. Так, в одном из исследований было выявлено, что наличие избыточной МТ в молодом возрасте, а также быстрый набор веса в период от 20 до 30 лет приводит в дальнейшем к развитию АГ [15].

В поперечном зарубежном исследовании было выявлено, что центральное ожирение, измеряемое по ОТ, является независимым фактором, влияющим на жёсткость артерий, при этом влияние общего ожирения, измеряемого по ИМТ, зависит от метаболического статуса [15]. Наши данные согласуются с вышеописанными в контексте взаимо­связи артериальной ригидности с такими показателями, как ИМТ и ОТ. Последний показатель, как считают некоторые авторы [16], обладает наибольшим предсказательным потенциалом в отношении долгосрочного увеличения PWV. Результаты проведенного нами корреляционного анализа ИМТ и ОТ с некоторыми показателями СЖ показывают наличие как прямой, так и обратной связи между ними. Для лучшего понимания этих данных следует обратиться к недавно описанному в отечественной литературе молодёжному "парадоксу ожирения" [17], который заключается в снижении СЖ у лиц в возрасте 18-25 лет при увеличении их МТ. Причём такой феномен происходит несмотря на повышение АД и ухудшение метаболического профиля у молодых людей. С учётом данных педиатрических исследований авторы объясняют обнаруженное явление физиологическим адаптивным механизмом со стороны артериальной стенки в ответ на своеобразный тренирующий эффект самого ожирения на сердечно-­сосудистую систему. Судя по литературе такой эффект носит временный характер и по этой причине имеет название "медового месяца" в течении самого ожирения. Отталкиваясь от этих данных, полученные результаты корреляционного анализа у представленных женщин в возрасте от 18 до 35 лет можно трактовать с позиций состояния адаптационных ресурсов артериальной стенки на разных участках сердечно-­сосудистого ложа — их истощения к этому возрасту на уровне аорты (положительная высокодостоверная связь между ИМТ и ОТ с параметрами СЖ) и сохранение адаптивных возможностей у менее крупных артерий (отрицательная достоверная связь). Описанные возрастные особенности формирования кардиометаболической патологии на самом раннем этапе её развития требуют дальнейшего совершенствования системы профилактических мероприятий у молодёжи, включая молодых женщин с избыточной МТ и ожирением.

Заключение

Проведение СМАД у всех молодых женщин с избыточной МТ и ожирением независимо от уровня офисного АД для своевременного выявления скрытой АГ является необходимым мероприятием. При этом представленные данные инструментальной оценки сердечно-­сосудистой деятельности у указанного контингента лиц явно говорят о том, что на традиционном СМАД нельзя останавливаться, надо также оценивать центральную гемодинамику, т.к. она более значима для развития неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий и СЖ, поскольку повышенная артериальная ригидность, начиная с доклинического этапа течения ССЗ, расценивается как предиктор их неблагоприятного исхода.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Таблица 1

Показатели ЦАД у молодых женщин с ИМТ с учетом различных вариантов регуляции АД по результатам СМАД

Сокращения: АД — артериальное давление, АГ — артериальная гипертензия, ГБХ — гипертония "белого халата", ДАД — диастолическое давление в аорте, ПАД — пульсовое давление в аорте, САД — систолическое давление в аорте, ЧСС — частота сердечных сокращений, AIx — индекс прироста пульсовой волны, AIxао — индекс аугментации в аорте, ASI — индекс ригидности артерий, PPA — амплификация пульсового давления, PWV — скорость распространения пульсовой волны в аорте.

Рис. 3. Корреляция РWVao приводит к ЧСС 75 уд/мин с САДао и ДАДао у женщин со скрытой АГ, имеющих избыточную МТ.

Сокращения: ДАДао — диастолическое аортальное давление, САДао — систолическое аортальное давление, РWVao — скорость распространения пульсовой волны в аорте.

Рис. 1. Корреляция РWVao приводит к ЧСС 75 уд./мин с САДао и ДАДао у нормотензивных женщин, имеющих избыточную МТ.

Сокращения: ДАДао — диастолическое аортальное давление, САДао — систолическое аортальное давление, РWVao — скорость распространения пульсовой волны в аорте.

Таблица 1. Продолжение

Рис. 4. Корреляция РWVao приводит к ЧСС 75 уд/мин с САДао и ДАДао у женщин со стойкой АГ, имеющих избыточную МТ.

Сокращения: ДАДао — диастолическое аортальное давление, САДао — систолическое аортальное давление, РWVao — скорость распространения пульсовой волны в аорте.

Рис. 2. Корреляция РWVao приводит к ЧСС 75 уд./мин с САДао и ДАДао у женщин с гипертонией "белого халата", имеющих избыточную МТ.

Сокращения: ДАДао — диастолическое аортальное давление, САДао — систолическое аортальное давление, РWVao — скорость распространения пульсовой волны в аорте.

Таблица 2

Связь ИМТ и ОТ с показателями СЖ у молодых женщин с избыточной МТ и ожирением с учетом их фенотипа АГ

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ГБХ — гипертония "белого халата", ИМТ — индекс массы тела, МТ — масса тела, ОТ — объём талии, ЧСС — частота сердечных сокращений, AIx — индекс прироста пульсовой волны, AIxао — индекс аугментации в аорте, ASI — индекс ригидности артерий, PWVао — скорость распространения пульсовой волны в аорте.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Характеристика отдельных биомаркеров и их прогностическая роль при различных вариантах развития острого коронарного синдрома у больных новой коронавирусной инфекцией

 

С начала пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) из 670 млн заболевших в мире умерло ~7 млн¹. В России число летальных случаев от COVID-19 превысило 400 тыс. случаев². Не­благоприятные исходы COVID-19 часто являлись следствием развития осложнений со стороны сердечно-­сосудистой системы, в т.ч. в виде острого коронарного синдрома (ОКС) [1]. Частота госпитализаций больных по поводу ОКС прогрессивно увеличивалась с каждой последующей волной COVID-19 [2, 3]. Своевременная диагностика ОКС и адекватное лечение улучшают исход заболевания [4]. Однако при сочетании двух событий: COVID-19 и ОКС, симптомы тяжелой формы коронавирусной инфекции: боли в грудной клетке, дыхательная недостаточность, гипотония — часто маскируют ОКС, при этом лабораторные критерии (С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, ферритин) неспецифичны и даже тропониновый тест не всегда специфичен, его реакция может запаздывать, а появление — не говорит о характере повреждения миокарда [5, 6]. Запускающим цепочку событий, ведущих к ОКС, безусловно, является несбалансированная работа про- и противовоспалительных цитокинов. Среди цитокинов и биохимических показателей, доступных в практическом здравоохранении, мы провели научный поиск по выявлению ранних и высокоинформативные биомаркеров, с возможностью их использования для предотвращения негативного сценария формирования и прогрессирования ОКС.

Цель работы: на основании изучения отдельных биомаркеров у больных СOVID-19 в сочетании с ОКС разработать способ прогнозирования варианта его развития.

Материал и методы

В открытое сплошное проспективное нерандомизированное исследование методом параллельных групп были включены больные с тяжелым течением COVID-19 в сочетании с ОКС (n=104), последовательно поступавшие в ковидный госпиталь СамГМУ в период 2022г, во время доминирования варианта "Омикрон". Диагностика COVID-19 и лечение пациентов проводилось согласно временным методическим рекомендациям "Профилактика, диа­гностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", действующим на тот период³. Были сформированы подгруппы наблюдения в зависимости от вариантов развития ОКС: подгруппа 1 (n=35) — нестабильная стенокардия (НС); подгруппа 2 (n=34) — инфаркт мио­карда (ИМ) без подъема ST (ИМбпST); подгруппа 3 (n=35) — ИМ c подъемом ST (ИМпST). Диагноз ОКС и его лечение соот­ветствовало стандартам, разработанным европейским и российским обществом кардиологов [7, 8]. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины от 20 до 90 лет с тяжелой формой COVID-19 и признаками ОКС, при наличии подписанного добровольного информированного согласия. Критерии невключения: пациенты с сопутствующими тяжелыми онкологическими, аутоиммунными заболеваниями, терминальной соматической патологией, ко-инфекциями (вирусный гепатит В, С, ВИЧ-инфекция), психическими расстройствами, а также беременностью и отказом от обследования.

Всем пациентам был выполнен полный спектр исследований, согласно действующим рекомендациям по COVID-19 и ОКС. Концентрацию цитокинов: интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, интерферона-γ (ИФН-γ), фактора некроза опухолей-α (ФНО-α) — определяли с использованием диагностических наборов (R and D Diagnostics Inc., США) с чувствительностью 1 пг/мл. Компьютерная томография (КТ) проводилась на томографе GE Revolution. Ежедневно всем пациентам выполнялась электрокардиография аппаратом Аксион ЭК3ТЦ-3/6-04. Для объективной и динамической оценки тяжести состояния пациента использовали две шкалы: оценка органной недостаточности SOFA (Sepsis-­related Organ Failure) и шкала SAPS II (Simplified Acute Physiology Score) — упрощенная шкала острых физиологических состояний SAPS.

Статистический анализ данных выполняли в среде пакета SPSS 25.0. Описательные статистики представлены в виде среднего и стандартного отклонения: M±SD, либо в виде медианы и квартилей: Me (Q1; Q3). Применяли критерий Манна-­Уитни, дисперсионный анализ Краскела-­Уоллиса, хи-квадрат Пирсона, дискриминантный анализ. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Комитетом по биоэтике Самарского государственного медицинского университета. До включения у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты

Пациенты с тяжелым течением COVID-19 в сочетании с ОКС, включенные в исследование, были представлены лицами обоего пола (мужчин 43,3%), средний возраст составил 62,18±14,41 лет. Результаты биохимического исследования крови, цитокинового спектра, реанимационного статуса были следующими: зарегистрирован значительный объем поражения легких по КТ (%) — 45,00 (35,00; 55,00), высокие баллы по реанимационным шкалам тяжести: SOFA — 16,00 (14,00; 18,00) и SAPS II — 21,00 (17,00; 24,00), а также повышенные значения СРБ (мг/л) — 129,60 (74,55; 198,68), креатинфосфокиназа (КФК) (Е/л) — 1986,50 (1204,50; 2163,00), лактатдегидрогеназы (Е/л) — 1117,50 (711,25; 1458,00), тропонина (нг/л) — 82,50 (63,00; 119,50) и ферритина (нг/лм) — 965,50 (757,25; 1222,50). Среди показателей цитокинового спектра были зарегистрированы как повышенные значения: ИЛ-1β (пг/мл) — 8,94 (8,48; 9,50); так и сниженные: ИЛ-4 (пг/мл) — 10,52 (10,01; 10,91); ИЛ-10 (пг/мл) — 85,11 (83,02; 87,98); ИФН-γ (пг/мл) — 9,27 (8,58; 9,85).

В подгруппах по варианту развития ОКС отличий по возрасту и полу не установлено. Средний возраст (лет) составил: в подгруппе НС — 59,94±12,22, в подгруппе ИМбпST — 63,47±13,33, в подгруппе ИМпST — 63,17±17,31; доля мужчин в подгруппах: НС — 37,1%, ИМбпST — 50%, ИМпST — 42,9%, р=0,558. Результаты анализа изучаемых параметров у пациентов в подгруппах, согласно варианту развития ОКС, представлены в таблицах 1-3.

По результатам оценки реанимационного статуса по двум шкалам SOFA и SAPS II наиболее тяжелые больные регистрировались в подгруппе с ИМпST: Me=18,00 (р_1-3=0,003 и р_2-3<0,001) и Me=25,00 (все р<0,001). При исследовании КТ легких наименьший объемом поражения (Me=40%) был у пациентов с НС (р_1-2<0,001 и р_1-3=0,007).

В подгруппе с НС содержание общего белка в крови было выше (р_1-2<0,001 и р_1-3=0,003), а уровень СРБ и КФК — ниже (все р<0,001), чем в подгруппах сравнения.

У больных подгруппы с НС зарегистрированы самые высокие значения ИЛ-4 (Me=10,91 пг/м; р<0,001), ИЛ-10 (Ме=86,60; р=0,002), ИФН-γ (Me=9,75; пг/мл, р_1-2=0,002 и р_1-3<0,001) и наиболее низкие — ИЛ-1β (Me=8,51 пг/мл; р<0,001), ИЛ-6 (Me=14,90 пг/мл; р<0,001), ФНО-α (Me=22,21; пг/мл, р_1-3=0,009).

Для прогнозирования одного из трех возможных вариантов развития ОКС был применен линейный дискриминантный анализ. В построенный классификатор вошли пять показателей: шкалы SOFA, SAPS II, активность КФК, концентрации ИЛ-1β и ИЛ-6. Модель значима в целом: статистика лямбда Уил­к­са λ=0,692, р<0,001.

В таблице 4 приведены структурные коэффициенты, отражающие корреляции между признаками, по которым ведется классификация, и новыми каноническими осями и стандартизованные канонические дискриминационные коэффициенты, содержательно близкие к стандартизованным регрессионным коэффициентам.

Распределение наблюдений в пространстве новых признаков или канонических осей приведено на рисунке 1. Первая ось объясняет 91,5% дисперсии, вторая — 8,5% дисперсии.

Основной вклад в прогнозирование варианта развития ОКС (НС и ИМ) у больных COVID-19 внесли шкала SAPS II и ИЛ-1β, в меньшей степени КФК и ИЛ-6. В разделение больных ИМ на варианты с подъемом и без подъема ST-сегмента сыграли роль шкала SOFA и ИЛ-6. Дискриминантная модель обладает чувствительностью 97% и специфичностью 97%. Не было ни одного случая ошибочной классификации НС и ИМпST. Однако качество прогнозирования разных видов ИМ оказалось хуже, где наблюдалось по 3 ложноположительных и ложноотрицательных результата. Соответственно, точность дифференцировки более тяжелого варианта ИМ с подъемом сегмента ST от варианта без подъема ST имела чувствительность 91% и специфичность 85%.

Для проверки модели на устойчивость группы больных были разделены на обучающие и тестовые выборки с помощью генератора случайных чисел. Больные каждой из групп (НС, n=28; ИМбпST, n=27; ИМпST, n=28) входили в обучающие выборки и по 7 человек рассматривались как тестовые. Методом пошагового отбора выбирались подходящие переменные, а затем по ним рассчитывались вероятности принадлежности к тому или иному варианту развития ОКС, как для большей — обучающей выборки, так и для меньшей — тестовой. Было сделано несколько таких разделений. Во всех случаях получались сопоставимые результаты со схожим качеством прогноза: доли верных классификаций статистически сопоставимы.

Обсуждение

К развитию ОКС у больных COVID-19 ведет комплекс причин: от цитокинового и гемостатического дисбаланса, вазоконстрикции и активации коагуляционного каскада, нарушения фибринолиза, образования микротромбов, разрыва бляшек до развития поли­органной недостаточности [9-12]. Но вне зависимости от ведущего фактора, основным патогенетическим механизмом осложненного течения COVID-19 является дисбаланс иммунореактивности. Запуск цитокинового каскада ведет к пролиферации и гиперактивности Т-клеток, макрофагов, натуральных киллеров, с последующей гиперпродукцией хемокинов и цитокинов. Именно цитокины иници-
ируют снижение коронарного кровотока, способствуя микротромбо­образованию и дестабилизации атеросклеротических бляшек [13]. Отдельные исследователи указывают на необходимость взвешенного подхода к интерпретации результатов исследования тропонина при диагностике ОКС, ввиду его неспецифичности, особенно, у острого инфекционного больного [14]. При поиске возможностей раннего прогнозирования ОКС и вариантов его развития у больных COVID-19 нами был использован комплексный подход, включающий данные объективного и инструментального обследования, лабораторные биомаркеры (в т.ч. цитокины). Были построены две логистические модели прогнозирования: варианта развития ОКС (НС или ИМ) и вариантов ИМбпST и ИМпST, с высокой чувствительностью и специфичностью.

Ряд исследователей предлагают прогнозирование развития ОКС у пациентов с ишемической болезнью сердца, однако изучаемые параметры либо сложно использовать в реальной клинической практике, либо они недостаточно чувствительны или специфичны. Есть модели, включающие данные клинического (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты) и биохимического (липидный спектр) анализа крови. Их преимуществом является доступность показателей, включенных в модели, но специфичность и чувствительность невысокие [15]. В другой работе в модели прогнозирования ОКС используются следующие показатели: уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида и sST2, которые сложно применить в реальной клинической практике [16]. В основе всех этих моделей лежит попытка установить взаимосвязь иммуновоспалительного синдрома с наличием ОКС без учета острого инфекционного процесса.

Описанные в доступной литературе модели по прогнозу ОКС у больных COVID-19 отличаются слож­ностью использования в практической медицине, т.к. определение у пациентов уровня церамидов не всегда возможно исследовать в реальной клинической практике [17]. Отдельные модели позволяют прогнозировать риск летальности при развитии ОКС у больных COVID-19 [18].

Особенностью предложенных нами моделей является возможность раннего прогнозирования ОКС у больных COVID-19 и доступность исследования предложенных показателей с высокой чувствительности и специфичности. Кроме того, одна из моделей позволяет прогнозировать развитие не просто ОКС, но и варианты его развития.

Заключение

Проведенное нами исследование подтвердило тяжелое течение COVID-19 у пациентов с ОКС. Раннее прогнозирование варианта ОКС при тяжелом течении COVID-19 может повысить эффективность лечения этой группы пациентов, но диагностика этого осложнения вызывает трудности. Поиск биомаркеров одного из трех возможных вариантов развития ОКС выявил пять показателей: шкалы SOFA, SAPS II, активность КФК, концентрации ИЛ-1β и ИЛ-6. Для модели прогнозирования возможного развития ОКС (НС и ИМ) при тяжелом течении COVID-19 были определены наиболее информативные показатели: SAPS II и концентрация ИЛ-1β. У больных COVID-19, осложненным ИМ, при уточнении его варианта (с подъемом и без подъема ST-сегмента) имели значение шкала SOFA и уровень ИЛ-6. Возможность прогнозирования вариантов развития ОКС у больных COVID-19 позволит корректировать лечение данных пациентов с целью улучшения исходов заболевания.

Отношения и деятельность. Научная работа выполнена в соответствии с комплексной межкафедральной федеральной научно-­исследовательской программой по теме "Фундаментальные клинико-­патогенетические и эпидемиологические аспекты COVID-19: междисциплинарный подход к профилактике, диагностике, лечению и последующей реабилитации пациентов с коронавирусной инфекцией" № госрегистрации АААА-А20-120071490075-0, от 14 июля 2020г.

 

 

Ключевые моменты

• У пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) уровень тропонина повышается вне зависимости от наличия или отсутствия острого коронарного синдрома (ОКС).
• У больных COVID-19 с развитием ОКС в зависимости от его варианта (нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (ИМ)) установлены наиболее информативные параметры: SAPS II и интерлейкин (ИЛ)-1β; для прогнозирования исхода ОКС была построена логистическая модель с чувствительностью 97% и специ­фичностью 97%.
• У больных COVID-19, осложненным ИМ, при уточнении его варианта (с подъемом и без подъема ST-сегмента) основное значение имели шкала SOFA и ИЛ-6, при этом модель прогнозирования вариантов ИМ имела чувствительность 91% и специфичность 85%.

Key messages

• In patients with severe course of coronavirus disease 2019 (COVID-19), the troponin level increases regardless of the presence of acute coronary syndrome (ACS).
• In patients with COVID-19 with ACS, depending on variant (unstable angina and myocardial infarction (MI)) the most informative parameters were established (SAPS II and interleukin (IL)-1β). To predict the outcome of ACS, a logistic model with a sensitivity of 97% and a specificity of 97% was created.
• In patients with COVID-19 complicated by MI, when specifying variant (with and without ST-seg­ment ele­vation), the SOFA score and IL-6 were of primary importance, while the model for predicting MI variants had a sensitivity of 91% and a speci­ficity of 85%.

Таблица 1

Характеристика основных изучаемых показателей
у больных COVID-19 с ОКС в зависимости от варианта его разрешения

Примечание: р_К-У — статистическая значимость различий трех групп в целом по дисперсионному анализу Краскела-­Уоллиса, далее приведены межгрупповые сравнения.

Сокращения: ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема ST, ИМпST — инфаркт миокарда c подъемом ST, КТ — компьютерная томография, НС — нестабильная стенокардия, SpO₂ — сатурация, SOFA — Sepsis-­related Organ Failure, SAPS II — Simplified Acute Physiology Score.

Таблица 2

Характеристика основных биохимических показателей
у больных COVID-19 с ОКС в зависимости от варианта его разрешения

Примечание: р_К-У — статистическая значимость различий трех групп в целом по дисперсионному анализу Краскела-­Уоллиса, далее приведены межгрупповые сравнения.

Сокращения: ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема ST, ИМпST — инфаркт миокарда c подъемом ST, КФК — креатинфосфокиназа, ЛДГ — лактатдегидрогеназа, НС — нестабильная стенокардия, СРБ — С-реактивный белок.

Таблица 3

Характеристика изучаемых показателей цитокинового спектра
у больных COVID-19 с ОКС, в зависимости от варианта его разрешения

Примечание: р_К-У — статистическая значимость различий трех групп в целом по дисперсионному анализу Краскела-­Уоллиса, далее приведены межгрупповые сравнения.

Сокращения: ИЛ-1β — интерлейкин-1β, ИЛ-2 — интерлейкин-2, ИЛ-4 — интерлейкин-4, ИЛ-6 — интерлейкин-6, ИЛ-10 — интерлейкин-10, ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема ST, ИМпST — инфаркт миокарда c подъемом ST, ИФН-γ — интерферон-γ, НС — нестабильная стенокардия, ФНО-α — фактора некроза опухолей-α.

Таблица 4

Структурные и стандартизованные канонические коэффициенты
в модели дискриминантного анализа прогнозирования развития ОКС

Сокращения: ИЛ-1β — интерлейкин-1β, ИЛ-6 — интерлейкин-6, КФК — креатинфосфокиназа, SAPS II — Simplified Acute Physiology Score, SOFA — Sepsis-­related Organ Failure.

Рис. 1. Скаттерограмма наблюдений при различных вариантах развития ОКС в пространстве новых переменных — канонических осей.

Сокращения: ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема ST, ИМпST — инфаркт миокарда c подъемом ST, НС — нестабильная стенокардия.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Клиническая характеристика инфаркта миокарда у ВИЧ-инфицированных: результаты многоцентрового ретроспективного исследования

 

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), остается глобальной проблемой общественного здравоохранения. Среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), инфаркт миокарда (ИМ) встречается в 1,2-1,8 раза чаще в сравнении с людьми без ВИЧ [1, 2]. Болезни системы кровообращения являются одной из основных причин смерти ЛЖВ, не вызванной непосредственно этой инфекцией [1]. В России, несмотря на стабилизацию заболеваемости и смертности от ВИЧ-инфекции, число ЛЖВ, умерших от сердечно-­сосудистых заболеваний, выросло с 2008г по 2018г в 3,8 раза [3]. Распространенность ВИЧ-инфекции среди больных с острым коронарным синдромом (ОКС), по данным иностранных авторов, варь­ируется от 0,28% до 7% [4, 5]. В России перенесенный ИМ выявлен у 6% ВИЧ-инфицированных [6].

Все это свидетельствует о неуклонном росте доли ЛЖВ среди больных с сердечно-­сосудистыми заболеваниями в общей популяции, а значит — среди пациентов общей лечебной сети. Причинами такой тенденции являются продолжающийся рост пораженности ВИЧ-инфекцией, удлинение жизни ВИЧ-ин­фицированных вследствие повышения эффективности лечения и сочетанное воздействие трех групп факторов: традиционных сердечно-­сосудистых факторов риска (ФР), атерогенных эффектов самой ВИЧ-инфекции и антиретровирусной терапии (АРТ) [1, 7].

Клинические особенности ИМ у ВИЧ-инфици­ро­ван­ных описаны в ряде зарубежных публикаций [4, 7-9]. В российской популяции, отличающейся неблаго­приятной эпидемиологической ситуацией по ВИЧ-инфекции, аналогичных исследований не проводилось. Все это определило цель работы: в сравнительном аспекте представить клиническую характеристику острого ИМ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, госпитализированных в региональные сосудистые центры.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ сплошной выборки из 5990 медицинских карт пациентов с острым ИМ, получавших стационарную специализированную медицинскую помощь в трех региональных сосудистых центрах в 2018-2023 гг. Критерии включения в основную группу: верифицированный ИМ, возраст старше 18 лет, диагноз ВИЧ-инфекция (коды статистического наблюдения МКБ-10 B20-B24), установленный в ходе обязательного медицинского освидетельствования на выявление ВИЧ-инфекции. В полученную таким образом основную группу вошли 38 пациентов с ВИЧ. Из оставшейся выборки случайным образом сформировали контрольную группу пациентов без ВИЧ-инфекции (n=114). С этой целью для каждого ВИЧ-положительного пациента были последовательно выбраны три ВИЧ-отрицательных пациента с ИМ, поступившие в клинику в те же сутки [4]. Критерии исключения: смерть в день постановки диагноза ИМ, новая коронавирусная инфекция. Обследование и лечение пациентов осуществлялось в соответствии с гос­пи­тальными протоколами и клиническими рекомендациями по ведению больных с ОКС. Получено информированное согласие пациентов на проведение медицинского вмешательства. Протокол исследования одобрен комитетом по этике ИГМАПО — филиа­ла ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, комитетами по этике медицинских организаций, участвовавших в исследовании.

Учитывали результаты электрокардиографии, ко­ро­на­рографии (КГ), трансторакальной эхокардио­графии, уровни сердечного тропонина (сТн) I, общего хо­ле­стерина (ХС) и его фракций, глюкозы, креатини­на, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и гемоглобина, определенные в первые двое суток госпи­тализации. Гиперхолестеринемию (ГХЕ) диагностировали при уровне общего ХС ≥5,0 ммоль/л и/или ХС липопротеинов низкой плотности ≥3,0 ммоль/л, анемический синдром — при уровне гемоглобина крови <120 г/л у женщин или <130 г/л у мужчин, систолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) — при фракции выброса ЛЖ <40%. Принимали во внимание антропометрические показатели, статус курения, наличие в анамнезе сахарного диабета, арте­риальной гипертензии (АГ), перенесенного ИМ, а также случаи превышения вчСРБ 5,0 мг/л (верхнего референсного предела для локальной лаборатории). Оценивали локализацию ИМ, объем и уровень поражения коронарного русла, вид и объем вмешательства. При оценке течения ИМ учитывали неблагоприятные исходы, к которым относили повторные чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), тромбозы стента и летальность в период индексной госпитализации. Анализировали полноту сведений о ВИЧ-инфекции, содержащихся в медицинских картах.

На первом этапе сравнивали вышеуказанные показатели в группах пациентов с ВИЧ и без ВИЧ. Ассо­циации ВИЧ-статуса с характеристиками ИМ оценивали с помощью однофакторной логистической регрессии, где независимой переменной являлось наличие ВИЧ-ин­фек­ции, зависимой — показатель, характеризующий ИМ и представленный в виде бинарной величины. На втором этапе для оценки независимости выявленных ассоциаций ВИЧ-инфекции и характеристик ИМ от возможных конфаундеров (прежде всего, возраста, который различался в группах) проводили многофакторный логистический регрессионный анализ. В качестве ковариат в уравнение регрессии дополнительно к ВИЧ-статусу включали пол, возраст, индекс массы тела (скорректированная многофакторная модель 1); пол, возраст, индекс массы тела и традиционные сердечно-­сосудистые ФР: курение, наличие АГ, ГХЕ и сахарного диабета (скорректированная многофакторная модель 2). Ассоциацию ВИЧ-инфекции и показателя ИМ считали независимой при сохранении значимости положительного ВИЧ-статуса в многофакторной модели по результатам прямого пошагового отбора.

Использовали непараметрические методы статистики. Средние значения представляли в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (ИИ). Значимость различий количественных показателей оценивали по U-критерию Манна-­Уитни, относительных показателей — по критерию хи-квадрат и точному двустороннему критерию Фишера. Силу взаимосвязи между величинами определяли с помощью отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала [ДИ]. Использовали пакеты программ Statistica 12.0 и IBM SPSS Statistic 20.

Результаты

В анализ включено 38 ВИЧ-инфицирован­ных и 114 паци­ентов без ВИЧ. Характеристика исследуемых групп представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы, ВИЧ-инфицированные пациенты, в сравнении с ВИЧ-негативными, были моложе и с меньшей массой тела. У них были ниже гликемия, уровни общего ХС, ХС не-липопротеинов высокой плотности крови, реже встречалось ожирение.

Двой­ную антитромбоцитарную терапию получали 37 (97,4%) ВИЧ-позитивных и 114 (100%) ВИЧ-не­га­тивных пациентов, статины — 37 (97,4%) и 113 (99,1%), бета-адрено­блокаторы — 33 (86,8%) и 111 (97,4%), блокаторы ренин-­ангиотензин-альдо­сте­ро­но­вой системы — 35 (92,1%) и 109 (95,6%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов — 24 (63,2%) и 62 (54,4%), соответственно. Различий терапии в группах не выявлено. Стадия ВИЧ-инфекции указана у 20 пациентов (у всех — стадия 4), фаза заболевания указана у 14 человек (у 5 — фаза прогрессирования, у 9 — фаза ремиссии). Высокоактивную АРТ принимали 22 ВИЧ-инфицированных (57,9%), из них только у 7 (18,4%) отмечены наименования лекарственных препаратов. В истории болезни отсутствовала информация о лечении ВИЧ у 6 (15,8%) человек, о стадии и фазе ВИЧ-инфекции — у 18 (47,4%), о количестве CD4+ Т-лимфоцитов — у 33 (86,8%). Временной интервал "боль — вызов скорой медицинской помощи" в группе ВИЧ-инфекции составил 164 (66-445) мин, в группе контроля — 120 (58-288) мин (р=0,29). Временной интервал "постановка диа­гноза — ЧКВ" составил, соответственно, 72,5 (60-117) и 105 (65-160) мин (р=0,08). Все пациенты обеих групп были доставлены в региональный сосудистый центр с мес­та жительства/прикрепления. КГ была проведена 27 пациентам с ВИЧ и 114 пациентам контрольной группы (р<0,01). Причины непроведения экстренной КГ у ВИЧ-инфицированных: острое почечное повре­ждение на момент поступления, позднее обращение за медицинской помощью (>48 ч от появления клиники), картина ­инфекционно-­токсического шока при поступлении, ИМ без стойкого подъема ST (ИМбпST) низкого риска, непереносимость йода. Анализ течения ИМ в период индексной госпитализации показал, что в группе ВИЧ-инфекции один пациент умер, двоим произведено повторное неплановое ЧКВ, в т.ч. одному — по поводу тромбоза стента; в контрольной группе умерли три человека, у одного выполнена повторная ЧКВ по поводу тромбоза стента.

В таблице 2 приведены клинические, рентгенанатомические и инструментально-­лабораторные показатели, характеризующие ИМ в исследуемых группах.

Таким образом, сравнительный анализ в группах показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов чаще встречались передний ИМ, поражение передней нисходящей артерии (ПНА), ИМ без обструкции коронарных артерий (КА), систолическая дисфункция ЛЖ, анемия. Меньшим было количество пораженных КА и реже выявлялось многососудистое поражение. Ниже были уровни вчСРБ и гемоглобина крови, выше — пиковое значение сТн. Таким пациентам реже проводилась коронарная ангиопластика. В скорректированной многофакторной модели 2 обнаружены значимые прямые ассоциации ВИЧ-инфекции с передней локализацией ИМ, поражением ПНА, систо­лической дисфункцией ЛЖ и анемией, обратные взаимо­связи — с первичным ЧКВ, поражением правой КА, многососудистым поражением, уровнем вчСРБ.

Обсуждение

В работе впервые определены особенности клинической картины и течения ИМ в российской популяции ВИЧ-инфицированных на примере Иркутской области — региона из тройки "лидеров" по заболеваемости и пораженности ВИЧ-инфекцией в стране¹. Медиана возраста пациентов с ВИЧ и ИМ составила 47 лет, что существенно меньше, чем в контрольной группе (63 года). Самым молодым пациентом с ИМ и ВИЧ был мужчина в возрасте 33 лет.

Итак, наши данные подтверждают ранее установленный факт о более раннем (в среднем на 10 лет) развитии ОКС у ВИЧ-инфицированных [4, 10]. Причин тому может быть несколько. Во-первых, у ВИЧ-ин­фи­ци­рованных выше частота традиционных сердечно-­со­су­дистых ФР (курение, принадлежность к мужскому полу) [2]. Во-вторых, описаны особые механизмы развития дис­липидемии и ожирения под влиянием АРТ (прежде всего, ингибиторов протеазы первого поколения и абакавира) [11]. В-третьих, обусловленные ВИЧ иммуновоспалительные и тромбогенные процессы, оппортунистические инфекции ускоряют атерогенез и способствуют формированию нестабильных атеросклеротических бляшек [1]. В нашей выборке мужчин и курящих было больше в группе ВИЧ-инфекции, но разница не достигла статистической значимости. Частота сердечно-­сосудистых ФР (ожирение, АГ, диабет, ГХЕ) была меньше или не отличалась от группы сравнения. Этот факт соответствует данным литературы [10] и может быть обусловлен большой разницей в возрасте пациентов. В то же время он указывает на меньший "вклад" традиционных ФР в атерогенез и дестабилизацию бляшки у ВИЧ-инфицированных и бóльшее значение ВИЧ-ассо­циированных механизмов.

В изученной нами выборке ВИЧ-позитивных па­циентов у большинства (86,8%) диагностирован ИМ с подъемом сегмента ST электрокардиограммы (ИМпST), что согласуется с сообщением Pennefather C, et al. (2021) о выявлении ИМпST у 76,6% больных ИМ и ВИЧ [4]. По результатам метаанализа 11 исследований ИМпST отнесен к наиболее частому проявлению ОКС у ЛЖВ (57,2%) [7]. Напротив, по данным Moran CA, et al. (2020), в группе из 86 пациентов с ВИЧ на ИМпST приходилось 29%, в 2 раза меньше, чем на ИМбпST (58%) [10]. Указанные различия, вероятно, связаны с локальными особенностями организации помощи пациентам с ОКС. В частности, в сосудистые центры, участвовавшие в нашем исследовании, согласно маршрутизации, поступали преимущественно пациенты с ИМпST. По нашим данным пациентам с ВИЧ и ИМ реже, чем в группе контроля проводились экстренная КГ и ЧКВ. В более ранних работах также отмечалась меньшая частота инвазивного лечения ИМ у ЛЖВ [5]. В настоящее время реваскуляризация миокарда при ИМ у ВИЧ-инфицированных и людей без ВИЧ производится одинаково часто, что свидетельствует об улучшении качества оказания помощи данной категории больных [4, 10].

Мы определили особенности поражения коронарного русла и миокарда в изученной выборке пациентов с ИМ и ВИЧ-инфекцией. ИМ без обструкции КА выявлен у двух ВИЧ-инфицированных (6,9%) и не обнаруживался в контрольной группе (р=0,04). Это совпадает с данными Postigo A, et al. (2020), согласно которым на ИМ без обструкции КА приходится 6,5% случаев ОКС у ВИЧ-инфицированных [8]. У обоих пациентов отмечены 4 стадия ВИЧ и коинфекции: у одного из них — сочетание с вирусным гепатитом С и В, медиастиналь­ной лимфо­аденопатией и двусторонней пневмонией, у второго — ко­ин­фек­ция с легочным туберкулезом и вирусным гепатитом С. Однако сделать окончательный вывод о частоте этого фенотипа ИМ у ЛЖВ и его ассоциации с тяжестью ВИЧ-инфекции в данной работе не представляется возможным ввиду малого количества наблюдений с КГ и незначительной доли пациентов с ИМбпST.

У пациентов с ВИЧ значительно чаще выявлялась передняя локализация ИМ (71,1% vs 41,2%) и, соответственно, поражение ПНА (70,4 vs 43,0%). После полной коррекции на возраст, пол, массу тела и традиционные ФР ассоциации с указанными признаками сохранялись. Это хорошо согласуется с данными зарубежных авторов. В работе Uсcello G, et al. (2021) передний ИМпST обнаружен у 65% ЛЖВ и у 33% неинфицированных пациентов, поражение ПНА — в 83% и 58%, соответственно. Склонность к поражению ПНА при ИМ у ЛЖВ, по мнению авторов, объясняется молодым возрастом пациентов [9]. У ЛЖВ меньше КА было поражено, реже встречалась трехсосудистая болезнь (6,9% vs 36,0%). Moran CA, et al. (2020) также сообщили о меньшем количестве пораженных КА у пациентов с ВИЧ. При этом тяжесть коронарного атеросклероза по индексу Gensini была больше [10].

Значительный объем пораженного миокарда, характерный для переднего ИМ, и меньшая частота реваскуляризации в исследуемой группе закономерно сопровождались более выраженным подъемом сТн и бόльшей частотой развития систолической дисфункции ЛЖ. Ассоциация последней с ВИЧ-инфекцией оставалась значимой в полностью скорректированной модели. Ранее также сообщалось о меньшей фракции выброса ЛЖ после ОКС у ЛЖВ (46,4% vs 52,5%) [8]. По другим данным систолическая функция сердца в сравниваемых группах не различалась [4, 9].

Совокупность выявленных особенностей поражения миокарда у ВИЧ-инфицированных может ухудшать течение и прогноз ИМ, однако результаты исследований на эту тему неоднозначны. Опубликованы материалы как о бόльшей [5, 11], так и о сопоставимой госпитальной летальности ВИЧ-позитивных и ВИЧ-не­гативных больных [8, 12]. По нашим данным частота неблагоприятных исходов ИМ была невысокой, достоверно в группах не различалась, хотя и имела тенденцию к превышению в группе ВИЧ-ин­фекции за счет повторных событий, потребовавших ЧКВ (5,3% vs 0,9%). Boccara F, et al. (2020) при наблюдении за 103 пациентами с ВИЧ выявили шестикратное увеличение риска повторного ОКС [13]. При агрессивном течении заболевания (CD4+ <200 клеток/мкл) чаще встречаются некальцинированные (уязвимые) атеросклеротические бляшки, увеличивается частота стент-­тромбозов и повторных ИМ [14]. Выявленные особенности ИМ у ЛЖВ указывают на необходимость учета не только самой инфекции, но и ее тяжести (по стадии, фазе, количеству CD4+, вирусной нагрузке), а также детализации АРТ и ответа на терапию. Как показало наше исследование, врачи-­кардиологи не уделяют должного внимания этой проблеме: только у 18,4% пациентов в истории болезни были указаны препараты АРТ, у 13,2% — количество CD4+, у половины был детализирован диагноз ВИЧ-ин­фекции.

Уровень гемоглобина крови у пациентов с ВИЧ при поступлении был в среднем на 10 г/л ниже, час­тота анемического синдрома — почти в 5 раз выше, а шанс его обнаружения — в 8,5 раз больше, чем в контроле. Анемия является наиболее часто встречающимся ослож­нением ВИЧ со стороны системы крови и крове­творения. Обусловлена дефицитом железа, оппортунистическими инфекциями, хронической иммунной активацией и воспалением, АРТ, вирусным поражением гемопоэтических стволовых клеток. Среди пациентов с ИМ анемия наблюдается у 30-40% [15], что соответствует нашим данным. Столь высокая частота обнаружения анемии и доказанное неблагоприятное ее влияние на сердечно-­сосудистый прогноз у ЛЖВ [15] определяют необходимость разработки алгоритмов коррекции синдрома в острый период ИМ.

Известно, что ИМ сопровождается острой воспалительной реакцией с миграцией моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в зону некроза/повреждения миокарда и экспрессией провоспалительных медиа­торов. Мы впервые обнаружили меньший уровень вчСРБ при ИМ у ВИЧ-инфицированных и независимую обратную взаимосвязь ВИЧ-статуса с уровнем вчСРБ >5 мг/л. Полученный нами результат противоречит данным O’Dwyer EJ, et al. (2016), согласно которым средний уровень вчСРБ у пациентов с ОКС и ВИЧ-инфекцией был выше, чем в группе без ВИЧ [16]. Сдвиг концентрации вчСРБ может указывать на снижение интенсивности провоспалительного ответа в острый период ИМ у ВИЧ-инфицированных. Остается неясным, как влияют ВИЧ-ассоциирован­ные особенности провоспалительного ответа на пост­инфарктное ремоделирование сердца и прогноз ИМ.

Наше исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, нам не удалось достоверно установить типы ИМ и долю ИМ 2 типа в изучаемых выборках. Известно, что ИМ 2 типа у ВИЧ-инфицированных встречается чаще, чем в общей популяции, и прогноз его менее благоприятный [12]. Это подчеркивает важность определения типа ИМ у ЛЖВ. Во-вторых, полученные данные не отражают истинное соотношение ИМпST и ИМбпST у ВИЧ-инфицированных, что объясняется особенностями маршрутизации пациентов. В-третьих, ретроспективный дизайн исследования не позволил детально проанализировать стадии и фазы ВИЧ-инфекции, состав АРТ, вирусную нагрузку, уровень CD4+, прием психоактивных веществ и других стимуляторов и сопоставить эти данные с характеристикой ИМ, поскольку эта информация отсутствовала в медицинской документации или была неполной.

Заключение

ВИЧ-инфицированные пациенты с ИМ, получавшие лечение в условиях регионального сосудистого центра, в сравнении с неинфицированными, характеризуются более молодым возрастом, меньшей массой тела и частотой ожирения, меньшими уровнями гликемии, общего ХС и ХС не-липопротеинов высокой плотности. Наличие ВИЧ-инфекции, независимо от возраста, пола, массы тела и кардиоваскулярных ФР, было ассоциировано с передней локализацией ИМ, поражением ПНА, меньшей частотой трехсосудистого поражения КА, систолической дисфункцией ЛЖ, анемией, снижением уровня вчСРБ в крови.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Ключевые моменты

• Доказанная роль ВИЧ-инфекции в атерогенезе и продолжающийся рост числа людей, живущих с ВИЧ, приводит к увеличению их доли среди пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в общей популяции.
• Требуется обобщение опыта и получение новых знаний по проблеме ИМ у ВИЧ-инфи­ци­ро­ванных.
• В работе установлены клинические особенности ИМ при ВИЧ-инфекции в российской популяции пациентов, госпитализированных в ре­гио­нальные сосудистые центры, главными из которых являются более молодой возраст пациентов, преимущественно передняя локализация ИМ и поражение передней нисходящей артерии, более частое развитие систолической дисфункции левого желудочка, а также коморбидность с анемией

Key messages

• The proven role of HIV infection in atherogenesis and the continuing increase in the number of HIV-­po­sitive people leads to an increase in their proportion among patients with myocardial in­farc­tion (MI) in the general population.
• It is necessary to generalize the experience and ob­tain new data on the problem of MI in HIV-infected patients.
• The work establishes the clinical features of MI in HIV infection in the Russian population of patients hospitalized in regional vascular centers as follows: a younger age of patients, predominantly anterior MI and left anterior descending artery involvement, more frequent left ventricular systolic dysfunction, as well as comorbidity with anemia.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика изучаемых групп

Примечание: * — количественные показатели представлены в виде Ме (ИИ), относительные показатели — в виде n (%).

Сокращения: ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, ИИ — интер­квар­тиль­ный интервал, ИМ — инфаркт миокарда, ИМТ — индекс массы тела, ЛВП — липо­протеин высокой плотности, ЛНП — липопротеин низкой плотности, ХС — холестерин.

Таблица 2

Характеристика ИМ в изучаемых группах

Примечание: * — количественные показатели представлены в виде Ме (ИИ), относительные показатели — в виде n (%), ** — сумма случаев госпитальной летальности, повторных неплановых ЧКВ, тромбозов стента, ^† — в скорректированной многофакторной модели 1, ^§ — в скорректированной многофакторной модели 2, ^|| — среди пациентов, которым проводилась КГ, ^¶ — среди пациентов, которым проводилось ЧКВ, ^# — пиковое значение при многократном измерении.

Сокращения: ВИЧ — вирус иммунодефицита человека, вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, ДИ — доверительный интервал, ИИ — интер­квартильный интервал, ИМ — инфаркт миокарда, КА — коронарная артерия, ЛЖ — левый желудочек, ОА — огибающая коронарная артерия, ОШ — отношение шансов, ПКА — правая коронарная артерия, ПНА — передняя нисходящая артерия, сТнI — сердечный тропонин I, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Влияние хронической болезни почек на течение, прогноз и лечение инфаркта миокарда по данным Российского регистра РЕГИОН-ИМ

 

Хроническая болезнь почек (ХБП) усугубляет течение хронических заболеваний, в т.ч. сердечно-­сосудистых. ХБП имеет большое социально-­эконо­ми­че­ское значение. Это обусловлено резким снижением качества жизни пациентов, высокой смертностью, а также значительной распространенностью заболевания [1]. По данным различных популяционных регистров и исследований распространенность почечной патологии составляет 10-13% [2]. Около трети пациентов с острым коронарным синдромом страдают ХБП, включая 28% с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) и 38% с ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) [3].

ХБП является независимым предиктором роста смертности от всех причин в общей популяции, а также увеличивает смертность пациентов с сердечно-­сосудистыми заболеваниями. По мере увеличения степени ХБП риск смерти прогрессивно увеличивается. Так, смертность статистически значимо выше у пациентов со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м², а при СКФ <30 мл/мин/1,73 м² почти вдвое выше, чем у пациентов с сохранной функцией почек [4].

Почечная дисфункция ассоциируется с более час­тым развитием осложнений и повышением риска сердечно-­сосудистой смерти при остром коронарном синдроме, тромболитической терапии, чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) и аортокоронарном шунтировании [2]. По данным исследований TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) и InTIME-II (Intravenous n-­PA for Treatment of Infarct­ing Myocardium Early-2 trial) 30-дневная летальность была в 1,4, 2,1 и 3,8 раз выше у пациентов с ИМпST при легкой, умеренной и тяжелой ХБП, соответственно, по сравнению с пациентами с ИМпST с сохранной функцией почек [5]. По данным метаанализа 5 исследований TIMI снижение СКФ ассоциировалось с возрастанием 30-дневной и 6-месячной летальности, частоты рецидивов ишемии миокарда, инсультов и больших кровотечений у пациентов с ИМбпST [6]. Кроме того, ХБП изменяет клинические симптомы ИМ, маскируя заболевание. У больных ХБП наблюдается больше атипичных симптомов, чаще встречается бессимптомное течение ИМ [3].

Пациенты с ХБП относятся к группе высокого и очень высокого сердечно-­сосудистого риска, они должны получать лечение по поводу кардиальной патологии в соответствии с клиническими рекомендациями [2]. Однако в реальной клинической практике пациенты с ХБП и сердечно-­сосудистыми заболеваниями, в т.ч. с ИМ, зачастую не получают лечение в полном объеме, что связано с наличием у данной категории больных большого количества коморбидных состояний, высоким риском как ишемических, так и геморрагических осложнений, а также с тем, что пациенты со сниженной функцией почек часто исключаются из рандомизированных клинических исследований, на которых базируются клинические рекомендации мировых кардиологических сообществ.

Цель исследования заключалась в том, чтобы на основании данных российского регистра РЕГИОН-ИМ оценить прогноз пациентов с ИМ и ХБП, выявить особенности течения заболевания и лечения данной группы пациентов в клинической практике.

Материал и методы

РЕГИОН-ИМ — Российский рЕГИстр Острого иНфарк­та миокарда — многоцентровое проспективное наблюдательное исследование. Подробно протокол регистра, принципы его ведения и сбора данных мы описывали ранее [7]. Программа регистра РЕГИОН-ИМ была разработана и проводится в соответствии с этическими принципами Хель­синкской декларации, трех­сторонним соглашением Международной конференции по гармонизации и Российским ГОСТом по надлежащей клинической практике. Протокол регистра и информированное согласие пациентов одобрены Этическим комитетом НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова. Статистическая обработка данных проводилась с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных IBM SPSS Statistics  25, R. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием общепринятых методов параметрического и непараметрического анализа. Количественные переменные описывались числом пациентов, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (d), медианой, 25-м и 75-м процентилями, для сравнения средних применялся t-критерий и непараметрический метод Манна-­Уитни. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами), для анализа сравнения частот использовали метод Пирсона и Z-критерий. Для сравнения госпитальной смертности в разных когортах использовали отношения шансов (ОШ). Для анализа данных типа время до наступления события был использован метод Каплана-­Мейера и регрессия Кокса. Различия считались достоверными при p-value <0,05.

СКФ рассчитывалась по формуле CKD-EPI (Chro­nic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Formula) исходя из уровня креатинина, полученного при поступлении. В данном исследовании пациенты относились в группу с нарушенной функцией почек при снижении СКФ <60 мл/мин/1,73 м².

Первичной конечной точкой (ПКТ) были повторный ИМ и/или смерть.

Результаты

В регистр РЕГИОН-ИМ в период с 01.11.2020 по 30.06.2023 было включено 10884 пациента, данные об уровне креатинина и СКФ были получены у 10229.

Клинико-­анамнестические данные представлены в таблице 1.

Среди пациентов, включенных в регистр РЕГИОН-ИМ, снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м² было диагностировано у 30,5%, СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м² — у 3,5%. Пациенты с ИМ и ХБП были статистически значимо старше пациентов с сохранной функцией почек: средний возраст пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² — 70 лет, а с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² — 60 лет (p<0,001). Среди пациентов с нормальной СКФ преобладают мужчины. У пациентов со сниженной СКФ по сравнению с пациентами без ХБП статистически значимо чаще был диагностирован ИМбпST (33,3% и 26,6%, соответственно, р<0,001). Пациенты с ИМ и ХБП по сравнению с пациентами с сохранной почечной функцией имеют больше сопутствующих патологий, таких как сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность, они чаще имеют в анамнезе стенокардию напряжения и предшествующий ИМ, при коронароангиографии (КАГ) у них чаще выявлялось многососудистое поражение коронарных артерий. Обращает на себя внимание, что по мере снижения СКФ (группа с СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м²) увеличивается средний возраст пациентов, частота встречаемости сопутствующих заболеваний (табл. 1).

Стоит отметить, что по данным нашего регистра клинические симптомы острейшего периода ИМ отличались у пациентов с сохранной и нарушенной функцией почек (табл. 2). Пациенты с ХБП по сравнению с пациентами с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² статистически значимо реже предъявляли жалобы на боли в груди (91,1% и 94,0%, соответственно, р<0,001), чаще жаловались на одышку (35,8% и 25,9%, соответственно, р<0,001), у них статистически значимо чаще развивались синкопальные состояния (2,7% и 1,4%, соответственно, р<0,001), а также острая сердечная недостаточность (ОСН) Killip II-IV (25,5% и 13,9%, соответственно, р<0,001). То есть больные с ХБП характеризовались более тяжелым течением заболевания.

Пациентам со сниженной функцией почек по сравнению с пациентами без ХБП в нашем исследовании статистически значимо реже проводилась КАГ (85,5% и 90,9%, соответственно, р= р<0,001) и ЧКВ (71,3% и 79,2%, соответственно, р= р<0,001) (табл. 1).

Данные о лекарственной терапии на госпитальном этапе были получены у 7313 пациентов и представлены в таблице 3. Аспирин, ингибиторы P2Y₁₂-рецепторов, двой­ная антиагрегантная терапия, бета-адреноблокатор, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), статины назначались статистически значимо реже в группе пациентов со сниженной СКФ, особенно в группе с СКФ ≤30. Клопидогрел был наиболее час­то назначаемым препаратом из группы ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов в обеих группах пациентов. Частота назначения тикагрелора была статистически значимо выше среди пациентов с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² по сравнению с пациентами без ХБП — 50,9% и 38,0%, соответственно, р<0,001. Варфарин и прямые оральные антикоагулянты статистически значимо чаще назначались пациентам со сниженной функцией почек.

По данным регистра РЕГИОН-ИМ пациенты с ИМ и ХБП имеют неблагоприятный краткосрочный и отдаленный прогнозы. Смертность пациентов с ХБП в нашем исследовании была статистически значимо выше по сравнению со смертностью пациентов с сохранной функцией почек (табл. 4, 5) как на госпитальном этапе (8,4% и 1,7%, соответственно, ОШ 5,31; 95% доверительный интервал (ДИ): 4,25-6,62; р<0,005), так и через год после индексного события (10,1% и 3,6%, соответственно, ОШ 3,03; 95% ДИ: 2,54-3,61, р<0,005).

На рисунке 1 представлены кривые Каплана-­Мей­ера, демонстрирующие частоту достижения ПКТ (повторный ИМ и смерть) у пациентов с ИМ в зависимости от СКФ. Частота достижения ПКТ в тече­ние года наблюдения была значимо выше у пациентов с ХБП по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек.

Для выявления факторов, влияющих на развитие ПКТ, был проведен многофакторный анализ (табл. 6), по данным которого снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м² увеличивает риск повторного ИМ и смерти в ходе госпитализации и в течение года после индексного события в 1,97 раз (95% ДИ: 1,71-2,27, р<0,001).

Обсуждение

По данным регистра РЕГИОН-ИМ пациенты с ИМ и ХБП в РФ старше пациентов с ИМ и сохранной функцией почек, среди них чаще встречаются женщины. У пациентов с ХБП чаще развивается ИМбпST, а также они характеризуются сниженной СКФ, чаще имеют отягощенный коронарный анамнез и большее количество сопутствующих заболеваний. Это обусловлено увеличением доли пациентов пожилого возраста в популяции, ассоциацией снижения функции почек с возрастом, а также накоплением коморбидных состояний с годами. Аналогичные статистически значимые тенденции были получены как в российских, так и в зарубежных исследованиях.

В исследование, проведенное на базе Кеме­ров­ского кардиологического диспансера, было включено 954 пациента с ИМпST, у 35,4% из которых была диагностирована ХБП [1]. В группе ХБП, как и в нашем исследовании, пациенты статистически значимо чаще были старше, чаще страдали СД, АГ, имели в анамнезе ИМ и стенокардию. В крупном регистре SWEDEHEART (The Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-­based care in Heart disease) пациенты с ХБП также были старше пациентов с сохранной функцией почек [8]. Обращает на себя внимание, что пациенты с ХБП в Шведском регистре были старше пациентов в РЕГИОН-ИМ, так средний возраст пациентов с СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м² — 80 лет, с СКФ 15-30 мл/мин/1,73 м²  — 82 года. Как и в нашем исследовании, пациенты с любой степенью ХБП по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек статистически значимо чаще имели отягощенный коронарный анамнез, СД, АГ и нарушение мозгового кровообращения в анамнезе. Как и в РЕГИОН-ИМ, по мере прогрессирования ХБП увеличивалось число коморбидных патологий в анамнезе. Аналогичные статистически значимые тенденции были получены и в таких крупных регистрах ИМ, как Сhest Pain-­MI [9] и MINAP (The Myocardial Ischaemia National Audit Project) [10].

Течение ИМ у пациентов с ХБП имеет клинические особенности. По данным нашего регистра большинство пациентов при поступлении предъявляли жалобы на боль в грудной клетке вне зависимости от уровня креатинина. Однако обращает на себя внимание, что по мере ухудшения почечной функции пациенты с ХБП статистически значимо реже испытывали боли в груди, статистически значимо чаще жаловались на одышку или обморочные состояния. Уменьшение частоты ангинозных болей, увеличение числа безболевых ИМ, вероятно, обусловлено более старшим возрастом пациентов с ХБП, большей распространенностью СД в анамнезе у данной группы пациентов. У пациентов с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² статистически значимо чаще развивалась ОСН по сравнению с пациентами с СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² (25,5% и 13,9%, соответственно, р<0,001), в группе пациентов с СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м² ОСН встречалась еще чаще — в 35,9% случаев. Реже жаловались на боль в грудной клетке и пациенты с ИМ и ХБП по сравнению с пациентами с нормальной СКФ в регистре NRMI (The National Registry of Myocardial Infarction): 40,4% и 61,6%, соответственно [11]. По данным регистра SWEDEHEART [8] >88% пациентов с ИМ и СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² предъявляли жалобы на боли в грудной клетке, в то время как пациенты с СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м² жаловались на ангинозные боли в 76% случаев, с СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м² — в 65%. В Шведском регистре частота развития ОСН была выше в группе пациентов с ХБП по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек и несколько выше, чем в регистре РЕГИОН-ИМ (31% при СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м² и 46% при СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²), что, вероятно, связано с тем, что средний возраст пациентов в регистре SWEDEHEART выше, чем в нашем регистре.

В нашем регистре пациентам с ИМ и ХБП реже назначались все необходимые группы препаратов: дезагреганты, статины, бета-адреноблокаторы, иАПФ и БРА, также им реже проводилась КАГ и ЧКВ. Этим отчасти можно объяснить высокую частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Обращает на себя внимание значительно меньшая частота назначения тикагрелора пациентам с СКФ <60 мл/мин/1,73 м² по сравнению с пациентами с сохранной функцией почек — 38,0% и 50,9%, соответственно. Несмотря на то, что среди пациентов с ХБП больше пациентов с ФП, что требует постоянного приема антикоагулянтной терапии в сочетании с клопидогрелом, вероятнее всего, неназначение тикагрелора пациентам с ХБП обусловлено неоправданной настороженностью лечащих врачей в отношении риска кровотечений. В субанализе исследования PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes trial) [12] проводилось сравнение эффективности и безопасности тикагрелора и клопидогрела у пациентов с ИМ и клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м². По данным суб-
анализа назначение тикагрелора пациентам с ИМ и ХБП приводило к значимому снижению частоты ишемических событий и смертности без увеличения частоты развития крупных кровотечений.

В регистре MINAP [10], как и в нашем исследовании, пациентам с ИМбпST и ХБП также реже назначались лекарственные препараты с доказанным положительным влиянием на прогноз по сравнению с пациентами без ХБП. Так, ингибиторы P2Y₁₂-рецепторов были назначены 86% и 89%, соответственно, иАПФ/БРА — 64% и 75% пациентов (p<0,001 для всех). АСК была назначена подавляющему большинству пациентов — 95% с ХБП и 97% с сохранной функцией почек. Пациентам со сниженной функцией почек по сравнению с пациентами без ХБП статистически значимо реже проводилась КАГ (41% и 67%, соответственно, p<0,001) и ЧКВ (25% и 41%, соответственно, p<0,001). Аналогичные тенденции наблюдались и в SWEDEHEART: пациентам с ИМпST и СКФ >60 мл/мин/1,73 м² первичное ЧКВ было проведено в 61,3% случаев, при СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м² — 56,5%; при ИМбпST и СКФ >60 мл/мин/1,73 м² реваскуляризация проводилась 56,1%, при СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м² — 36,7% [8].

В регистре РЕГИОН-ИМ смертность пациентов с ХБП на каждом этапе наблюдения (госпитально, через 6 и 12 мес.) была статистически значимо выше, чем у пациентов с сохранной функцией почек, увеличивалась по мере прогрессирования стадии ХБП. Госпитальная смертность составила 1,7% у пациентов с сохранной функцией почек, 8,4% при СКФ <60 мл/мин/1,73 м², при СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м² — 20,9%. Аналогичные данные были получены и в регистре SWEDEHEART [8], по данным которого госпитальная смертность пациентов с ИМ и СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м² составила 3,5% (ОШ 1,69; 95% ДИ: 1,47-1,94), при СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м² — 10,7% (ОШ 5,64; 95% ДИ: 4,95-6,43) и 25,3% при СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м² (ОШ 15,8; 95% ДИ: 13,6-18,4). По данным регистра Chest Pain-­MI госпитальная летальность пациентов с ХБП была более чем в 4 раза выше, чем у пациентов с сохранной функцией почек [9]. Так, при ИМпST и ХБП смерть в ходе госпитализации была в 14,2% случаев, у пациентов без ХБП — в 3%. При ИМбпST смертность у пациентов с ХБП составила 6,1%, с сохранной почечной функцией — 1,4%. Статистически значимо выше была летальность и у пациентов с ИМбпST и ХБП в регистре MINAP [10]. Госпитальная смертность пациентов без ХБП составила 5%, со сниженной почечной функцией — 11% (p<0,001), смертность через год после выписки также статистически значимо чаще была выше у пациентов с ХБП по сравнению с теми, у кого ХБП не была диа­гностирована (37% и 16%, соответственно, p<0,001, отношение рисков 1,47; 95% ДИ: 1,44-1,51).

Заключение

Лечение пациентов с ИМ и ХБП — сложная задача, прежде всего, в связи с тем, что пациенты данной группы, как правило, старше, чем пациенты с сохранной функцией почек, имеют больше сопутствующих заболеваний, повышенный риск как ишемических, так и геморрагических осложнений. Краткосрочный и долгосрочный прогноз у пациентов с ИМ в целом остается неблагоприятным. Снижение СКФ является фактором, влияющим на увеличение смертности у пациентов с ИМ, как по данным регистра РЕГИОН-ИМ, так и по данным зарубежных регистров. При этом важно понимать, что ХБП редко является единственным неблагоприятным фактором; такие пациенты старше, у них часто присутствуют серьезные хронические заболевания, для них характерен более тяжелый атеросклероз. Пациенты с ХБП и ИМ имеют очень высокий риск сердечно-­сосудистых осложнений, нуждаются в интенсивной терапии в острый и отсроченный период заболевания, однако они зачастую не получают медикаментозную терапию в полном объеме, им реже проводится КАГ и инвазивное лечение. Это в первую очередь связано с тем, что врачи, не всегда оправданно, в отсутствии четких клинических рекомендаций, опасаются потенциального ухудшения почечной функции на фоне введения контрастного препарата и ряда других медикаментов. При соблюдении мер предосторожности, проведении адекватной гидра­тации до и после вмешательства, риск усугубления почечной недостаточности невысокий, а польза от проведения ЧКВ при ИМ намного превышает потенциальные риски. Необходимо проведение крупных клинических исследований для изучения особенностей течения заболевания и выбора оптимальной тактики лечения пациентов с ИМ и сниженной функцией почек.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Ключевые моменты

• Для инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) характерно более тяжелое течение и большее количество осложнений, чем у пациентов с сохранной функцией почек.
• Пациентам с ИМ и ХБП реже выполняется коронароангиография и чрескожное коронарное вмешательство, они зачастую не получают медикаментозную терапию в полном объеме.
• Смертность пациентов с ИМ и ХБП статистически значимо выше по сравнению со смерт­ностью пациентов с сохранной функцией почек как на госпитальном этапе, так и через год пос­ле индексного события.

Key messages

• Myocardial infarction (MI) in patients with chronic kidney disease (CKD) is characterized by a more severe course and a higher number of complications than in patients with normal renal function.
• Patients with MI and CKD are less likely to undergo coronary angiography and percutaneous coro­nary intervention, and they often do not receive drug therapy in full.
• Mortality in patients with MI and CKD is signi­ficantly higher compared to mortality in patients with preserved renal function both at the hospital stage and one year after the index event.

Таблица 1

Клинико-­анамнестические характеристики пациентов

Примечание: * — ИМТ (индекс массы тела) — m/h², где: m — масса тела в килограммах, h — рост в метрах.

Сокращения: ИИ — ишемический инсульт, ИМ — инфаркт миокарда, ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, ИМТ — индекс массы тела, КАГ — коронароангиография, КШ — коронарное шунтирование, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

Таблица 2

Симптомы ИМ

Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 3

Лекарственная терапия на госпитальном этапе

Примечание: * — ДАТТ — комбинация ацетилсалициловой кислоты с одним из препаратов из группы ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов, ** — указана частота назначения препарата как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими парентеральными антикоагулянтами.

Сокращения: АК — антикоагулянт, АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, ДАТТ — двой­ная антитромбоцитарная терапия, НФГ — нефракционированный гепарин, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 4

Смертность пациентов на госпитальном этапе, через 6 и через 12 мес. после выписки

Сокращение: СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 5

Частота достижения конечных точек

Примечание: * — ПКТ (первичная конечная точка) — смерть, повторный ИМ за все время наблюдения (госпитальный период + 12 мес.).

Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, ПКТ — первичная конечная точка, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Рис. 1. Частота достижения ПКТ у пациентов с ИМ в зависимости от СКФ.

Сокращения: ИМ — инфаркт миокарда, ПКТ — первичная конечная точка, СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

Таблица 6

Факторы, ассоциированные с достижением ПКТ (повторный ИМ + смерть) в течение госпитализации и 12 мес. после индексного события (независимо от наличия ХБП)

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков, СД — сахарный диабет, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Региональная динамика и вариабельность госпитализации пациентов по поводу хронической ишемической болезни сердца в Российской Федерации и ее субъектах в 2014-2023 годах

 

Число новых случаев выявления ишемической болезни сердца (ИБС) во всем мире с каждым годом сокращается, в то время как абсолютное количество пациентов с диагнозом ИБС растет и, по прогнозам, к 2030г достигнет 1845 на 100 тыс. населения [1]. Несоответствие между показателями распространенности и заболеваемости ИБС, вероятно, можно объяснить повышением доступности и качества проведения методов диагностики и лечения пациентов с ИБС, следовательно — улучшением показателей выживаемости. Рост распространенности ИБС потенциально может привести к росту числа пациентов с декомпенсацией заболевания и последующей госпитализацией.

В то же время ИБС служит основной причиной летального исхода среди пациентов с заболеваниями сердечно-­сосудистой системы в мире [2]. В Российской Федерации (РФ) ИБС обуславливает >24% случаев среди всех причин смерти, при этом хронические формы преобладают в структуре смертности от ИБС [3]. Результаты проведенных нами ранее исследований свидетельствуют о том, что в целом по РФ стандартизированный коэффициент смертности (СКС) от хронической ИБС (ХИБС) за 2014-2023гг снизился на 14,6% (с 196,2 до 167,5 на 100 тыс. населения), при этом доля ХИБС от всех причин смерти существенно не изменилась, в то время как доля ХИБС от всех форм ИБС ежегодно увеличивалась [4]. Вместе с тем в целом по РФ за период 2014-2023гг нами зафиксировано устойчивое снижение числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС и изменение структуры госпитализации пациентов по поводу ИБС с сохраняющимся преобладанием случаев госпитализации по поводу хронических форм ИБС [5]. Настоящее исследование служит логичным продолжением инициированной ранее научно-­исследовательской работы и направлено на системную оценку региональной динамики и вариабельности числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС, входящей в нозологическую группу ИБС.

Цель исследования — оценить динамику и вари­а­бельность числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС в РФ и ее субъектах в 2014-2023гг.

Материал и методы

На основании данных, полученных по запросу ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России из Росстата за 2014-2023гг о составе пациентов в стационаре, сроках и исходах лечения среди взрослых (18 лет и старше), содержащихся в таблице 2000 федеральной формы статистического наблюдения (ФФСН) № 14, выполнен анализ числа случаев выписанных пациентов (в данном исследовании для описания суммарного числа использовался термин "госпитализация") по следующим видам ИБС:

• ИБС-I20-I25;
• хронические формы ИБС (ХИБС) — I25, в т.ч. постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) — I25.8.

При расчёте использовали данные по 82 субъектам РФ (при анализе использовались данные Ар­хан­гельской области с учетом Ненецкого авто­номного округа, Тюменской области с учетом Ямало-­Ненец­кого и Ханты-­Мансийского автономных округов; не использовались данные по Донецкой и Луганской Народным Республикам, Запорожской и Херсонской областям). Для описания результатов исследования определены: среднерегиональные показатели госпитализации пациентов по поводу ИБС/ХИБС/ПИКС, на 100 тыс. взрослого населения (стандартизация относительного показателя числа случаев госпитализации не проводилась, поскольку ФФСН № 14 не содержит обез­личенные данных с учетом демографических характеристик); относительные значения (доля числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС от общего числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС (в %) и числа случаев госпитализации пациентов по поводу ПИКС от общего числа случаев госпитализации по поводу ХИБС (в %)); показатели, характеризующие динамику (средне­региональный показатель наглядности к 2014г, в %). Показатель наглядности — относительная величина, характеризующая динамику изучаемого явления, для вычисления которой одну из сравниваемых величин принимают за 100% (обычно это исходная величина), а остальные рассчитывают в процентном отношении к ней. Чаще всего за 100% принимается первая исходная величина ряда, в данном исследовании — значения показателя за 2014 г. Для каждого субъекта определялся показатель наглядности, с последующим определением среднего арифметического значения и стандартного отклонения. Коэффициент вариации — относительный показатель разброса данных, который выражает стандартное отклонение как процент от среднего значения; рассчитывается по формуле:

CV = (σ/μ)×100%,

где: CV — коэффициент вариации, выраженный в %; σ — стандартное отклонение, показывающее разброс данных; μ — среднее арифметическое значение выборки.

Оценка изменений в структуре числа случаев госпитализации проведена с помощью критерия хи-квадрат. Сравнение среднерегиональных значений СКС (М±σ) в 2014 и 2023гг выполнялось с помощью непараметрического критерия Уилкоксона. При сравнении показателей значимыми считали различия при р<0,05. Для проведения статистического анализа использовали пакеты SPSS 26.0 (IBM Company) и Exсel (Microsoft для Microsoft Windows).

Результаты

В 2023г по сравнению с 2014г в РФ число случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС сократилось на 20% (с 1310 на 100 тыс. взрослого населения до 1054 на 100 тыс. взрослого населения). При этом снижение числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС отмечено в 71 субъекте РФ (средне­региональный показатель наглядности составил 82,7±15%), в двух из которых (Калининградская область и г. Севастополь) на фоне снижения относительного числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС отмечается увеличение абсолютного числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС; в 11 субъектах, в которых отмечено увеличение относительного числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС, абсолютное число случаев госпитализации по поводу ИБС увеличилось в 8 субъектах (Новгородская, Пензенская, Самарская, Саратовская области, Республики Дагестан, Северная Осетия — Алания, Хакасия, Чувашская Республика) (рис. 1). Разница между субъектом с минимальным и максимальным числом случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС в 2014г составляла 3,6 раза, в 2023г — 6,5 раз (табл. 1). Несмотря на выраженные различия между минимумом и максимумом и высоким коэффициентом вариации, среднерегиональный показатель госпитализации сократился статистически значимо (p<0,0001).

В таблице 2 представлены среднерегиональные значения числа случаев госпитализации пациентов (на 100 тыс. населения) по поводу ХИБС и их доля в общей структуре числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС в 2014 и 2023гг: в отличие от среднерегиональных значений числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС, аналогичные показатели среди пациентов с ХИБС значимо не отличались (р=0,9) и увеличились в 42 субъектах РФ (среднерегиональный показатель наглядности составил 107,3±47,4%) (рис. 2). В 5 субъектах РФ на фоне увеличения относительного числа госпитализации пациентов по поводу ХИБС отмечено снижение абсолютного числа госпитализации пациентов по поводу ХИБС (Костромская, Мурманская, Смоленская области, Республика Хакасия, Хабаровский край). Коэффициент вариации числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС в 2 раза выше, чем коэффициент вариации числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС, а доля числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС от общего числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС варьировала от 4,8% в Приморском крае до 76% в Архангельской области в 2014г и от 11,9% в Курганской области до 72,8% Забайкальском крае в 2023г. Разница между субъектом с минимальным и максимальным числом случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС в 2014г составляла 26,6 раз (табл. 2), в 2023г — 16,9 раз.

В 10 субъектах РФ отмечено увеличение числа случаев госпитализации пациентов как по поводу ИБС, так и по поводу ХИБС; в 39 субъектах РФ отмечено снижение числа случаев госпитализации пациентов как по поводу ИБС, так и по поводу ХИБС; в Амурской области число случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС увеличилось, в то время как число случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС снизилось; в 32 субъектах РФ число случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС снизилось, в то время как число случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС увеличилось.

В 36 субъектах РФ зарегистрировано уменьшение относительных и абсолютных значений числа госпитализаций пациентов как по поводу ИБС, так и по поводу ХИБС: г. Москва, Архангельская, Брянская, Владимирская, Вологодская, Ивановская, Калужская, Кировская, Курская, Ленинградская, Магаданская, Воронежская, Омская, Орловская, Тульская, Челя­бинская, Рязанская, Сахалинская, Еврейская автономная области, Забайкальский край, Кабардино-­Балкарская и Карачаево-­Черкесская Республики, Алтайский Краснодарский, Красноярский, Пермский, Ставропольский край; Республики Башкортостан, Ингушетия, Карелия, Крым, Марий Эл, Мордовия, Саха (Якутия), Тыва, Чукотский автономный округ. В 7 субъектах РФ (Новгородская, Пензенская, Самар­ская и Саратовская области, Республики Дагестан, Северная Осетия — Алания и Чувашия) отмечен рост относительных и абсолютных значений числа госпитализаций пациентов как по поводу ИБС, так и по поводу ХИБС.

В 2023г по сравнению с 2014г отмечен статистически значимый (р<0,0001) рост вклада ПИКС в число случаев госпитализаций пациентов по поводу ХИБС: среднерегиональное значение в 2014г составило 25,1±16,7%, а в 2023г — 32,4±19,3%. Между субъектами отмечаются значительные различия в процентном вкладе: в 2014г максимальное значение отличалось от минимального в 36 раз (в Чувашской Республике — 75,5%, в Липецкой области — 2%); в 2024г — в 30 раз (в Чувашской Республике — 92,9%, в Смоленской области — 3,1%). Снижение процентного вклада ПИКС в число случаев госпитализаций пациентов по поводу ХИБС зарегистрировано в 19 субъектах, но только в 12 из них зарегистрировано снижение числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС, ХИБС с одновременным снижением и абсолютного числа случаев и процентного вклада ПИКС (Архангельская, Воронежская, Ива­нов­ская, Кировская, Курская, Магаданская, Омская, Рязанская, Челябинская области, Республика Ингу­ше­тия, Крым, Чукотский авто­номный округ). В то же время в 7 субъектах отме­чено увеличение числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС, ХИБС и абсолютного числа случаев и процентного вклада ПИКС (Нов­го­родская, Пензенская, Самарская области, Республики Дагестан, Северная Осетия — Алания, Хакасия, Чувашская Республика).

Обсуждение

Результаты исследования показали, что в субъектах РФ за 2014-2023гг не зафиксировано единой направленности изменений как в относительных, так и в абсолютных значениях числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС. Аналогичная ситуация прослеживается в отношении динамики числа случаев госпитализации пациентов по поводу ПИКС. Лишь в 12 субъектах установлено снижение числа госпитализаций пациентов по поводу ИБС, ХИБС и одновременным снижением абсолютного числа случаев госпитализаций пациентов и их процентного вклада от ПИКС; в 7 субъектах отмечены противоположные изменения. В подавляющем большинстве субъектов (76%, 63 субъекта) изменения имели разнонаправленный характер.

Нам не удалось найти публикаций в отечественной научной литературе, в которых был бы представлен анализ динамики числа случаев госпитализации пациентов с разными формами ХИБС и комплексным изучением факторов, влияющих на изменения данных показателей. Вместе с тем в зарубежных и отечественных публикациях имеется большое количество исследований, описывающих влияние отдельных факторов на объемы стационарной помощи пациентам с хроническими неинфекционными заболеваниями, основными из которых являются: финансирование системы здравоохранения, в т.ч. финансовое стимулирование врачей; доступность инфраструктуры; график работы медицинских организаций (МО), оказывающих первичную медико-­санитарную помощь (ПМСП); расстояние от МО ПМСП до ближайшей больницы; количество и регулярность посещений МО ПМСП; число врачей, оказывающих ПМСП (терапевты, врачи общей практики и др.); время ожидания врача ПМСП; рабочая нагрузка врачей, оказывающих первичную врачебную и первичную специализированную медико-­санитарную помощь; модели организации ПМСП (прием только врачом/совместно со средним медицинским персоналом/с привлечением немедицинских работников/формирование междисциплинарных бригад ПМСП и пр.) и др. [6-15].

В частности, одними из ключевых причин (помимо распространенности и степени тяжести ИБС среди населения регионов), на наш взгляд, могут служить как демографическая ситуация в регионе, так и структурные факторы (материально-­технические и кадровые ресурсы). К примеру, доля лиц старше 60 лет (среди взрослого населения) в 2023г и в Пензенской, и в Псковской областях составляет ~34%. Однако заболеваемость ИБС (на 100 тыс. взрослого населения) в Пензенской области составила 15195 (ХИБС — 14229); число случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС составило 3622 на 100 тыс. населения, по поводу ХИБС — 2085 на 100 тыс. населения; заболеваемость в Псковской области (на 100 тыс. взрослого населения) составила 7452 ИБС (ХИБС — 5887); гос­питализации 1608 и 821 на 100 тыс. населения, соответственно. СКС от ИБС в Пензенской области составил 263 на 100 тыс. населения, от ХИБС — 246 на 100 тыс. населения; в Псковской области — 452 и 389 на 100 тыс. населения, соответственно. В Псковской области, в отличие от Пензенской области, ангио­пластика при ИБС выполняется в 4 раза меньше и не выполняется аортокоронарное шунтирование [16]. Обеспеченность кардиологами в Пензенской области в 2023г составила 1,08 на 10 тыс. населения, а в Псковской области — 0,65 на 10 тыс. населения; обеспеченность врачами по рентгеноэндоваскулярной диагностике и лечению — 0,18 на 10 тыс. населения и 0,14 на 10 тыс. населения, соответственно; обеспеченность кардиологическими койками — 5,1 на 10 тыс. населения и 3,8 на 10 тыс. населения, соответственно [17]. Таким образом, в Пензенской области на фоне лучшей обеспеченности специалис­тами заболеваемость ХИБС выше в 2,4 раза, что вероятно обуславливает более высокое число госпитализаций (в 2,5 раза). В то время как СКС от ХИБС в Псковской области выше в 1,6 раза. Нельзя исключить, что применение высокотехнологичных методов лечения настолько эффективно снижает смертность на фоне более высокой заболеваемости. Однако подобного рода гипотезы нуждаются в доказательствах и диктуют необходимость проведения дополнительных исследований в этом направлении.

Результаты недавно проведенного итальянского исследования свидетельствуют о том, пациенты с ХИБС в 2019г, как правило, получали лечение в терапевтических (15% от общего числа пролеченных), гериатрических (19,5%) и кардиологических (25%) отделениях стационаров [18]. Среди пациентов, получивших лечение в терапевтических и гериатрических отделениях, наиболее часто встречались следующие сопутствующие заболевания: острая дыхательная недостаточность (12,8%), фибрилляция предсердий (10,3%), пневмония и бронхопневмония (6,6%), обострение хронической обструктивной болезни легких (3,4%) и хроническая почечная недостаточность (2,9%). Напротив, пациенты, которые получали лечение в кардиологических отделениях, демонстрировали другую картину сопутствующих заболеваний, наиболее распространенными из которых были фибрилляция предсердий (10,9%), левосторонняя сердечная недостаточность (СН) (6,2%), коронарный атеросклероз (6,1%), доброкачественная эссенциальная гипертензия (6,0%) и сахарный диабет (5,3%). Перечисленные данные схожи с результатами европейского реестра The European Society of Cardiology EURObservational Research Programme Chronic Ischemic Cardiovascular Disease Long-­Term (ESC-EORP CICD-LT), в котором у пациентов с ХИБС установлена связь более высокого риска госпитализации и возраста, инсульта в анамнезе, наличие хронической обструктивной болезни лёгких/бронхиальной астмы, фибрилляции предсердий, заболеваний печени, повышенного уровня креатинина, снижения фракции выброса левого желудочка <40% [19]. Таким образом, высокая распространенность ХИБС, обусловленная не только абсолютным ростом заболеваемости из-за старения, но и улучшением диагностических и терапевтических возможностей, которые позволяют пациентам пережить острые фазы ИБС, накладывает значительное бремя на систему здравоохранения за счет увеличения числа госпитализаций, сроков пребывания в стационаре, потенциальной необходимостью применения высокотехнологических хирургических методов лечения и последующей реабилитации пациентов.

Обращает внимание быстрый рост госпитализаций по поводу ПИКС (I25.8). В крупном метаанализе Sayed A, et al. отмечают рост госпитализаций по  поводу СН [20]. Нельзя исключить, что выявленный в нашем исследовании значительный рост числа гос­питализаций по поводу ПИКС обусловлен именно наличием и тяжестью СН у пациентов с ХИБС и во многих странах такие случаи кодируются как случаи госпитализации с СН. Результаты международного реестра амбулаторных пациентов с ХИБС CLARIFY, включающего 26769 пациентов без СН в анамнезе, свидетельствуют о том, что при 5-летнем наблюдении 4393 пациента (16,4%) достигли первичной конечной точки, включающей сердечно-­сосудистую смерть, госпитализацию от СН или нового начала СН [21]. 16,7% из них (732 пациента) потребовалась гос­питализация по поводу СН. Смерть от всех причин произошла у 6,6% пациентов. Возраст более 70 лет, фракция выброса левого желудочка <50%, ≥2 класс стенокардии по классификации Канадского общества по изучению сердечно-­сосудистых заболеваний, фибрилляция предсердий на электрокардиограмме, индекс массы тела <20 кг/м² и инсульт в анамнезе были наиболее надежными предикторами первичной конечной точки. Возраст <50 лет, азиатская этническая принадлежность и чрескожная реваскуляризация в анамнезе служили отрицательными предикторами первичной конечной точки. В РФ традиционно СН указывается в диагнозе как осложнение основного заболевания. В более ранних публикациях мы уже отмечали, что учет числа случаев госпитализации пациентов с СН (коды I50.-) отдельной строкой в ФФСН № 14 не предусмотрен и в выписке пациента из стационара в диагнозе в качестве основного заболевания указываются, вероятно, именно ХИБС [22]. Очевидно, что дальнейшие исследования должны быть направлены на выяснение причин диспропорционально высокой доли госпитализаций с ХИБС.

В Колумбии, Германии, Швейцарии, Ирландии, Великобритании, Франции, Бразилии и Австралии ИБС и ХИБС относят к заболеваниям, для которых своевременная и эффективная медицинская помощь, оказанная на амбулаторном этапе, может оказать влияние на снижение риска госпитализации (англ.: аmbulatory сare sensitive conditions, ACSС) [23]. В РФ пациенты ХИБС подлежат диспансерному наблюдению (ДН) у врача-­терапевта, врача-­терапевта участкового, врача-­терапевта участкового цехового врачебного участка, врача общей практики (семейный врач), фельдшера в случае возложения на него руководителем МО отдельных функций лечащего врача, в т.ч. по проведению ДН, а также у врача-­кардиолога^1,2. Медицинская помощь в рамках ДН, в т.ч. пациентам с ХИБС, оказывается в соответствии с Положениями об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, Порядками оказания ме­-
дицинской помощи, на основе клинических рекомен­даций с учетом стандартов медицинской помощи³. Полнота охвата лечебно-­профилактической по­мощью лиц, состоящих под ДН, служит одним из критериев эффективности врача-­терапевта⁴. Кроме того, к критериям эффективности деятельности, в т.ч. в рамках ДН, врача-­терапевта относят уменьшение числа госпитализаций по экстренным медицинским показаниям по причине обострений и осложнений заболеваний, по поводу которых пациент состоит под ДН. Потому становится крайне важным соблюдение периодичности, длительности и объема обследований и лечения при ДН пациентов с ИБС, и ХИБС, в частности имеются убедительные данные о том, что рост числа сопутствующих заболеваний, низкая приверженность к назначенному лечению, полипрагмазия, недостижение целевых значений контролируемых показателей состояния здоровья в рамках диспансерного приема (осмотра, консультации) ассоциированы с увеличением числа неблагоприятных событий, в т.ч. с увеличением числа внеплановых госпитализаций [24, 25]. В исследовании, проведенном под руководством Hemmo SI, выполнена оценка связи числа назначений лекарственных препаратов (ЛП) и числом госпитализаций от различных форм ИБС в Англии и Уэльсе в 1999-2019гг [26]. За анализируемый период времени частота госпитализации пациентов с ХИБС увеличилась на 6,8%, при этом доля ХИБС (I25) в структуре госпитализаций ИБС была наибольшей (36,7%). Число случаев госпитализации пациентов с ХИБС отрицательно коррелировало с увеличением частоты выдачи ЛП, действие которых направлено на лечение ХИБС: бета-адреноблокаторов, антигипертензивных препаратов, нитратов, блокаторов кальциевых каналов и активаторов калиевых каналов, препаратов, регулирующих липидный обмен (p<0,05). Вместе с тем по данным отечественного регистра ПРОГНОЗ ИБС выявлена низкая частота назначения ЛП с доказанным влиянием на риск развития сердечно-­сосудистых осложнений у больных с ХИБС до госпитализации и значительное улучшение качества терапии в специализированном кардио­логическом стационаре: частота назначения аспирина в специализированном стационаре увеличилась на 30%, статинов — на 80%, бета-адреноблокаторов — на 70%, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — на 60% (р<0,0001) [27]. Однако с течением времени после выписки час­тота приема назначенных ЛП снижалась в среднем на 15-20% за 3,9 лет. Это, в свою очередь, может служить одной из причин повторной госпитализации пациентов с ХИБС по поводу декомпенсации состояния или развития осложнений.

Следует отметить, что на статистику госпитализаций по поводу ИБС/ХИБС могут оказывать влияние особенности регистрации и статистического учета нозологических форм ИБС [5]. Отсутствие четких клинических и инструментальных критериев диагностики отдельных терминов и рубрик Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10), приводит к проблемам организационного и прикладного характера в части использования МКБ-10 в оте­чественном практическом здравоохранении.

Ограничения исследования. Существенным огра­ничением исследования является отсутствие информации о причинах госпитализации (уточнение диа­гноза, декомпенсация СН, выполнение кардиохирургических операций и др.). Кроме того, ФФСН № 14 содержит неполную информацию о лицах, госпитализированных по поводу ИБС/ХИБС/ПИК, в частности, не представляется возможным выполнить анализ о числе и кратности госпитализированных пациентов; оценить возраст госпитализируемых, в т.ч. с проведением стандартизации и учетом демографических особенностей субъектов, которые могут в значительной степени влиять на показатели госпитализации; выполнить анализ причин госпитализации ХИБС и пр.

Заключение

Региональная динамика числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС и вклада ХИБС в ИБС в РФ и ее субъектах в 2014-2023гг значительно варьируют, за десятилетний период не отмечено однонаправленных изменений. Выявленные тенденции могут быть связаны как с подходами к организации лечебно-­диагностической помощи, так и особенностями учета причин госпитализации по кодам МКБ-10. Существующая система сбора данных о случаях госпитализации с ИБС/ХИБС/ПИКС требует совершенствования с целью последующего использования собранной информации для принятия практических и организационных решений. Ввиду большого числа факторов, оказывающих влияние на показатели госпитализации пациентов по поводу ХИБС, целесообразно определить степень влияния каждого из них с помощью анализа обезличенных данных с учетом демографических характеристик.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

 

Ключевые моменты

• Региональная динамика числа случаев госпи­тализации пациентов по поводу хронической ишемической болезни сердца (ХИБС) в Российской Федерации и ее субъектах в 2014-2023гг значительно варьирует.
• Для корректных сопоставлений показателей в динамике необходимы изменения в подходах к сбору статистической информации.
• Ввиду большого числа факторов, оказывающих влияние на госпитализацию пациентов по поводу ХИБС, целесообразно определить степень влияния каждого из них в условиях практического здравоохранения Российской Федерации.

Key messages

• Regional changes of hospitalization rate of patients for chronic coronary artery disease (CAD) in Russia as a whole and its regions in 2014-2023 vary significantly.
• For correct comparisons of indicators in dyna­mics, changes in approaches to collecting statistical information are necessary.
• Due to the large number of factors influencing the hospitalizations for chronic CAD, influence of each of them in the context of practical healthcare in Russia should be assessed.

Таблица 1

Среднерегиональные значения числа случаев госпитализации пациентов (на 100 тыс. населения) по поводу ИБС в 2014 и 2023гг

Сокращение: ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Рис. 1. Динамика числа случаев госпитализации пациентов по поводу ИБС в субъектах РФ в 2014-2023гг.

Рис. 2. Динамика числа случаев госпитализации пациентов по поводу ХИБС в субъектах РФ в 2014-2023гг.

Таблица 2

Среднерегиональные значения числа случаев госпитализации пациентов (на 100 тыс. населения) по поводу ХИБС в 2014 и 2023гг

Сокращения: ИБС — ишемическая болезнь сердца, ХИБС — хроническая ишемическая болезнь сердца.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особенности течения и прогноза хронической сердечной недостаточности у пациентов с синдромом старческой астении

 

Синдром старческой астении (ССА) наблюдается почти у половины пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1, 2]. Высокая частота ССА при ХСН обусловлена общими патофизиологическими механизмами в основе этих двух заболеваний, с развитием мультисистемного каскада, который включает нарушения нейрогормональной, метаболической, воспалительной и иммунологической регуляции [3, 4].

Сочетание синдрома "хрупкости" с ХСН связано с неблагоприятным прогнозом — увеличением числа повторных госпитализаций, увеличением риска развития инвалидности, падений, когнитивных нарушений, снижения качества жизни, краткосрочной и отдаленной летальности [5-7]. Учитывая взаимное отягощение прогноза при ХСН и ССА, особую роль может играть оценка гериатрического статуса и диагностика гериатрических синдромов, которая имеет важнейшее значение для принятия терапевтических решений и стратификации по риску при лечении пациентов старческого возраста с сердечно-­сосудистыми заболеваниями [8]. Важно отметить, что синдром "хрупкости" является динамическим и частично обратимым состоянием [9]. Кроме того, "хрупкость" напрямую не связана с биологическим старением организма: показано, что "хрупкость" у пациентов с ХСН может встречаться даже в возрасте моложе 60 лет [10].

Исследований, характеризующих особенности течения и прогноза ХСН в зависимости от наличия ССА, недостаточно. В единичных исследованиях показано преобладание фенотипа ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [11-13]. Однако не определена связь между функциональным классом ХСН по NYHA и распространенностью ССА: в одних исследованиях связь не выявлена, в других — линейная корреляция [13, 14]. Недостаточно охарактеризованы особенности течения ХСН в этой когорте пациентов, что подчеркивает актуальность дальнейших исследований.

Предложено большое количество методов диагностики ССА (оценка физического домена, модель накопления "дефицитов", многодоменный подход и др.). Каждый из них имеет свои преимущества и ограничения. Однако в настоящее время отсутствует "золотой стандарт" диагностики ССА и синдрома хрупкости у пациентов с ХСН. В связи с чем разнородность полученных результатов в плане оценки прогноза связана с применением различных методов диагностики ССА. Таким образом, является актуальным определение распространенности ССА и прогностической значимости у госпитализированных пациентов старческого возраста с ХСН.

Цель: изучить распространенность ССА и основных гериатрических синдромов у госпитализированных пациентов с ХСН, а также прогноз в зависимости от выраженности синдрома "хрупкости".

Материал и методы

В проспективное наблюдательное исследование включались пациенты старше 75 лет, последовательно госпитализированные с декабря 2023г по сентябрь 2024г в многопрофильный стационар по поводу декомпенсации ХСН, подписавшие информированное согласие на сбор обезличенных медицинских данных. Включено 250 пациентов, медиана возраста составила 83,0 [77,0-86,0] года, 41,6% (n=104) были мужчинами. Не включали пациентов с острыми инфекционными заболевания (<4 нед.), острым инфарктом миокарда (<6 мес.), активным онкологическим заболеванием, отечным синдромом иной этиологии, тяжелыми сопутствующими заболеваниями: хронические заболевания легких, скорость клубочковой фильтрации <15 мл/мин/1,73 м², тяжелые заболевания печени (трансаминазы >5 норм).

ССА определялся по шкале "Возраст не помеха" на 5 день госпитализации, при наличии 2 баллов и менее ССА исключался, при 3-4 баллах считалось, что у пациента вероятная преастения, при 5-7 баллах — вероятная старческая астения [15]. Пациентам, набравшим промежуточное значение в количестве 3-4 баллов, для утончения наличия ССА применялась краткая батарея тестов физического функционирования (КБТФФ, SPPB от англ. The Short Physical Performance Battery) [16]. КБТФФ включает в себя проверку равновесия, оценку скорости ходьбы и тест с 5-кратным подъемом со стула. При сумме баллов <7 из возможных 12  ССА подтверждается [16]. Всем пациентам выполняли традиционные лабораторно-­инструментальные обследования, в т.ч. оценку N-концевого промозгового натрийуретического пептида, и эхокардиографическое исследование. Для оценки распространенности других гериатрических синдромов всем пациентам оценивалась когнитивная функция по Монреальской ко­гнитивной шкале (MoCA, от англ. Montreal Cognitive Assessment), зависимость от посторонней помощи по шкале Бартел (Barthel Activities of daily living Index, ADL Barthel Index [17]) — полная или выраженная зависимость от посторонней помощи считалась при сумме баллов <60 [16]. В качестве первичной конечной точки оценивалась госпитальная летальность от всех причин.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), принципами Хельсинкской декларации и одобрено локальным этическим комитетом Медицинского института Российского университета дружбы народов имени Патриса Лумумбы (протокол № 29 от 20.06.2024).

Статистический анализ был проведен в программе IBM SPSS Statistics, Version 27. Количественные переменные описывали как медиана (Me) и интер­квантильный размах (IQR). Качественные переменные описывали абсолютными (n) и относительными (%) значениями. Для определения достоверности различий качественных показателей использовали критерии хи-квадрат (χ²) или точный критерий Фишера. Для сравнения количественных переменных в двух группах применялся U-критерий Манна-­Уитни. Кор­реляционный анализ был проведен с расчетом коэффициентов корреляции Спирмена, с учетом того, что все исследуемые переменные имели ненормальное распределение. Связь между определенным исходом и фактором риска оценивали с помощью отношения шансов (ОШ) с определением 95% доверительного интервала (95% ДИ). Вероятность выживания оценивали методом построения кривых выживаемости Каплана-­Мейера, сравнение производили с помощью логрангового критерия. Во всех видах анализа статистически значимым считалось значение p<0,05.

Результаты

Включены 250 пациентов старческого возраста (≥75 лет) с диагнозом ХСН. По фенотипам ХСН пациенты распределялись следующим образом: с сохраненной ФВ ЛЖ — 63,6% (n=159), с умеренно сниженной ФВ ЛЖ — 15,2% (n=38), низкой ФВ ЛЖ — 21,2% (n=53). Пациенты характеризовались высокой коморбидностью, индекс Чарльсон составил 8,0±1,5 баллов (табл. 1).

В нашем исследовании ССА по скрининговому опроснику "Возраст не помеха" наблюдался более чем у половины обследованных пациентов с ХСН (54,8%, n=137), у трети пациентов отмечалась пре­астения (34,4%, n=86), норма — у 10,8% (n=27) пациентов. Данная распространенность ССА и пре­астении не зависела от возраста, однако отмечалась тенденция в увеличении ССА в более старших возрастных группах (рис. 1).

При уточнении функционального статуса по результатам КБТФФ дополнительно 23 пациента с преастенией переклассифицированы в ССА. Таким образом, при комплексной оценке ССА отмечался у 64,0% (n=160) пациентов. Более чем у половины пациентов наблюдалась полная или выраженная зависимость от посторонней помощи по индексу Бартела — у 68,8% (n=172) в общей популяции включенных пациентов, с большей распространенностью этого гериатрического синдрома в группе пациентов с ССА по сравнению с пациентами без ССА (83,1% vs 43,3%, р<0,05). Отмечена высокая корреляция шкал, отражающих функциональную активность пациентов (индекс Бартела и КБТФФ) — r=0,372, р<0,0001.

Длительность внутривенной диуретической терапии и продолжительность госпитализации у пациентов с ССА и ХСН была более продолжительная, чем у пациентов без ССА 7,1±3,4 vs 5,5±3,4 дней (p<0,05) и 8,1±3,5 vs 7,1±2,7 дней (p<0,05), соответственно. Пациенты с ССА и ХСН отличались более плохой переносимостью физической нагрузки (NYHA III-IV встречалась в 90,6% vs 65,6%, р<0,05) по сравнению с пациентами с ХСН и без ССА (табл. 2). Сохранная ФВ ЛЖ была преобладающей как у пациентов с ССА (51,1%), так и пациентов без этого синдрома (78,8%).

У большинства включенных пациентов старче­с­кого возраста наблюдались когнитивные наруше­ния разной степени выраженности, тем не менее у пациентов с сопутствующим ССА тяжесть ко­гнитивных нарушений была достоверно выше, чем у пациентов без ССА (16,9±4,1 vs 18,7±5,1 баллов по MoCA, p<0,05). У 60,7% (n=91) пациентов отмечались умеренные когнитивные нарушения или деменция (MoCA ≤17 баллов), у 39,3% (n=59) пациентов — легкие когнитивные нарушения или норма (MoCA ≥18 баллов). Пациенты с худшим когнитивным статусом отличались большей длительностью в/в диуретической терапии (9,0 [7,0-10,0] vs 7,0 [3,5-10,0] дней, р=0,03) по сравнению с пациентами с ХСН и легкими когнитивными нарушениями или нормой. Степень ограничения физической активности и тяжесть симптомов ХСН были более выражены у пациентов с худшим когнитивным статусом (III-IV функциональный класс по NYHA n=85 (93,4%) vs n=53 (89,8%), p=0,04), а также пациенты в этой группе характеризовались большей частотой полной/выраженной зависимости от посторонней помощи (n=68 (74,7%) vs n=22 (37,3%), p=0,001) по сравнению с пациентами с ХСН и легкими когнитивными нарушениями или нормой. Отмечена обратная корреляция между выраженностью когнитивных нарушений по тесту MоCA с синдромом хрупкости по шкале "Возраст не помеха" (r=-0,436, p=0,001). Таким образом, выявленные значимые отличия в клинических характеристиках ХСН в зависимости от степени выраженности когнитивных нарушений могут быть обусловлены худшей комплаентностью пациентов и более тяжелым гериатрическим статусом.

Наличие ССА увеличивает шанс госпитальной летальности почти в 3 раза у госпитализированных пациентов старческого возраста с ХСН (ОШ 2,8; 95% ДИ: 1,2-6,4, p<0,05). Достижение первичной конечной точки отмечалось у 16,1% (n=22) при сопутствующей ССА по сравнению с 7,1% (n=8) у пациентов с ХСН без ССА (p<0,05). Расхождение кривых выживаемости в течение госпитального периода наблюдения в зависимости от наличия ССА отмечалось примерно в начале второй недели наблюдения и далее прогрессивно увеличивалось к 30 дню (рис. 2).

Таким образом, ССА отмечается у каждого второго госпитализированного пациента старческого возраста с ХСН и связан с отягощенным течением ХСН — более выраженными ограничениями физической активности и тяжестью симптомов ХСН, частыми сопутствующими когнитивными и функциональными нарушениями и плохим краткосрочным прогнозом. Учитывая, что ССА является потенциально обратимым состоянием, представляется остроактуальным раннее выявление группы пациентов с высоким рис­ком ССА, гериатрическая оценка и реабилитация, что может способствовать улучшению прогноза как ССА, так и ХСН.

Обсуждение

ССА является критически важным синдромом, влияющим на здоровье и качество жизни пациентов с ХСН, особенно среди пациентов старческого возраста. Результаты нашего исследования подтвердили высокую распространенность ССА среди госпитализированных пациентов старше 75 лет с ХСН, что подчеркивает необходимость более детального анализа и оценки этого состояния.

Ранее было показано, что биологический возраст пациента напрямую не связан с большей распространенностью синдрома "хрупкости" [10, 13], что подтверждается результатами нашего исследования — ССА примерно одинаково был представлен во всех возрастных группах со слабовыраженной тенденцией к увеличению в старших возрастных группах.

ССА чаще встречается при ХСН, чем в общей популяции. В ранее опубликованных исследованиях распространенность ССА при ХСН сильно варьи­ровала в зависимости от применяемого диагностического инструмента оценки ССА, поскольку до сих пор не существует "золотого" стандарта определения ССА. Так, наиболее часто в зарубежных исследованиях применяются критерии Fried LP [18] и шкала FRAIL, в большей степени оценивающие физический компонент "хрупкости", при которых распространенность ССА составляла 42,9%, тогда как в исследованиях с использованием многомерных показателей слабости распространенность ССА была выше и составляла 47,4% [13]. В нашем исследовании мы применяли отечественный опросник "Возраст не помеха", по которому распространенность ССА была сопоставимой с опубликованными ранее данными — 54,8%. Следует отметить, что опросник "Возраст не помеха" хорошо валидирован для скрининга ССА у пожилых пациентов, является удобным и простым в применении, однако специфических скрининговых инструментов для пациентов с ХСН в настоящее время не разработано. В исследовании [19] сравнивались результаты трех опросников для диагностики ССА ("Возраст не помеха", Frail и Fried), где получена высокая сопоставимость этих диагностических методов, в связи с чем использование любого из приведенных методов является оправданным. Все пациенты с ССА, согласно клиническим рекомендациям [16], были направлены в профильный гериатрический центр для обследования мультидисциплинарной гериатрической командой.

Ранее опубликованы данные о преимущественно сохраненной ФВ ЛЖ у пациентов с ХСН в сочетании с ССА, по сравнению с низкой и умеренно сниженной ФВ ЛЖ, что, возможно, связано с преобладанием фенотипа сохраненной ФВ ЛЖ у пожилых полиморбидных пациентов [11-13]. Аналогичные данные представлены в нашем исследовании.

Интересными представляются результаты исследования, касающиеся особенностей ХСН при ССА. ХСН при ССА характеризуется более тяжелыми симптомами застоя, худшим функциональным классом, более продленной внутривенной диуретической терапией по сравнению с пациентами с ХСН без ССА. Более тяжелое течение ХСН при ССА обусловлено специ­фическим профилем этих пациентов: выраженной степенью зависимости от посторонней помощи, когнитивными нарушениями, физическим дефицитом.

Нами выявлена высокая распространенность ко­гнитивной дисфункции (86,0% пациентов имели MoCA <26 баллов) у пациентов с ХСН, а также ассоциация этих нарушений с ССА. Полученные результаты сопоставимы с ранее проведенными исследованиями — до 95% пациентов с ХСН имеют нарушения когнитивных функций [13, 20-22]. Нами также показано, что пациенты с более выраженным когнитивным дефицитом характеризовались худшим функциональным статусом, большей длительностью внутривенной диуретической терапии.

Согласно исследованию Nadruz W, et al. (2017), прогноз при сочетании ССА и ХСН в большинстве случаев неблагоприятный, т.к. ССА является независимым предиктором дисфункции сердечно-­сосудистой системы, прогрессирования ХСН, высокого риска летального исхода в этой когорте пациентов [23]. В других исследованиях показано прогрессирующее увеличение риска летального исхода при сочетании нарушений в нескольких доменах ССА (клиническом, когнитивном, физическом и социальном) [24, 25]. Важно отметить, что не возраст был определяющим фактором риска, а степень выраженности гериатрических синдромов. По нашим данным, наличие ССА также было ассоциировано с неблагоприятным прогнозом и увеличивало шанс летального исхода у пациентов с ХСН во время госпитализации практически в 3 раза. Учитывая, что ССА может быть потенциально обратимым состоянием [9], для улучшения прогноза обоих заболеваний оптимизация терапии ХСН и проведение комплексной оценки ССА у пациентов старческого возраста с ХСН является особо актуальным.

Таким образом, полученные результаты подчеркивают важность оценки ССА у пациентов с ХСН. Учитывая высокую распространенность и взаимосвязанность этих двух состояний, необходима интеграция гериатрических подходов в клиническую практику для более точного прогноза и разработки эффективных стратегий лечения. Это позволит не только улучшить качество жизни пациентов, но и снизить вероятность повторных госпитализаций, продленного пребывания в больнице и неблагоприятного исхода ХСН.

Заключение

ХСН с сопутствующим ССА характеризовалась тяжелым функциональным классом, продленной внутривенной диуретической терапией, частой ассоциацией с когнитивными и функциональными нарушениями, а также неблагоприятным прогнозом. ССА, определенный по опроснику "Возраст не помеха", увеличивает шанс госпитальной летальности почти в 3 раза у гос­питализированных пациентов старческого возраста с ХСН (ОШ 2,8; 95% ДИ: 1,2-6,4, p<0,05). Включение в алгоритм диагностики гериатрической оценки пациентов старческого возраста с ХСН представляется неотъемлемым звеном оптимального ведения пациента, стратификации риска и определения прогноза.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рам­ках гранта РУДН № 034313-0-000.

 

Ключевые моменты

• Синдром старческой астении (ССА) широко распространен среди госпитализированных пациентов с сердечной недостаточностью, в связи с чем актуальность приобретает комплексная оценка гериатрического статуса в этой когорте пациентов.
• Пациенты с сердечной недостаточностью и сопутствующим ССА характеризовалась тяжелым функциональным классом, продленной внутривенной диуретической терапией, час­той ассоциацией с когнитивными и функцио­нальными нарушениями и неблагоприятным прогнозом.
• Принимая во внимание потенциальную обратимость ССА, особую важность имеет оптимизация терапии сердечной недостаточности и проведение комплексной гериатрической оценки у пациентов старческого возраста, для улучшения прогноза обоих заболеваний.

Key messages

• Frailty syndrome is common among hospitalized patients with heart failure, making a comprehensive assessment of geriatric status in this cohort of patients important.
• Patients with heart failure and concomitant frailty were characterized by a severe functional class, prolonged intravenous diuretic therapy, frequent association with cognitive and functional impairment, and poor prognosis.
• Given the potential reversibility of frailty, heart failure therapy optimization and a comprehensive assessment of geriatric patients are particularly important to improve the prognosis of both diseases.

Таблица 1

Характеристика включенных пациентов c ХСН
по клинико-­демографическим параметрам и сопутствующим заболеваниям

Сокращения: НК — недостаточность кровообращения, Т6МХ — тест 6-минутной ходьбы, ФК — функциональный класс, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ШОКС — шкала оценки клинического состояния пациента с хронической сердечной недостаточностью, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, NYHA — классификация по Нью-­Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association).

Рис. 1. Распространенность ССА и преастении в разных возрастных группах у пациентов с ХСН по опроснику "Возраст не помеха".

Таблица 2

Клиническая характеристика пациентов с ХСН в зависимости от наличия ССА

Сокращения: НК — недостаточность кровообращения, ССА — синдром старческой астении, Т6МХ — тест 6-минутной ходьбы, ФК — функциональный класс, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ШОКС — шкала оценки клинического состояния пациента с хронической сердечной недостаточностью, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, NYHA — классификация по Нью-­Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association).

Рис. 2. Кривые Каплана-­Мейера в зависимости от наличия ССА у госпитализированных пациентов старческого возраста с ХСН (Log Rank 7,0, р=0,01).

Сокращения: ССА — синдром старческой астении, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фенотипы пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса
с учетом приверженности лечению: одноцентровое обсервационное исследование

 

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является частым осложнением сердечно-­сосудистых заболеваний, значительно снижает качество жизни пациентов, и её распространенность во всем мире увеличивается с каждым годом [1]. Не в последнюю очередь данная тенденция наблюдается из-за увеличения количества пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ХСНсФВ). Так, по данным Фомина И. В. и др. в европейской части России распространенность ХСНсФВ составляет 1,4% от всей популяции [2], при этом летальность в течение 5 лет после постановки диагноза находится на уровне 53-74% [3]. Пациенты с ХСНсФВ являются гетерогенной группой с различными этиологическими и патогенетическими механизмами развития заболевания [4]. Несмотря на это, согласно имеющимся исследованиям, активное медицинское сопровождение пациентов в условиях специализированной помощи способствует уменьшению частоты повторных госпитализаций [5], являющихся самостоятельным предиктором неблагоприятных исходов [6], и позволяет улучшить показатели гемодинамики [7]. При этом несоблюдение режима приема лекарственной терапии при ХСН ассоциировано с ухудшением общего состояния и снижением эффективности лечения [8]. Работа с приверженностью пациентов лечению и её контроль является одной из ключевых задач диспансерного наблюдения за пациентами с ХСН [9]. Таким образом, необходимость определения групп пациентов, нуждающихся в более прицельном индивидуализированном подходе к работе с приверженностью лечению в амбулаторных условиях, послужила основанием для проведения данного исследования.

Цель: выделить с помощью кластерного анализа фенотипы пациентов с ХСНсФВ в возрасте 60 лет и старше на основании клинических характеристик и уровня приверженности лечению.

Материал и методы

Открытое одноцентровое одномоментное сплошное исследование проводилось на базе ГБУЗ "ДКЦ № 1 ДЗМ", филиал 4. В исследовании приняли участие 212 амбулаторных пациентов в возрасте 60 лет и старше (табл. 1). Набор участников проводился в период с ноября 2022г по декабрь 2024г.

Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пиро­гова Минздрава России от 20 октября 2022г, протокол заседания № 3. Всем пациентам был проведен общепринятый физикальный осмотр, подробный сбор жалоб и анамнеза. Функциональный статус пациентов оценивался с помощью классификации NYHA (New York Heart Association, Нью-­Йоркская ассоциация сердца).

Критерии включения: амбулаторные пациенты в возрасте ≥60 лет с подтвержденным в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями диагнозом ХСНсФВ [10], I-III функциональный класс по NYHA; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: декомпенсация сердечно-­сосудистого заболевания или другое жизнеугрожающее состояние в течение 6 мес. до включения в исследование; гемодинамически значимые поражения клапанов сердца; изменение классов медикаментозной терапии в течение месяца до включения в исследование; гипертрофическая кардиомиопатия; тахисистолическая форма фибрилляции предсердий (ФП), хроническая болезнь почек (ХБП) терминальной стадии.

2D-эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась на аппарате GE Vivid 3, GE Vivid E90 и LOGIQ S8. При наличии ФП ЭхоКГ-параметры оценивались в ≥5 последовательных циклах с одинаковой частотой сердечных сокращений.

Основным исходом исследования являлось полное заполнение пациентом анкет и опросников, таких как шкалы приверженности Мориски-­Грин (Morisky Medication Adherence Scale-4, MMAS-4), шкалы приверженности Национального общества доказательной фармакотерапии "Общая фактическая приверженность лечению пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями" (НОДФ), опросника "Возраст не помеха" [11].

Перед заполнением пациенты получали устные и письменные инструкции, полнота заполнения анкет и опросников оценивалась исследователями на месте, при выявлении пропущенных пунктов участникам предлагалось внести недостающие данные.

Статистический анализ. Проводился в программе IBM SPSS Statistics V26.0 (IBM, США). Качественные переменные представлены абсолютными значениями (n) и процентами (%); нормально распределенные (критерий Шапиро-­Уилка) количественные — средним±стандартное отклонение (M±SD); в остальных случаях — медианой (Me) и межквартильным размахом [Q1; Q3]. При сравнении качественных переменных независимых выборок использовался анализ таблиц сопряженности (критерий χ²; поправка Йетса; точный критерий Фишера — при количестве ожидаемых наблюдений в любой из ячеек четырехпольной таблицы сопряженности <5), нормально распределенных количественных — двух­выборочный Т-критерий (при равенстве дисперсий), в остальных случаях — U-критерий Манна-­Уитни. Коэффициенты корреляции (точечно-­бисериальный, Фи, Спирмена) рассчитывались соответствующим образом с оценкой силы связи по шкале Чеддока, отношения шансов, отношения рисков и 95% доверительного интервала в регрессионном анализе. Результаты кластерного анализа (метод кластеризации: Ward’s Method; мера подобия: квадрат евклидова расстояния) в виде тепловых карт отображают различия z-стандартизированных медиан признаков. Статистически значимым считали двустороннее значение p<0,05.

Результаты

Демографические, клинические и ЭхоКГ характеристики пациентов представлены в таблице 1.

Медиана баллов по шкале приверженности терапии MMAS-4 составила 4 [3; 4] (от 0 до 4 баллов), по шкале приверженности терапии НОДФ — 0 [0; 0] баллов (от 0 до 4 баллов), по опроснику "Возраст не помеха" — 1 [0; 3] (от 0 до 7 баллов). Высокая приверженность терапии по шкале MMAS-4 зафиксирована у 68,9%, полная приверженность по шкале НОДФ — у 78,3% пациентов.

Частота назначения основных групп препаратов в исследуемой когорте представлена в таблице 2.

При проведении корреляционного и регрессионного анализа статистически значимых взаимосвязей между исследуемыми параметрами выявлено не было (коэффициенты корреляции в диапазоне слабой силы связи по шкале Чеддока: -0,30<ρ<0,30 и/или p≥0,05). Исключение составила значимая отрицательная корреляция между показателями MMAS-4 и НОДФ (ρ=-0,692; p<0,001).

Оптимальное количество кластеров/клинических феногрупп составило 2: 163 (76,9%) наблюдений в кластере 1 (КФГ1), 49 (23,1%) — в кластере 2 (КФГ2).

Пациенты клинических феногрупп были сопоставимы по полу, уровню образования, проживанию с семьей, наличию артериальной гипертензии, ФП, ХБП, сахарного диабета любого типа, суточному употреблению овощей и фруктов, добавлению соли к готовым блюдам и уровню осведомленности о текущих показателях артериального давления (АД) (табл. 3).

Между кластерами выявлены статистически значимые различия по следующим параметрам: распространённость ишемической болезни сердца (ИБС); час­тота инфаркта миокарда (ИМ); среднее количество обращений за медицинской помощью; возраст; баллы по шкале приверженности MMAS-4; баллы по шкале приверженности НОДФ; баллы по опроснику "Возраст не помеха"; значения конечно-­диастолического объёма левого желудочка; уровень информированности пациентов о своих текущих показателях глюкозы и холестерина в крови. По частоте назначения лекарственных препаратов группы статистически значимо не различались.

Обсуждение

В рамках настоящего исследования для оценки приверженности терапии у пациентов с ХСНсФВ был применен метод иерархического кластерного анализа. Это позволило выделить два кластера: КФГ1 — пациенты с высокой частотой посещения врача и высокой приверженностью и КФГ2 — пациенты с более редким посещением врача и менее приверженные лечению, — сформированных на основе совокупности оцениваемых демографических, клинических и ЭхоКГ параметров, независимо от показателей фракции выброса левого желудочка.

КФГ1 (n=163) представлена пациентами с медианным возрастом 73 [69; 78] года, преимущественно женского пола (54%), посещающими врача минимум 1 раз в 6 мес. и имеющими ХСНсФВ ишемической этиологии. Большинство пациентов (77%) не имели вероятной старческой астении. Высокая приверженность терапии по шкале MMAS-4 зафиксирована у 84% пациентов, полная приверженность по шкале НОДФ — у 95%. 98% пациентов знали свой уровень АД, 73% — уровень глюкозы, 56% — уровень холестерина.

КФГ2 (n=49) представлена пациентами с медианным возрастом 76 [71; 80] лет, преимущественно женского пола (55%), менее регулярно посещающими врача (≥1 раза в 6 мес.; 77%), с ИБС (61%) и ИМ (10%) в анамнезе, вероятная старческая астения встречалась в группе чаще, чем в группе 1 (p=0,021). Высокая приверженность терапии по шкале MMAS-4 зафи-
ксирована у 18% пациентов, полная приверженность по шкале НОДФ — у 22%. 98% пациентов знали свой уровень АД, 45% — уровень глюкозы, 29% — уровень холестерина (табл. 3, рис. 1).

Подавляющее большинство исследований, анализирующих данные опросов и онлайн-­анкетирования пациентов с ХСН, интерпретируют результаты через призму фракции выброса или иных ЭхоКГ параметров, используя их как основную классифицирующую характеристику. Так, в исследовании Смирновой Е. А. и др. изучалась распространенность ХСНсФВ и клиническая характеристика фенотипов, выделенных с помощью двухэтапного кластерного анализа по 15 качественным переменным [12]. Авторы выделили 3 фенотипа пациентов с ХСНсФВ: 1 — "хрупкие" мультиморбидные пациенты (30,1%), отличающиеся высокой распространенностью ФП, ХБП и других заболеваний; 2 и 3 группы были представлены пациентами с кардиометаболическими нарушениями с высокой распространенностью ИБС (40,5%) во 2 группе и с высокой распространен­ностью пароксизмальной формы ФП (29,4%) в группе 3. Характеристики, связанные с привержен­ностью пациентов лечению, в данном исследовании включены не были.

В другом исследовании также был выполнен кластерный анализ клинических характеристик пациентов с ХСНсФВ и выявлены 2 феногруппы пациентов, в зависимости от риска летального исхода: группа относительно низкого риска и группа умеренного риска (летальность в течение 2,5 лет ~25%). Однако в данном исследовании факторы, характеризующие и отражающие приверженность пациентов лечению, также не изучались [3].

В исследовании Sieben A, et al. с помощью кластерного анализа клинических характеристик и приверженности лечению из 492 пациентов с сердечно-­сосудистыми заболеваниями было выделено 3 фенотипических группы: 1. Пациенты старшего возраста, принимающие большое количество лекарств, но избегающие вредных привычек; 2. Пациенты, достигшие целевых уровней АД, но не соблюдающие принципы ведения здорового образа жизни; 3. Представлен наиболее молодыми, работающими пациентами, которые принимают меньшее количество препаратов и имеют наиболее низкий уровень приверженности среди всех кластеров [13]. Однако в данном исследовании приверженность пациентов с ХСНсФВ отдельно не анализировалась.

Добавление в кластерный анализ результатов оп­рос­­-
ников, применение которых возможно в рамках реальной амбулаторной практики, позволяет более точно выделить группы пациентов с ХСНсФВ, в зависимости от их приверженности назначенной терапии, и выявить клинические характеристики таких фенотипических групп.

Полученные нами данные позволяют говорить о связи частого посещения врача и информированности о текущих уровнях глюкозы и холестерина с более высокой приверженностью пациентов с ХСНсФВ к терапии. Обращает на себя внимание ассоциация ишемической этиологии, отсутствие вероятной старческой астении и высокий уровень приверженности лечению на амбулаторном этапе. Вероятно, это связано с существующим влиянием ИМ или перенесенной ишемии на качество жизни [14], что заставляло пациентов ответственнее относиться к предписаниям врача.

Ограничения исследования. В связи с дизайном исследования (одномоментное) в анализ не включались динамические конечные точки (такие как частота госпитализаций по причине декомпенсации ХСН и/или ССЗ, летальный исход).

Заключение

В исследовании определены две фенотипические группы пациентов с ХСНсФВ, различающиеся по уровню приверженности терапии и клинико-­демо­графическим характеристикам. Высокая приверженность лечению была связана с регулярными визитами к врачу и осведомлённостью о состоянии здо­ровья, тогда как неишемическая этиология ХСНсФВ и вероятная старческая астения — с её снижением. Выделение групп риска по низкой приверженности позволяет более направленно применять меры по контролю и повышению приверженности среди пациентов с ХСНсФВ на амбулаторном этапе.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Ключевые моменты

Что известно о предмете исследования?

• Группа пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса отличается выраженной гетерогенностью и мультиморбидностью.
• Высокая приверженность лечению пациентов с хронической сердечной недостаточностью ассоциирована с более низкой частотой госпитализаций и лучшим течением заболевания.

Что добавляют?

• Пациенты, чаще посещающие врача и имеющие высокую информированность о текущих уровнях глюкозы и холестерина, имеют более высокий уровень приверженности лечению.
• У пациентов, не имеющих ишемической болезни сердца или инфаркта миокарда в анамнезе, приверженность медикаментозной терапии ниже, что отражает необходимость повышенного внимания мерам по улучшению их приверженности лечению на амбулаторном приеме.

Key messages

What is already known about the subject?

• The group of patients with heart failure with preserved ejec­tion fraction is characterized by pronounced heterogeneity and multimorbidity.
• High medication adherence in patients with heart failure is associated with a lower hospitalization rate and a better disease course.

What might this study add?

• Patients who visit the doctor more often and have a high level of awareness of current glucose and cho­les­terol levels have a higher level of treatment ad­herence.
• Patients without a history of coronary artery disease or myocardial infarction have lower adherence to drug therapy, reflecting the need for increased attention to measures to improve their adherence to treatment in the outpatient setting.

Таблица 1

Демографические, клинические и ЭхоКГ характеристики пациентов

Сокращения: ЛЖ — левый желудочек, НОДФ — шкала приверженности Национального общества доказательной фармакотерапии, MMAS-4 — 4-вопросная шкала Мориски-­Грина.

Таблица 2

Частота назначений основных групп лекарственных препаратов

Таблица 3

Характеристики кластеров/клинических феногрупп

Сокращения: КФГ — клиническая феногруппа, ЛЖ — левый желудочек, НОДФ — Национальное общество доказательной фармакотерапии, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, MMAS-4 — 4-вопросная шкала Мориски-­Грина.

Рис. 1. Тепловая карта кластеров/КФГ.

Примечание: цветное изображение доступно в электронной версии журнала.

Сокращения: НОДФ — Национальное общество доказательной фармакотерапии, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид, MMAS-4  — 4-вопросная шкала Мориски-­Грина.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Коронарная микроваскулярная дисфункция: значимость маркеров симпатической активности и вегетативного дисбаланса

Ключевые моменты

• Уровни норадреналина, адреномедуллина и катестатина значимо не различались у пациентов в зависимости от наличия или отсутствия коронарной микроваскулярной дисфункции (КМД).
• Концентрации катестатина значимо коррелировали с миокардиальным кровотоком в покое и параметрами вариабельности ритма сердца. Сывороточные уровни норадреналина были взаимосвязаны с резервом миокардиального кровотока, а адреномедуллина — со средним синусового ритма (NN).
• Независимыми факторами, связанными с КМД, явля­лись только rMSSD (квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами) ≤60 мс и индекс массы тела ≥27,8 кг/м².

Key messages

• Norepinephrine, adrenomedullin and catestatin levels did not differ significantly between patients with or without coronary microvascular dysfunction (CMD).
• Cathestatin concentrations were significantly cor­related with resting myocardial flow and heart rate variability parameters. Serum norepinephrine levels were associated with myocardial flow reserve, while adrenomedullin levels — with mean NN.
• The only independent factors associated with 
  CMD were rMSSD ≤60 ms and body mass index ≥27,8 kg/m².

В последние годы растет понимание важности оценки функции микроциркуляции коронарного русла, т.к. даже при отсутствии обструктивного коронарного атеро­склероза более чем у половины пациентов с жалобами на ангинозные боли выявляются признаки коронарной микроваскулярной дисфункции (КМД), что ассоциируется с повышенным риском смертности и развития инфаркта миокарда [1-3]. КМД была обманчиво признана женским заболеванием: исследование WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) показало, что 39% женщин, у которых наблюдались боли в груди и отсутствовало обструктивное поражение коронаных артерий (КА), имели признаки индуцированной ишемии миокарда и коронарной вазомоторной дисфункции [4]. Однако Murthy VL, et al., установили, что КМД (диагностированная с помощью позитронно-­эмиссионной томографии) широко распространена среди обоих полов (51% у мужчин vs 54% у женщин), поэтому не только женщины, но и мужчины находятся в зоне риска развития данной патологии [2].

Патофизиология КМД многогранна и охватывает множество механизмов, включая эндотелиальную дисфункцию, микрососудистое ремоделирование и реперфузионное повреждение, которые приводят к изменениям в регуляции сосудистой функции, нарушениям в микрососудистой структурной целостности и системным метаболическим расстройствам [5]. В результате нарушенная регуляция микрососудистого кровотока может привести к симпатической дисфункции [6]. Однако данных о вовлеченности вегетативного дисбаланса в патогенез КМД недостаточно.

Поэтому целью исследования являлось изучение взаимосвязи гуморальных факторов нейрогуморальной регуляции и симпато-­парасимпатического баланса вегетативной нервной системы (ВНС) (адреномедуллина, катестатина, норадреналина) и параметров вариабельности ритма сердца (ВРС) с КМД у пациентов с необструктивным поражением КА.

Материал и методы

Исследование являлось одноцентровым проспективным наблюдательным. Набор пациентов осуществлялся на базе Научно-­исследовательского института кардиологии — филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук". Исследование было проведено в соответствии с положениями Хельсинкской декларации и одобрено локальным этическим комитетом данного института (протокол № 204 от 18.11.2020). Информированное письменное согласие получено от всех пациентов до начала процедур исследования. В исследование включено 29 пациентов (55 (51; 63) лет) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (63 (61; 66)%) и необструктивным поражением КА (<50%), соответствующих критериям включения/исключения. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Динамическая однофотонная эмиссионная компьютерная то­мография и перфузионная сцинтиграфия мио­кар­да. За 48 ч до исследования все пациенты прекращали прием антиангинальных препаратов, а также кофеина и производных метилксантина. Исследования проводились в утренние часы по двухдневному протоколу "покой-­нагрузка". В качестве радиофармпрепарата использовали 99mTc-метокси-­изобутил-изотнитрил (болюсно 260-444 МБк), стресс-­агента — аденозинтрифосфат (160 мкг/кг/мин в течение 4 мин). Исследования проводились на гибридном компьютерном томографе Discovery NM/CT 570с (GE Healthcare, США), оснащенном гамма-­камерой с высокочувствительными полупроводниковыми теллурид кадмия-­цинковыми-детекторами. Общая эффективная лучевая нагрузка ~6,25 мЗв.

Полученные сцинтиграфические изображения обрабатывали на специализированной рабочей станции Xeleris II (GE Healthcare, Израиль). Определяли стандартные полуколичественные индексы нарушения мио-
кардиальной перфузии: Summed Stress Score — сумма баллов при нагрузке, Summed Rest Score — сумма баллов в покое, Summed Difference Score — разница между нагрузкой и покоем, а также количественные показатели: Stress Myocardial Blood Flow (stress-­MBF, мл/мин/г) — миокардиальный кровоток при нагрузке, Rest Myocardial Blood Flow (rest-­MBF, мл/мин/г) — мио­кардиальный кровоток в покое, coronary flow reserve (CFR) — резерв коронарного кровотока. При отсутствии обструктивного поражения КА снижение уровня CFR ≤2 расценивалось как наличие КМД [7, 8].

Эхокардиография. Двухмерную трансторакальную эхокардиографию выполняли в исследовании на ультра­звуковом сканере с улучшенной визуализацией Philips Affiniti 70. Конечно-­диастолический объём (КДО) измеряли в момент времени в диастолу, конечно-­систолическое измерение выполняли непосредственно в момент времени, предшествующий открытию митрального клапана. ФВ ЛЖ определяли по методу Симпсон (Simpson) как отношение разности объемов ЛЖ к исходному объему:

ФВ=(КДО–КСО)/КДО,

где КДО — конечно-­диастолический объем; КСО — конечно-­систолический объем.

ВРС. Параметры ВРС анализировали по данным 24-ч мониторирования электрокардиограммы. Не менее чем за 48 ч до проведения исследования пациентам отменяли β-блокаторы. Оценивали параметры ВРС avNN; SDNN; SDANN; SDNNidx; rMSSD; NN50, 100, 200; pNN50, 100, 200. Подробная характеристика параметров ВРС и их интерпретация представлены в другой нашей работе [9].

Биохимический анализ. Забор крови осуществлялся утром натощак, а образцы сыворотки, полученные после центрифугирования, хранились при температуре -24 ^C. Лабораторные анализы включали определение уровней гемоглобина, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CK-EPI), общего холестерина, триглицеридов. Концен­трации N-концевого промозгового натрийуретического пептида, адреномедуллина, норадреналина и ка­те­статина в сыворотке крови определяли с помощью иммунофермент­ного анализа (N-концевой промозговой натрийуретический пептид, Biomedica, Австрия; адреномедуллин, норадреналин и катестатин, RayBiotech, Тайвань).

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ STATISTICA 10.0 и MedCalc 11.5.0.0. Для проверки статистических гипотез при сравнении 2 независимых групп использовали критерий Манна-­Уитни. При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия χ² Пирсона. Данные представляли в виде медианы (Me) и межквартильного интервала (Q — 25-й и 75-й процентили). Для выявления ассоциации между количественными параметрами использовали критерий корреляции Спирмена. Расчет отношения шансов и 95% доверительного интервала для оценки унивариантной взаимосвязи факторов с наличием КМД проводили с помощью однофакторного регрессионного анализа. Независимые предикторы наличия КМД рассчитывали с помощью многофакторного регрессионного анализа. Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур анализа принимали равным 0,05.

Конечные точки. Первичными конечными точками являлись общая смертность, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт, коронарная реваскуляризация и госпитализация по причине декомпенсации сердечной недостаточности.

Результаты

В зависимости от наличия КМД пациенты были разделены на 2 группы: группа "КМД+" (n=14) и группа "КМД-" (n=15). Пациенты с КМД имели более высокий индекс массы тела (ИМТ) (p=0,033), и у них чаще в анамнезе диагностировали сахарный диабет (р=0,001) и хроническую сердечную недостаточность (р=0,002). По остальным клинико-­демографическим характеристикам группы были сопоставимы (табл. 1).

По данным суточного мониторирования электрокардиограммы у пациентов с КМД выявлено снижение общей ВРС за счет выраженного подавления парасимпатического звена регуляции ВНС: значения SDNNidx были ниже на 16,9% (р=0,021), rMSSD — в 2,5 раза (р=0,008), ppNN50 — в 3,98 раз (р=0,025), NN 100 — в 1,8 раз (р=0,037), pNN 100 — в 9,8 раз (р=0,016), а pNN 200 — в 7,3 раза (р=0,032) (табл. 2).

Группы пациентов различались по стандартным полуколичественным индексам нарушения миокардиальной перфузии, таким как SSS (сумма баллов при нагрузке) и SDS (разница между нагрузкой и покоем): SSS и SDS были значимо выше у пациентов с КМД (p=0,048 и p=0,036, соответственно), тогда как сумма баллов в покое значимо не различалась. Параметры миокардиального кровотока значимо различались между группами и представлены на рисунке 2.

Уровни катестатина значимо коррелировали с rest-­MBF (r=0,329; p=0,019), средним NN-интервалов (r=-0,410; p=0,001), SDANN (r=-0,276; p=0,036) и SDNNidx (r=0,287; p=0,029). Концентрации норадреналина были взаимо­связаны только с CFR (r=-0,295; p=0,037), а адреномедуллина — со средним NN (r=0,272; p=0,038) (рис. 3).

У пациентов с КМД уровни адреномедуллина значимо не различались как исходно на момент включения в исследование (р=0,156), так и через 12 мес. наболюдения (р=0,325). Однако как в группе "КМД+", так и в группе "КМД-" имелась тенденция к возрастанию уровней данного биомаркера на 19,4% (p=0,325) и 23,7% (р=0,527), соответственно (рис. 3).

Уровни норадреналина и катестатина также значимо не различались между группами исходно и через 12 мес. При этом уровни норадреналина практически не изменялись в течение проспективного наблюдения, а уровни катестатина у пациентов с "КМД+" имели тенденцию к увеличению на 11,7% (р=0,632), а в группе без "КМД-" на 16,1% (р=0,632) (рис. 4, 5).

По данным однофакторного регрессионного ана­лиза (табл. 3) гиперэкспрессия адреномедуллина ≥24,773 нг/мл, катестатина ≥202,64 нг/мл, снижение pNN50 ≤12,4% и rMSSD ≤60 мс, наличие сахарного диабета 2 типа, а также ИМТ ≥27,8 кг/м² и снижение скорос­ти клубочковой фильтрации ≤70,04 мл/мин/м² были ассоциированы с КМД. Независимыми факторами, связанными с КМД, являлись только rMSSD и ИМТ.

В течение 12 мес. наблюдение только у двух пациентов были зарегистрированы первичные конечные точки: в одном случае зарегистрирован смертельный исход из-за острого инфаркта миокарда и еще в одном случае развился нефатальный ишемический инсульт. В связи с небольшим количеством неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий (n=2; 6,8%), зарегистрированных в течение 12 мес., невозможно было оценить связь изучаемых биомаркеров с неблагоприятными исходами.

Обсуждение

Коронарная микроциркуляция играет фундаментальную роль в регуляции коронарного кровотока в ответ на потребность сердца в кислороде. Нарушение этого механизма, возникающее на фоне такой сопутствующей патологии, как сахарный диабет, гипертония, ожирение и др., и определяемое как КМД, повышает риск развития неблагоприятных сердеч­но-­сосудистых клинических исходов [10]. Основной меха­низм коронарной вазомоторной дисфункции может быть эндотелий-­зависимым и эндотелий-­неза­висимым, связанный с тонусом кардиомиоцитов [11]. При этом симпатические и парасимпатические влияния могут модулировать как артериальный тонус, так напрямую воздействовать на сосудистые гладкомышечные клетки или стимулировать высвобождение NO из эндотелия [11].

В норме в состоянии покоя симпатический контроль коронарного вазомоторного тонуса незначи­те­лен и зависит от баланса между преобладающей β-ад­ре­нергической вазодилатацией и α-адре­нергической вазоконстрикцией, которая имеет лишь ограниченный эффект [12]. Во время повышенной физической нагрузки β-адренергическая активация, включающая в основном β2-адренорецепторы, способствует коронарной вазодилатации для компенсации повышенного потребления кислорода миокардом, составляя примерно 25% гиперемии при нагрузке [13]. Однако при КМД вазоконстрикция, опосредованная α1-адренергическими рецепторами, становится более интенсивной, снижает приток крови и может привести к ишемии миокарда, тем самым запуская "порочный круг", приводящий в последующем к вегетативному дисбалансу ВНС [10-13], который может найти свое отражение в параметрах ВРС и изменении концентраций циркулирующих биомаркеров [9]. В данном исследовании мы подтвердили тот факт, что у пациентов с КМД имеет место вегетативная дисфункция, проявляющаяся снижением общей ВРС за счет выраженного подавления парасимпатического звена регуляции ВНС: снижение значений SDNNidx отражает нарастание симпатической эфферентации, а снижение показателей, вычисленных на основе разницы между R-R интервалами, — напряжение парасимпатической нервной системы [9]. И несмотря на то, что концентрации норадреналина значимо не различались у пациентов с КМД и без нее, они были взаимосвязаны с резервом миокардиального кровотока (r=-0,295; p=0,037).

Одним из новых перспективных биомаркеров, который может быть вовлечен в регуляцию сосудистого тонуса, является адреномедуллин. Этот гормон, синтезируемый и секретируемый в основном эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудистой стенки, отвечает за вазодилатацию и, по результатам последних исследований, может являться предиктором смертности и неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий [14]. В нашем исследовании данный биомаркер не различался по уровням между группами, но имел слабой силы положительную взаимосвязь со средним значением продолжительности всех интервалов R-R синусового ритма, что косвенно отражает преобладающую вазоконстрикцию на фоне снижения парасимпатических влияний. Другой биомаркер катестатин — пептид, супрессор и ингибитор высвобождения катехоламинов [15] — также имел положительную корреляцию с миокардиальным кровотоком в покое и SDNNidx, отрицательную — со средним NN и SDANN, что также может свидетельствовать о наличии вегетативного дисбаланса у пациентов с КМД. Кроме того, независимыми факторами, связанными с КМД кроме ИМТ ≥27,8 кг/м², являлось и подавление симпатической активности, выражающееся в снижении rMSSD ≤60 мс, что может также свидетельствовать о вовлечении данного механизма в патогенез.

Отсутствие значимых различий концентраций биомаркеров между группами, вероятнее всего, свидетельствует о том, что симпатическая активность и вегетативный дисбаланс вряд ли являются лидирующими механизмами инициации и развития КМД и активируются вместе с эндотелиальной дисфункцией на фоне атеросклеротического поражения коронарного русла. Кроме того, это может быть связано и с небольшим количеством наблюдений, поэтому необходимы дальнейшие исследования по изучению данного механизма в этой когорте пациентов на бóльшей выборке.

Несмотря на то, что патогенез КМД детально изу­чается в последние годы, остается много нерешенных вопросов, в т.ч. касающихся эффективных методов ее лечения, а выявление дополнительных путей прогрессирования КМД является клинически важной проблемой. Прорыв в данной области потенциально будет способствовать широкому внедрению терапевтических методик в реальную клиническую практику.

Ограничения исследования. Основными ограничениями исследования являлись: 1) одноцентровое исследование с относительно небольшой выборкой больных; 2) недостаточное количество конечных точек для оценки прогностической роли маркеров симпатической активности; 3) непродолжительный период проспективного наблюдения — 12 мес.

Заключение

Таким образом, установлено, что при необструктивном поражении КА уровни норадреналина, адреномедуллина и катестатина значимо не различались у пациентов с наличием КМД и без нее, однако концентрации катестатина были взаимосвязаны с миокардиальным кровотоком в покое и параметрами ВРС, тогда как значения норадреналина были взаимосвязаны с CFR, а адреномедуллина ассоциировались со средним NN. Вероятнее всего это свидетельствует о том, что симпатическая активность и вегетативный дисбаланс не являются лидирующими механизмами инициации и развития КМД, и активируется вместе с эндотелиальной дисфункцией, способствуя ее дальнейшему прогрессированию.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

Сокращения: АВ-блокада — атриовентрикулярная блокада, ВРС — вариабельность ритма сердца, ИФА — иммуноферментный анализ, КА — коронарные артерии, КДО — конечно-­диастолический объем, КМД — коронарная микроваскулярная дисфункция, КСО — конечно-­систолический объем, ЛАГ — легочно-­артериальная гипертензия, МСКТ-КАГ — мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий, СССУ — синдром слабости синусового узла, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФП — фибрилляция предсердий, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ЭКГ — электрокардиограмма, ЭхоКГ — эхокардиография, CFR — резерв коронарного кровотока, rest-­MBF — миокардиальный кровоток в покое, stress-­MBF — миокардиальный кровоток в условиях стресс-­теста с аденозином.

Таблица 1

Исходная клинико-­демографическая характеристика пациентов
в зависимости от наличия КМД на момент включения в исследование

Сокращения: СКФ — скорость клумбочкой фильтрации (по формуле CKD-EPI), ХСНсФВ — хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид.

Таблица 2

Параметры ВРС в зависимости от наличия КМД

Сокращения: avNN — среднее значение продолжительности всех интервалов R-R синусового ритма (NN-интервалов), SDNN — стандартное отклонение R-R-интервалов, SDANN — стандартное отклонение средних NN-интервалов на всех 5-мин сегментах, SDNNidx — среднее значение стандартных отклонений NN-интервалов, вычисленных по 5-мин промежуткам в указанный период записи, rMSSD — квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами, NN50 (100, 200) — количество пар соседних NN-интервалов, различающихся более чем на 50 (100, 200) мс, pNN50 (100, 200) — значение NN50 (100, 200), деленное на общее число NN интервалов анализируемого периода мониторирования.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ДИАГНОСТИКА

Рис. 2. Показатели динамической однофотонной эмиссионной компьютерной томографии и индексы нарушения перфузии в зависимости от наличия КМД на момент включения в исследование.

Сокращения: КМД — коронарная микроваскулярная дисфункция, ОФЭКТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография, CFR — резерв коронарного кровотока, Р-value — уровень значимости для процедур статистического анализа, stress-­MBF — миокардиальный кровоток в условиях стресс-­теста с аденозинтрифосфатом, rest-­MBF — миокардиальный кровоток в по­кое, SDS — разница между нагрузкой и покоем, SSS — сумма баллов при нагрузке, SRS — сумма баллов в покое.

Рис. 3. Уровни адреномедуллина исходно и в динамике через 12 мес. в зависимости от наличия КМД.

Сокращения: КМД — коронарная микроваскулярная дисфункция, p-value — уровень значимости для процедур статистического анализа.

Рис. 5. Уровни катестатина исходно и в динамике через 12 мес. в зависимости от наличия КМД.

Сокращения: КМД — коронарная микроваскулярная дисфункция, p-value — уровень значимости для процедур статистического анализа.

Рис. 4. Уровни норадреналина исходно и в динамике через 12 мес. в зависимости от наличия КМД.

Сокращения: КМД — коронарная микроваскулярная дисфункция, p-value — уровень значимости для процедур статистического анализа.

Таблица 3

Результаты однофакторного и многофакторного регрессионного анализа

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ОШ — отношение шансов, СКФ — скорость клумбочкой фильтрации (по формуле CKD-EPI), pNN50 (100, 200) — значение NN50 (100, 200), деленное на общее число NN интервалов анализируемого периода мониторирования, rMSSD — квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN-интервалами.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хронический миокардит у пациентов с фибрилляцией предсердий неясного генеза: объективные сложности диагностики и нерешенные вопросы

 

Миокардит является серьезной проблемой современной кардиологии. Типы его клинического течения варьируют об бессимптомного до тяжелого, обусловливая развитие до 4% всех случаев хронической сердечной недостаточности, 21% — дилатационной кардиомиопатии, от 6 до 10% случаев внезапной сердечной смерти лиц молодого возраста, а также тахиаритмий и нарушений проводимости сердца [1, 2]. Многоликость проявлений миокардита является непредсказуемой, что не позволяет однозначно подойти к вопросу диагностики и, соответственно, курации пациента. Раннее, в течение 1 мес., формирование хронической воспалительной кардиомиопатии c развитием ремоделирования и прогрессирующей дилатацией полостей зачастую не позволяет своевременно диагностировать заболевание.

Магнитно-­резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием в настоящее время обладает высокой диагностической значимостью и широко рекомендуется как неинвазивная методика диагностики острого миокардита. При этом диагностика основана на верификации как минимум 2 критериев из 3 (Lake Louise Criteria): отек на Т2-взвешенных изображениях (ВИ), гиперемия на Т1-ВИ (при сравнении пре- и постконтрастных изображений в раннюю фазу контрастирования), отсроченное контрастирование (ОК), имеющих мультифокальный характер, патоморфологически соответствующих фиброзу/некрозу миокарда [3]. Сочетание 2 критериев из трех со специфичностью 95,5%, чувствительностью 76% и точностью 85% позволяет диагностировать острый миокардит. При этом спорным остается вопрос диагностической ценности МРТ у пациентов с хроническим миокардитом, когда критерии показывают низкую эффективность, а также при различных подтипах миокардита [4]. Обусловлено это преимущественным выявлением в данных случаях фиброза с отсутствием активности воспалительного процесса, что при отсутствии характерной клинико-­лабораторной картины в совокупности не позволяет диагностировать заболевание.

Эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) остается золотым стандартом диагностики миокардита. Действую­щие рекомендации Минздрава России 2020г регла­ментируют использование ЭМБ в качестве прижизненной диагностики чаще в случаях, когда наступили выраженные нарушения функции сердца (снижение фракции выброса (ФВ), развитие сердечной недостаточности, возникновение жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий). Широкое ее использование в клинической практике лимитировано риском развития осложнений у 1-2% пациентов в экспертных центрах и до 9% в центрах с небольшим опытом проведения и существующими рекомендациями по применению ЭМБ, в которых пациенты с предсердными тахиаритмиями остаются вне зоны возмож­ности рутинного применения метода при неясном генезе нарушений ритма. Вместе с тем эффективность катетерного лечения предсердной тахиаритмии у пациентов с критериями миокардита по данным ЭМБ не превышает 35% vs 89% у пациентов с интактным миокардом [5].

Цель исследования — проанализировать значимость МРТ сердца с контрастированием и ЭМБ в диагностике миокардита у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неясного генеза.

Материал и методы

Одноцентровое наблюдательное исследование выполнено на базе отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции в соответствии с национальными и международными стандартами проведения клинических исследований (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации) при одобрении Комитета по биомедицинской этике НИИ кардиологии ФГБНУ Томский НИМЦ. В исследование включались пациенты старше 18 лет, поступающие в отделение с ФП неясного генеза, имеющие показания для проведения катетерной аблации и подписавшие информированное согласие на включение в исследование.

Критериями невключения являлись органическая патология сердца, гипертоническая болезнь, клапанная пато­логия, ишемическая болезнь сердца, эндокринный или токсический генез аритмии. Ишемическая болезнь сердца была исключена на основании данных инвазивной коронарографии или мультиспиральной томографии коронарных артерий.

35 пациентам кроме общеклинического обследования выполнена МРТ сердца с контрастированием на томографе мощностью 1,5 Т (Vantage Titan, Toshiba Medical Systems Corporation, Япония). В качестве контрастного препарата был использован "Гадобутрол" (Гадовист Bayer AG, Германия) в дозе 0,1-0,2 мл/кг. МРТ была выполнена по стандартному протоколу: кино-последовательности (ИП GRE-SSFP) в стандартных проекциях; Т2-ВИ и Т1-ВИ (ИП TSE) по короткой оси левого желудочка (ЛЖ); раннее и ОК. На Т2-ВИ определяли наличие признаков отека мио­карда. Ранние контрастные изображения были получены через 1-2 мин после внутривенного введения контрастного препарата на Т1-ВИ по короткой оси ЛЖ для определения гиперемии миокарда ЛЖ. Отсроченные контрастные изображения были получены через 8-15 мин на Т1-ВИ в ИП GRE (режим "Inversion recovery") с ручным подбором времени инверсии для определения характера и локализации ОК. Анализ МР-исследований сердца проводился на специализированной рабочей станции для постпроцессинга CMR42 (Circle Cardiovascular Imaging, Калгари, Канада).

Одномоментно с катетерным лечением ФП 57 пациентам выполнена ЭМБ с забором фрагментов мио­карда из выводного тракта правого желудочка, межжелудочковой перегородки и верхушки правого желудочка с последующим проведением гистологического и иммуногистохимического исследования с выявлением антигенов вирусов. Фрагменты миокарда размером не менее 1 мм² фиксировали в течение 24 ч в 10% забуференном нейтральном формалине, после чего выполняли стандартную гистологическую проводку в аппарате Thermo Fisher Scientific Excelsior AS (США), заливку в парафин на модульной системе Sacura Tissue-­Tec^®TEC™ 5 (Япония). Затем при помощи ротационного микротома Thermo Scientific HM355S (Thermo Fisher Scientific, США) с каждого парафинового блока были приготовлены срезы толщиной 2-3 мкм для последующего гистологического и иммуногистохимического исследования. Для иммуногистохимического исследования срезы фиксировались на предметных стеклах с адгезивным полилизиновым покрытием. Для рутинного гистологического исследования препараты окрашивали гематоксилином и эозином, а также по Ван Гизону на автоматическом гистостейнере Leica ST5010 XL (Германия) в соответствие со стандартными протоколами окрашивания, заключали под покровные стекла на аппарате Thermo Fisher Scientific ClearVue (США). Микроскопическое исследование полученных образцов проводили на исследовательском микроскопе Carl Zeiss Axio Imager M2 (Германия), в светлом поле. Морфологическую верификацию миокардита проводили в соответствии с модифицированными Всемирной Федерацией сердца Далласскими критериями. Степень активности воспаления и выраженности фиброза оценивали с использованием полуколичественных гистологических критериев, предложенных Basso C, et al.

Иммуногистохимическое исследование проводилось с использованием мышиных моноклональных антител к CD45RO (Clone UCHL-1, Leica) RTU, CD3 (Clone LN10, Leica) RTU, CD68 (Clone 514H12, Leica) RTU, Adenovirus (Clone 20/11 & 2/6, Cell Marque), Parvovirus B19 (Clone R92F6, Cell Marque), Anti-­HHV6 (Clone C3108-103, Abcam), CMV (Clone DDG9/CCH2, Cell Marque), кроличьего моноклонального антитела к Epstein-­Barr Virus (Clone MRQ-47, Cell Marque). А также кроличьих поликлональных антител к Herpes Simplex Virus I (Polyclonal, Cell Marque), Herpes Simplex Virus II (Polyclonal, Cell Marque) и к Enterovirus 71 Antibody (Polyclonal, Invitrogen). Иммуногистохимическое окрашивание проводилось по следующей методике. Изучаемые срезы сушили в термостате при температуре 60 ^C в течение ночи. Далее их помещали в автоматизированный иммуностейнер Leica BOND-MAX (Leica Microsystems GmbH, Вецлар, Германия) для окрашивания в соответствии с протоколом. Сначала ткань подвергали депарафинизации и предварительной обработке раствором для демаскировки антигенов (ER1, pH 7,5) при 98 ^C в течение 20 мин. После промывки наносился пероксидазный блок с использованием набора Bond Polymer Refine Detection Kit DC9800 (Leica Microsystems GmbH) на 10 мин. Далее срезы снова промывали и инкубировали с первичным антителом в течение 30 мин и затем инкубировали с полимером в течение 10 мин. В заключение тканевые образцы обрабатывали DAB-хромогеном в течение 10 мин и докрашивали гематоксилином и эозином в течение 10 мин.

Статистическая обработка полученных данных производилась с помощью пакета прикладных программ SPSS. Для выявления типа распределения выборки использован анализ гистограмм и критерий Шапиро-­Уилка. Корреляционный анализ выполнен с расчетом коэффициента Спирмена или Пирсона в зависимости от нормальности распределения и типа анализируемых данных. Для оценки прогностической значимости факторов использована однофакторная логистическая регрессия. С использованием ROC-анализа доказана диагностическая эффективность использованных в работе методик. Показатель информативности диагностического теста получен путем определения площади под ROC-кривой и нахождением оптимального порогового значения. Различия величин оценивались как значимые при p<0,05. Данные представлены в виде М±SD, где М — среднее арифметическое значение, SD — стандартное отклонение, Me [LQ; UQ], где Me — медиана, а LQ и UQ — 25-й и 75-й квартиль, соответственно.

Результаты

Таким образом, в исследование было включено 57 пациентов с ФП неясного генеза в возрасте 46±9,5 лет (77,2% мужчин). У 32 пациентов (56,1%) была пароксизмальная, у 13 (22,8%) — персистирующая и у 12 (21,1%) длительно персистирующая форма ФП. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

При трансторакальной эхокардиографии средний показатель глобальной систолической функции был в пределах нормы. При этом ФВ ≤40% документирована у 6 чел. (13,9%), ФВ 40-50% — 7 чел. (19,4%) и ФВ ≥50% — у 24 чел. (66,7%). Медиана размеров полостей сердца не выходила за пределы нормальных значений. У 2 пациентов документировано повышение тропонина I при отсутствии повышения креатинфосфокиназы-­МВ (КФК-МВ) и С-ре­активного белка (СРБ).

По данным МРТ сердца с контрастированием у 91,4% диагностировано ОК неишемического генеза. В 17,1% случаев выявлены признаки отека на Т2-ВИ, при этом среднее значение индекса оте­ка по ЛЖ (T2 SI Ratio) составило 1,6±0,3 (норма <2,0). У 25,7% — были выявлены признаки гиперемии, при расчете индекса гиперемии ЛЖ (EGER) его среднее значение составило 3,4 [2,2;4,0] (норма <4,0). Примеры томографических изображений, отражающих отек и отсроченное накопление парамагнетика представлены в рисунках 1 и 2.

При анализе ОК в миокард большее распространение накопления контраста отмечено в базальных нижних и перегородочных отделах, в меньшей мере — в передних срединных и базальных боковых (рис. 3).

По данным МРТ миокардит был диагностирован у 12 пациентов (34,3%) с выявлением 3 критериев у 2 пациентов, 2 — у 10 (у 6 в сочетании гиперемия+фиброз, у 4 — отек+фиброз), 1 (фиброз) — у 22, ни одного — у 1 пациента.

Гистологические критерии лимфоцитарного миокардита выявлены у 28 пациентов из 57 (49,1%): у 19 (67,9%) — очаговый, у 6 (21,4%) диффузный и у 3 (10,7%) — диффузно-­очаговый. Общее количество Т-лимфоцитов в 3 фрагментах у всех пациентов составило 8 [4;15], 9 [5;16] и 8 [4,5;13,5] клеток, соответственно. Активность воспаления соответствовала 1 степени — у 46,4%, 2 степени — 35,7% и 3 степени — у 1,8%, при отсутствии активности воспаления у 14,3% больных. Отсутствие фиброза во фрагментах миокарда документировано у 16 пациентов, фиброз 1 степени — у 34, 2 — у 4, 3 — у 2 пациентов.

При иммуногистохимическом исследовании у боль­шинства больных выявлена экспрессия антигенов вируса герпеса 6 типа (90,6%) и энтеровируса (77,4%) с их сочетанием у 37 больных (69,8%), у 3,8% пациентов выявлена экспрессия вируса герпеса 2 типа, у 5,7% — парвовируса, у 2 — Эпштейн-­Барр, у 11,9% — цитомегаловируса, у 1,9% — вируса гриппа тип А, у 11,3% — антигена Covid-19 nucleocapsid.

Наличие признаков отека по МРТ было фактором, наиболее сильно связанным с общим количеством выявленных Т-лимфоцитов во фрагментах миокарда, оцененного при помощи ROC-анализа (AUC 0,782 (95% доверительный интервал: 0,61-0,93), р=0,032). При этом наличие отека по результатам МРТ предсказывает выраженность лимфоцитарной инфильтрации биоптатов более 11,5 клеток с чувствительностью 83% и специфичностью 76%. Наличие гиперемии не обладало предсказательной способностью в выявлении миокардита по ЭМБ (рис. 4, 5).

Связь при этом была двусторонней: при применении однофакторной логистической регрессии Т-клеточная лимфоцитарная инфильтрация предсказывает вероятность выявления накопления контраста на Т2-ВИ с индексом >2 (р=0,036), что соответствует критерию отека, отношение шансов 1,18; 95% доверительный интервал: 1,01-1,38.

Схематичное сопоставление данных МРТ диа­гностики и ЭМБ представлено на рисунке 6. При сочетании критериев гиперемия+фиброз гистологические критерии миокардита присутствовали во фрагментах у 50% больных. При наличии критерия отека в 5 из 6 случаев документирован миокардит. При отсутствии критериев Lake Louise или наличии только позднего гадолиниевого усиления гистологически в 10 случаях подтвержден миокардит, что повышает диагностику с 34,3% до 62,9%. Совпадение диагностики по данным МРТ и ЭМБ составило 60%.

Обсуждение

Актуальной проблемой в аритмологии при курации пациентов с ФП неясного генеза является выбор стратегии лечения и дальнейшего наблюдения. Отсутствие документированной причины и, как следствие, понимания перспектив дальнейшего течения заболевания не дает возможности прогнозировать эффективность катетерного лечения аритмии. Важно, что в клинике пациентов, поступающих в плановом порядке для катетерной аблации ФП неясного генеза, доминируют жалобы на неритмичное и/или частое сердцебиение, проявления сердечной недостаточности разной степени выраженности, реже боль в грудной клетке. Следование перечню диагностических критериев при предполагаемом миокардите в такой категории пациентов должно потенцировать поиск маркеров и критериев воспалительного поражения миокарда. Среди таких критериев острая боль в груди, в т.ч. по типу перикардита, или псевдоишемическая боль; вновь возникшая (от нескольких дней до 3 мес.) или ухудшение имевшейся ранее одышки в покое или нагрузке и/или утомляемость, с/без признаков лево- и/или правожелудочковой недостаточности; подострое/хроническое (>3 мес.) наличие одышки в покое или нагрузке, и/или утомляемости, с/без признаков лево- и/или правожелудочковой недостаточности, или ухудшение этих симптомов; сердцебиение и/или аритмия неясного генеза и/или синкопальные состояния и/или предотвращенная внезапная сердечная смерть (успешная реанимация); кардиогенный шок, причина которого неясна [6]. По данным одноцентрового исследования в НИИ кардиологии при обследовании 145 пациентов с неясной этиологией ФП в 44,1% случаев гистологически был подтвержден миокардит [7].

Наиболее простым и доступным методом диа­гностики является определение кардиоспецифических ферментов и острофазовых показателей воспаления. Однако согласно литературным данным между высвобождением тропонина и тяжестью сердечной дисфункции существует лишь слабая корреляция [8]. Даже нормальные значения тропонина T, I, КФК и КФК-МВ не исключают диагноза миокардит. Еще одним важным диагностическим методом является определение СРБ. Его повышение является неспецифическим маркером миокардита. Сравнительный анализ групп пациентов с острым (<14 дней) процессом и хроническим (>14 дней) продемонстрировал значительно более высокие уровни как КФК-МВ, так и СРБ, в то время как уровень тропонина был сопоставим между группами. Важно, что подобный результат имеет большее клиническое значение в острый период заболевания и отражает выраженность повреждения миокарда в ранней стадии. В нашей практике плановый характер госпитализации не позволяет соблюсти подобные временные сроки. Анамнез заболевания во включенной нами категории пациентов составил 2 [1;5] лет. Этим может объясняться отсутствие у них повышения острофазовых показателей и кардиоспецифических маркеров. Повышение тропонина I выявлено в 2 случаях (3,5%).

Ограничения критериев Lake-­Louise с помощью МРТ в данной категории пациентов обусловлены в первую очередь необходимостью использования эталонных областей интереса в предполагаемой нормальной ткани миокарда, которая может иметь явления отека, но визуально/качественно не определяться. Обусловлено это тем, что явления отека являются динамическим процессом при воспалении, который постепенно исчезает с течением времени. Выявление ОК в основном отражает поствоспалительный заместительный фиброз, что, безусловно, при стертой клинико-­лабораторной картине не позволяет достоверно диагностировать миокардит. При этом методика с ОК не позволяет оценивать диффузное поражение миокарда, которое нередко встречается в хроническую фазу заболевания. По нашим данным при выявлении в 91,4% феномена ОК, раннее накопление на Т2-ВИ выявлено в 17,1% случаев, на Т1-ВИ — в 25,7%, позволяя диагностировать миокардит в 34,3% случаев. Высокая прогностическая значимость и двусторонняя связь с Т-клеточной лимфоцитарной инфильтрацией в биоптатах критерия раннего контрастного усиления на Т2-ВИ придает большое значение выявлению данного феномена на МРТ. Наши данные аналогичны ранее описанным группой авторов во главе с Philipp Lurz, где в диагностике хронического миокардита прогностическое значение было значимым только для этого критерия [9].

Повысить диагностическую ценность и преодолеть ограничения критериев Lake-­Louise стало возможным благодаря методам параметрического Т1- и Т2-картирования за счет прямых количественных попиксельных карт без необходимости использования эталонных областей интереса. Bohnen S, et al. и ряд других авторов показали, что как нативные T1- и T2-карты, так и сочетание ОК с анализом фракции внеклеточного объема (ECV-карты) являются диагностическими в острую и хроническую фазу заболевания [10].

Чувствительность метода ЭМБ составляет 53-98% и зависит от опыта центра, количества фрагментов, размера биоптатов и характера патологического процесса [11]. При локализации процесса в ЛЖ информативность ЭМБ из правого желудочка снижается до 53%, а мозаичность поражения миокарда приводит к снижению чувствительности и ценности метода. Несмотря на объективные ограничения и недостаточную эффективность ЭМБ, его недоступность в большинстве клиник [12], методика обладает равной диа­гностической ценностью как в выявлении острого, так и хронического миокардита. Возможности иммуногистохимии позволяют достоверно оценить персистирование вируса в ткани миокарда, определить стратегию этиотропного противовирусного лечения, иммуномодулирующей терапии. В нашей работе мио­кардит по данным ЭМБ подтвержден в 49,1% случаев, в ряде из которых при наличии диагностических критериев по МРТ гистологически миокардит не подтвердился. И напротив, в 10 из 21 случаев отсутствия критериев миокардита по данным МРТ гистологически был диагностирован миокардит. При этом совпадение данных, как по исключению, так и по диагностике достигло 60%. Учитывая специфику метода и его ограничения, расценивать подобные результаты как исключающие миокардит лишь на основании данных ЭМБ неправильно. В подобных случаях диагностика должна быть комплексной и опираться на совокупность клинико-­лабораторных и инструментальных данных, поскольку комбинация МРТ с контрастом и ЭМБ более значима, чем каждый метод по отдельности [6]. В нашем исследовании подобный подход позволил повысить точность диагностики миокардита с 34,3 до 62,9%.

Ограничения исследования. Ограничениями исследования является малая выборка пациентов, что может снижать достоверность полученных результатов. В нашем исследовании ввиду технических ограничений не использована методика мультипараметрического Т1- и Т2-картирования, что при реализации поспособствовало бы повышению диагностической ценности МРТ.

Заключение

В настоящее время имеющиеся рекомендации о порядке диагностики миокардита имеют существенные пробелы. Точность диагностики/исключения мио­кардита по данным МРТ при сопоставлении с ЭМБ у пациентов с ФП неясной этиологии составила 60%. Наличие отека по данным МРТ было единственным признаком, имеющим предсказательную значимость выраженности воспалительной клеточной инфильтрации во фрагментах миокарда. Достичь повышения точности диагностики возможно, используя совокупность данных клинико-­лабораторных, инструментальных методик, в т.ч. с использованием ЭМБ. Гистология в сочетании с МРТ повысила точность диагностики миокардита с 34,3 до 62,9%. Невысокая точность неинвазивной диагностики хронического миокардита у пациентов с предсердными тахиаритмиями при ограничении использования метода ЭМБ требует решения вопроса об алгоритме использования гистологического исследования после МРТ и возможном расширении показаний к ЭМБ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Ключевые моменты

• Рассмотрена проблема верификации хронического миокардита у пациентов с фибрилляцией предсердий неясного генеза, что связано с диагностическими ограничениями метода магнитно-­резонансной томографии (МРТ) и ограниченного использования эндомиокардиальной биопсии в клинической практике.
• Показано, что наличие отека по данным МРТ сердца является единственным признаком, имеющим предсказательную значимость выраженности воспалительной клеточной инфильтрации во фрагментах миокарда по данным гистологического исследования.
• Сочетанное использование МРТ сердца с контрастированием и эндомиокардиальной био­псии повышает диагностику хронического миокардита у пациентов с фибрилляцией предсердий неясного генеза.

Key messages

• The problem of verification of chronic myocarditis in patients with atrial fibrillation of unknown origin is considered, which is associated with diagnostic limitations of the magnetic resonance imaging (MRI) and the limited use of endomyocardial bio­psy in clinical practice.
• The study showed that edema according to cardiac MRI data is the only sign that has predictive value for the severity of inflammatory cell infiltration in myocardial fragments according to histological examination.
• The combined use of contrast-­enhanced cardiac MRI and endomyocardial biopsy improves the diagnosis of chronic myocarditis in patients with atrial fibrillation of unknown origin.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов

Сокращения: ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка, КДР — конечный диастолический размер, КСР — конечный систолический размер, КФК-МВ — креатинфосфокиназа MB фракция, ЛП — левое предсердие, МЖП — межпредсердная перегородка, СРБ — С-реактивный белок, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФП — фибрилляция предсердий, ЭхоКГ — эхокардиография.

Рис. 2. Изображения по короткой оси ЛЖ в базальном, среднем, апикальном отделах в IR-режиме (ОК).

Примечание: в проекции нижнебоковой стенки ЛЖ определяется субэпикардиальное контрастирование (стрелки), также в проекции нижней стенки ЛЖ можно видеть низкой интенсивности минимальное интрамиокардиальное мелкоочаговое контрастирование.

Рис. 1. Изображения по короткой оси ЛЖ в базальном, среднем, апикальном отделах с оценкой тканевых характеристик миокарда (с использованием программы для постпроцессинга CMR42).

Примечание: синим цветом показана область миокарда, соответствующая признакам отека — Т2 Ratio >2. Индекс раннего гадолиниевого усиления (EGER) в базальном отделе — 4,25, среднем — 4,75, апикальном — 4,25. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.

Рис. 3. Частота встречаемости поражения сегментов ЛЖ на поздних изображениях (LGE). 17-сегментарная модель ЛЖ.

Рис. 4. Связь критерия накопления контрастного вещества на Т2-ВИ (отек) с общим количеством Т-лимфоцитов во фрагментах.

Сокращение: ДИ — доверительный интервал.

Рис. 5. Связь критерия накопления контрастного вещества на Т1-ВИ (гиперемия) с общим количеством Т-лимфоцитов во фрагментах.

Рис. 6. Схематичное сопоставление данных МРТ и ЭМБ у пациентов с ФП неясного генеза.

Сокращение: МРТ — магнитно-резонансная томография.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оценка циркулирующих биомаркеров и экспрессии релевантных генов фиброза у пациентов с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии

 

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — наследственное, генетически обусловленное заболевание, характеризующееся гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) и/или правого желудочка при отсутствии вторичных причин [1]. Наряду с гипертрофией кардиомиоцитов и дискомплексацией мышечных волокон, основой патогенеза большинства клинических проявлений ГКМП может быть миокардиальный фиброз, механизмы развития которого по-прежнему служат предметом научного интереса ведущих экспертов в данной области. Оценка площади и объема фиброзных изменений применяется для стратификации риска внезапной сердечной смерти в качестве предиктора развития жизнеугрожающих нарушений ритма у пациентов промежуточного риска [1, 2]. "Золотым стандартом" оценки миокардиального фиброза остается морфологическое исследование биоптатов миокарда. Однако в современной клинической практике все чаще используются неинвазивные методы диа­гностики фиброза миокарда, среди которых ведущее место занимает магнитно-­резонансная томография (МРТ) сердца. Комплексная оценка МР-изображений с анализом паттернов накопления гадолиния при отсроченном контрастировании и определением общего объема внеклеточного пространства по данным нативного T1-картирования позволяет с высокой точностью оценивать выраженность миокардиального фиб­роза
при ГКМП [3, 4].

В отличие от большинства сердечно-­сосудистых заболеваний, где миокардиальный фиброз носит заместительный характер, для ГКМП характерна активация фиброзных путей уже на ранних стадиях заболевания [5]. Поэтому особое внимание по-прежнему уделяется исследованию циркулирующих биомаркеров как потенциальным диагностическим инструментам в изучении активности фиброзных изменений в мио­карде. Ограничением к рутинному использованию биомаркеров фиброза в клинической практике остается отсутствие достаточного количества сравнительных исследований, анализирующих данные морфологических изменений миокарда, неинвазивных визуализирующих методов и, в частности, МРТ сердца, с данными лабораторных тестов. Другим лимитирующим фактором является отсутствие сопоставлений между уровнем циркулирующих биомаркеров и экспрессией релевантных генов фиброза в миокарде.

Цель исследования — провести сопоставление профиля циркулирующих биомаркеров и экспрессии релевантных генов фиброза в миокарде с результатами клинико-­морфологической оценки выраженности миокардиального фиброза у пациентов с обструктивной формой ГКМП, перенесших септальную миоэктомию (СМЭ).

Материал и методы

В проспективное исследование с 2020 по 2024гг включено 69 пациентов (38 женщин и 31 мужчина) с установленным в соответствии с действующими клиническими рекомендациями диагнозом обструктивной формы ГКМП, имеющих показания для выполнения септальной редукции. В соответствии с Хельсинкской декларацией исследование одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 11-20-02C от 30 ноября 2020г). Обязательной процедурой для включения в исследование было получение письменного информированного согласия. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Всем пациентам были выполнены электрокардио­графия, эхокардиография на аппарате Vivid 9 (GE, США), МРТ сердца с контрастным усилением и электрокардиографической синхронизацией на высокопольном 3,0 Тл МР-томографе VAGNETOM Trio A Tim (Siemens), гистологическое исследование интраоперационного биоптата миокарда, забор которого осуществлялся во время СМЭ. Оценка миокардиального фиброза осуществлялась в соответствии с ранее опубликованным методом путем суммирования площадей отсроченного контрастирования во всех срезах по короткой оси и выражалась в процентах как объемная доля общего миокарда ЛЖ [6].

Для определения сывороточных уровней трансформирующего ростового фактора бета-1 (TGF-β1, R&D system), матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9, R&D system), тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1, R&D system), галектина-3 (R&D system), солюбилизированного ST2 рецептора 4 интерлейкина-1 (sST2, Clinical diagnostics, Presage ST2 kit), а также маркеров обмена коллагена, таких как C-телопептид коллагена I типа (CITP), С-концевой пропептид коллагена I типа (PICP, USCN Life Science) и N-концевой пропептид проколлагена III типа (PIIINP, USCN Life Science), использовали метод ручного планшетного иммуноферментного анализа с детекцией на планшетном ридере "BioRad 690". Контрольная группа для анализа циркулирующих биомаркеров фиброза была представлена практически здоровыми донорами крови, сопоставимыми по полу и возрасту с основной группой. Оценка сывороточной концентрации N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) осуществлялась электрохемилюминесцентным методом на анализаторе Elecsys (Roche Diagnostic).

Выделение РНК проводили из интраоперационных биоптатов с использованием наборов RNAqueous Micro Kit (Invitrogen, Thermo Fisher Scientific). Кон­центрацию РНК определяли спектрофотометрически (BioSpec Nano, Shimadzu). Для постановки обратной транскрипции использовали набор RevertAid H Minus (Thermo Fisher Scientific) с олиго(dT)₁₈, в каждую реакцию брали 1 мкг РНК. Полимеразную цепную реакцию в реальном времени (ПЦР-РВ) проводили на приборе Bio-­Rad CFX96, результаты ПЦР-РВ анализировали, используя программу REST2009.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программы STATISTICA 64 ver. 10.0. Полученные данные, отвечавшие критериям нормального распределения, представлены в виде среднего арифметического значения и среднеквадратичного отклонения. В случае отличного от нормального распределения данных для описания количественных переменных использованы медиана и квартили. Определение статистически значимых различий между независимыми выборками осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента и непараметрического U-критерия Манна-­Уитни. Оценка корреляционных взаимосвязей между количественными переменными выполнена с использованием критерия Спирмена. Статистически достоверными считались различия, отвечавшие критерию значимости р<0,05.

Результаты

Женщины, включенные в исследование, были стар­ше лиц мужского пола и имели более высокий индекс массы тела, что согласуется с данными ранее опубликованного регистрового исследования [7]. По данным эхокардиографического исследования и МРТ сердца с контрастным усилением пациенты ГКМП, включенные в исследование, имели не только выраженную гипертрофию ЛЖ, но и проявления диастолической дисфункции 1-2 типа, объективизированной увеличением площади миокардиального фиброза к массе миокарда (табл. 2). Не установлено ассоциации структурных изменений миокарда с такими традиционными факторами риска, как возраст, артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет. Процент фиброзных изменений в интраоперационных биоптатах миокарда был сопоставим с данными МРТ сердца: 11,1% [6,8;14,9] vs 10,6% [7,13;13,6], соответственно, р=0,814.

У пациентов с обструктивной формой ГКМП выявлено повышение уровней галектина-3, TGF-β1, sST2 и маркеров синтеза коллагена, а также уровня маркера деградации коллагена CITP в сыворотке крови. Неожиданно высоким оказался уровень ММР-9 по сравнению с уровнем TIMP-1 (табл. 3). Содержание галектина-3 и ММР-9 в сыворотке крови было ассоциировано с уровнем диастолического артериального давления: r_s=0,277; р=0,035 и r_s=0,337; p=0,006, соответственно. В группе курящих пациентов отмечены более высокие значения PIIINP и sST2: 11,6 нг/мл [6,9;18,0] и 21,3 пг/мл [15,5;27,0] по сравнению с некурящими пациентами 9,0 нг/мл [6,9;14,3], р=0,044 и 15,9 пг/мл [12,5;19,0], р=0,013. Нельзя исключить, что факт курения имел ключевое значение в выявленных нами гендерных различиях при оценке уровня sST2 в сыворотке крови: 18,4 пг/мл [13,2;27,2] у мужчин и 16,0 пг/мл [11,2;20,2] у женщин, т.к. доля курящих мужчин составляла 68% против 21% у женщин (р<0,001).

Подтверждением того, что процессы гипертрофии и фиброза при ГКМП тесно связаны между собой, служит выявленная нами корреляционная связь между относительной толщиной стенки ЛЖ и площадью фиброза в интраоперационном биоптате мио­карда при гистологическом исследовании (r=0,588; p=0,002). Аналогичные связи прослеживались между уровнем PIIINP и толщиной межжелудочковой перегородки, индексированной к площади поверхности тела (r=0,244; p=0,049), а также диаметром левого предсердия (ЛП) как маркером диастолической дисфункции ЛЖ (r=0,283; p=0,024).

Результаты экспрессии релевантных генов фиброза представлены в таблице 4 и рисунке 1. Наблюдалась повышенная экспрессия генов матриксной металлопротеиназы 2 типа (в 1,7 раз; p=0,011), MMP-9 (в 25 раз; р<0,0001), галектина-3 (Gal-3) (в 1,87 раз; р=0,002), рецептора 1 типа интерлейкина 1 (IL1R1) (в 5,7 раз; р<0,0001) и пониженная экспрессия гена TIMP1 (p<0,0001).

Проводя сопоставление сывороточных уровней биомаркеров и экспрессии релевантных генов фиброза, мы установили, что повышение уровня PIСP было тесно связано с увеличением экспрессии генов Gal-3 и IL1R1 в миокарде (рис. 2). Повышенная экспрессия гена IL1R1 также ассоциировалась с увеличением содержания PIIINP. В свою очередь, содержание галектина-3 в сыворотке крови было тесно связано с экспрессией гена TIMP1 (r_s=0,379; p=0,003) и гена TGFβ1 (r_s=0,430; p=0,0007), регулирующих процессы образования соединительной ткани. В подгруппе пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) выявлено не только увеличение процентного содержания фиброзных изменений в миокарде по данным гистологического исследования: 24,4% [14,9;27,2] по сравнению с 10,2% [6,8;13,3] у пациентов без ФП (р=0,003), но и более высокие значения экспрессии гена IL1R1 в миокарде: 5,2 [4,9;6,4] vs 4,6 [3,4;6,0], соответственно, р=0,01.

Спустя 12 мес. после выполнения СМЭ обследовано 54 пациента (78% от включенных в исследование). После выполнения СМЭ отмечалась положительная динамика пикового градиента в выходном тракте ЛЖ, индекса объема ЛП как маркера диастолической дисфункции ЛЖ и уровня NT-proBNP как маркера сердечной недостаточности (рис. 3). Примечательно, что среди пациентов с отсутствием положительной динамики NT-proBNP был выявлен более высокий уровень sST2: 29,5 пг/мл [21,5;34,6] по сравнению с 18,5 пг/мл [11,1;22,0] у пациентов с закономерным снижением маркера сердечной недостаточности. Установлена отрицательная связь между экспрессией гена ММР9 в миокарде и динамикой размера ЛП в отдаленном периоде после СМЭ (r_s=-0,292; p=0,032).

Обсуждение

Фиброз, который приводит к повышению жесткости миокарда и клинически проявляется развитием диастолической дисфункции, может рассматриваться в качестве ключевого патологического процесса при ГКМП. В последние годы наметилась тенденция к комплексной оценке миокардиального фиброза, о чем свидетельствует увеличение числа работ, рассматривающих, наряду с визуализирующими методами исследований, широкий спектр циркулирующих биомаркеров [8]. Выявленное нами повышение уровня циркулирующих маркеров синтеза коллагена, таких как PICP и PIIINP, свидетельствует об активации процессов фиброгенеза при ГКМП. В ранее опубликованных работах уже отмечалась связь вышеперечисленных биомаркеров с внеклеточным объемом, определяемым с помощью Т1 МР-картирования, и объемной фракцией коллагена, измеренной в интраоперационных образцах, полученных при СМЭ [9]. Однако не во всех исследованиях вывод об информативности маркеров синтеза коллагена был столь однозначен [8]. В процессе исследования мы попытались ответить на вопрос, в какой степени профиль релевантных маркеров фиброза отражает морфологические изменения в миокарде при ГКМП? Нами выявлены особенности профиля циркулирующих биомаркеров фиброза, связанные прежде всего со структурными изменениями миокарда, характерными для ГКМП: увеличением относительной толщины стенки ЛЖ, а также поперечного размера ЛП как маркера диастолической дисфункции миокарда. Однако объем выборки не позволяет исключить вклад традиционных факторов риска и в первую очередь АГ в анализируемые параметры [10]. На это указывает высокий процент пациентов с ГКМП, имеющих сопутствующую АГ, а также выявленная нами ассоциация между значениями офисного диастолического артериального давления и уровнями галектина-3, ММР-9 в сыворотке крови. Повышенная экспрессия гена ММР9 в миокарде, негативно влияющая на динамику размера ЛП после выполненной СМЭ, также может быть следствием сопутствующей АГ.

Наиболее интересными оказались данные, указывающие на роль системы туморогенности (ST)-2/IL-33 (интерлейкин-33) в генезе структурных изменений миокарда у пациентов ГКМП. Известно, что повышенная экспрессия и секреция sST2 увеличивает гипертрофию и апоптоз кардиомиоцитов, способствует активации фибробластов и развитию фиброза [11]. Исследования, касающиеся изучения системы ST-2/IL-33 при ГКМП немногочисленные и достаточно противоречивые. В исследовании Song B, et al. выявлено, что у пациентов с ГКМП уровень sST2 ассоциирован с толщиной стенки ЛЖ, функциональным классом сердечной недостаточности и развитием неустойчивой желудочковой тахикардии [12]. В нашем исследовании продемонстрирована связь повышенной экспрессией гена IL1R1 в миокарде больных ГКМП с увеличением циркулирующих маркеров синтеза коллагена 1 и 3 типа, что указывает на активацию процессов фиброгенеза. Кроме того, отмечено негативное влияние повышенного уровня sST2 на процессы обратного ремоделирования ЛЖ после септальной редукции. Отмечено также, что дополнительное влияние на повышение уровня sST2 в сыворотке крови могут оказывать традиционные факторы риска и, в частности, курение. Об этом свидетельствует более высокий уровень биомаркера у курящих пациентов. Нами показано, что активность синтеза коллагена I типа может повышаться за счет экспрессии гена Gal-3, регулирующего продукцию белка семейства лектинов, секретируемого активированными макрофагами и фибробластами. Следует также отметить высокий уровень MMP-9 в сыворотке крови у обследованных нами пациентов ГКМП, источником которой традиционно принято считать клетки воспаления. Повышение уровня sST2 и MMP-9 служит дополнительным подтверждением сопряженности процессов воспаления и фиброза при ГКМП.

К настоящему времени накоплено достаточное количество данных, позволяющих судить о ведущей роли интерстициального фиброза в формировании аритмогенного субстрата. Подтверждением этому факту служит выявленная нами связь между развитием ФП и выраженностью фиброзных изменений в миокарде по данным гистологического исследования интраоперационных биоптатов, а также уровнем экспрессии гена IL1R1 в миокарде.

Наиболее важными с точки зрения реальной клинической практики стали данные, подтверждающие высокую информативность оценки интерстициального фиброза при отсроченном контрастировании с полностью сопоставимыми результатами гистологиче­ских исследований.

Основными ограничениями исследования были объем выборки и включение только пациентов с тяжелой симптомной обструкцией выходного тракта ЛЖ.

Заключение

Мультимодальный подход позволяет получить наиболее детальную картину выраженности миокардиального фиброза у пациентов ГКМП. Профиль циркулирующих биомаркеров связан с экспрессией реле­вантных генов фиброза в миокарде и является перспективным неинвазивным методом, позволяющим судить об активности процессов фиброза. Миокардиальный фиброз играет важную роль при оценке прогноза на этапах динамического наблюдения пациентов с ГКМП. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки диагностической и прогностической значимости исследуемых биомаркеров.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

 

Ключевые моменты

• Профиль циркулирующих биомаркеров отражает структурные изменения у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией.
• Подтверждена связь уровня циркулирующих биомаркеров фиброза с экспрессией релевантных генов в миокарде у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией.
• Отдаленный прогноз после септальной редукции может определяется выраженностью миокардиального фиброза.

Key messages

• Circulating biomarker profile reflects structural changes in patients with hypertrophic cardio­myo­pathy.
• The association of circulating fibrosis biomarkers with the myocardial expression of relevant genes in patients with hypertrophic cardiomyopathy was confirmed.
• Long-term prognosis after septal reduction may be determined by the severity of myocardial fibrosis.

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов с обструктивной формой ГКМП в зависимости от пола

Примечание: * — расчетный риск ВСС по калькулятору HCM Risk-­SCD (европейская модель).

Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, АРА — антагонисты рецепторов ангиотензина II, БКК — блокаторы кальциевых каналов, ВСС — внезапная сердечная смерть, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИМТ — индекс массы тела, МРА — антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ФП — фибрилляция предсердий, ФК — функциональный класс.

Таблица 2

Результаты эхокардиографического исследования и МРТ сердца у пациентов с обструктивной формой ГКМП

Сокращения: ВТЛЖ — выносящий тракт левого желудочка, ЗС ЛЖ — задняя стенка левого желудочка, КДО — конечно-­диастолический объем, КДР — конечно-­диастолический размер, КСО — конечно-­систолический объем, КСР — конечно-­систолический размер, ЛЖ — левый желудочек, ЛП — левое предсердие, МЖП — межжелудочковая перегородка, ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка, МРТ — магнитно-­резонансная томография, ОТС — относительная толщина стенки левого желудочка, ППТ — площадь поверхности тела, ФВ — фракция выброса, ЭхоКГ — эхокардиография, dPmax — максимальный градиент давления, SAM-синдром — передне-­систолическое движение створок митрального клапана.

Таблица 3

Сывороточные уровни циркулирующих биомаркеров у пациентов с обструктивной формой ГКМП и у здоровых добровольцев

Сокращения: CITP — C-телопептид коллагена I типа, ММР-9 — матриксная металлопротеиназа 9 типа, PICP — С-концевой пропептид коллагена I типа, PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа, sST2 — солюбилизированный ST2 рецептор 4 интерлейкина 1 (IL1 R4), TGF-β1 — трансформирующий ростовой фактор- β1, TIMP-1 — тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа.

Таблица 4

Экспрессии релевантных генов фиброза

Примечание: * — гены "домашнего хозяйства" (англ. housekeeping genes) — это конститутивные гены общеклеточных функций, необходимые для поддержания важнейших жизненных функций организма, которые экспрессируются практически во всех тканях и клетках, например, актин, убиквитин и рибосомные гены.

Сокращения: АСТ — гены "домашнего хозяйства", GAL — галектин, IL1R1 — рецептор 1 интерлейкина 1, ММР-2 — матриксная металлопротеиназа 2 типа, ММР-9 — матриксная металлопротеиназа 9 типа, TGF — трансформирующий ростовой фактор, TIMP-1 — тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа.

Рис. 1. Экспрессии релевантных генов фиброза.

Сокращения: GAL — галектин, IL1R1 — рецептор 1 интерлейкина 1, ММР-2 — матриксная металлопротеиназа 2 типа, ММР-9 — матриксная металлопротеиназа 9 типа, TGF — трансформирующий ростовой фактор, TIMP-1 — тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа.

Рис. 3. Динамика пикового градиента, индекса объема ЛП и уровня NT-proBNP в сыворотке крови до и после септальной редукции.

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, NT-proBNP — N-концевой промозговой натрийуретический пептид.

Рис. 2. Сопоставление сывороточных уровней биомаркеров и экспрессии релевантных генов фиброза.

Сокращения: Gal — галектин, IL1R1 — рецептор 1 типа интерлейкина 1, PICP — С-концевой пропептид коллагена I типа, PIIINP — N-концевой пропептид проколлагена III типа.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Исследование биоэквивалентности препарата Розувастатин у здоровых добровольцев при однократном приеме натощак

 

Сердечно-­сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующее место в структуре причин инвалидизации и смертности [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от ССЗ погибает >17 млн человек, что составляет 32% всех случаев смерти в мире [2]. Совокупное влияние гиперхолестеринемии, дислипидемии и повышенных значений артериального давления вносит ключевой вклад в развитие и прогрессию ССЗ, в связи с чем контроль данных факторов риска должен являться единой приоритетной стратегией в рамках как первичной, так и вторичной профилактики [3, 4]. Основным фактором риска развития ССЗ и атеросклероза считается повышенный уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП), который преимущественно встречается у пациентов с гиперхолестеринемией. В равной степени развитию атерогенных поражений сосудов может способствовать снижение уровня липопротеинов высокой плотности [5]. По результатам рандомизированных исследований установлено, что снижение уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л снижает риск серьезных сосудистых событий на 22% и смертность от ишемической болезни сердца на 20% [6].

На сегодняшний день статины — одна из наиболее изученных групп препаратов с доказанной способ­ностью снижать сердечно-­сосудистую заболеваемость и смертность. Они по праву занимают одно из ключевых мест в международных клинических рекомендациях по лечению и профилактике ССЗ. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов/Европейского общества атеросклероза и российским клиническим рекомендациям, терапия статинами в настоящее время показана следующим группам пациентов: лицам категории очень высокого риска сердечно-­сосудистых осложнений независимо от исходного уровня ХС; лицам категории высокого рис­ка при уровне ХС ЛНП ≥1,8 ммоль/л; лицам категории умеренного риска, если желаемый уровень ХС не достигнут при изменении образа жизни пациента и уровень ХС ЛНП исходно ≥2,6 ммоль/л; лицам из категории низкого риска при уровне ХС ЛНП исходно ≥4,9 ммоль/л и неэффективности немедикаментозных методов [7].

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-­кофер­мента А редуктазы, также известные как статины, в клинических исследованиях продемонстрировали наибольшую эффективность в снижении уровня ХС в сыворотке крови среди гиполипидемических препаратов и составляют основу фармакологического лечения дислипидемии и гиперхолестеринемии для предотвращения развития атерогенных ССЗ [8]. Розувастатин, аторвастатин, правастатин, симвастатин и питавастатин на сегодняшний день входят в число доступных статинов. При этом розувастатин является одним из наиболее широко назначаемых и эффективных препаратов для снижения целевых уровней общего ХС и ХС ЛНП в сравнении с другими представителями этого класса [9, 10]. Препарат хорошо зарекомендовал себя в клинической практике, а его эффективность подтверждена многочисленными плацебо-­контролируемыми и сравнительными исследованиями ANDROMEDA, STELLAR, DISCOVERY-PENTA, ATOROS, DISCOVERY BELUX, EXPLORER и др. [11-15]. Снижение сердечно-­сосудистого риска и улучшение прогноза подтверждаются активным назначением розувастатина в когорте вторичной профилактики по данным фармакоэпидемиологических исследований DYSIS I и DYSIS II. В исследовании HOPE 3 применение розувастатина у мужчин ≥55 лет и женщин ≥65 лет без ССЗ, но имеющих один из факторов риска ССЗ, на 25% вызывало снижение риска комбинации сердечно-­сосудистых осложнений, включая новые случаи острого инфаркта миокарда и ХСН [16].

В связи с широкими показаниями к назначению гиполипидемических препаратов актуальной становится проблема доступности лечения статинами, особенно для лиц пожилого возраста. Решить эту задачу помогает широкое внедрение воспроизведенных препаратов, стоимость которых значительно ниже, чем оригинала. Проведение клинических исследований биоэквивалентности позволяет оценить сопоставимость воспроизведенного и оригинального препаратов по фармакокинетическим параметрам, а также по профилю безопасности. Несмотря на то, что в настоящий момент на фармацевтическом рынке представлено >20 воспроизведенных препаратов розувастатина¹, в т.ч. отечественных производителей, потребность в доступных гиполипидемических средствах сохраняется.

Клиническое исследование биоэквивалентности препарата Розувастатин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН", Россия) (T) и оригинального препарата Крестор^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания) (R) имеет важное социальное значение для улучшения доступности лекарственного препарата.

Первичной целью исследования являлось изучение сравнительной фармакокинетики и установление биоэквивалентности препаратов T и R при однократном применении в дозе 20 мг натощак здоровыми добровольцами.

Вторичной целью было изучение безопасности и переносимости исследуемых препаратов (ИП) в рамках данного исследования.

Материал и методы

Дизайн: открытое рандомизированное перекрестное двухпериодное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Т и R при однократном приеме натощак было проведено в октябре — ноябре 2024г с участием здоровых добровольцев на базе одного исследовательского центра после получения одобрения Минздрава России, Совета по этике и локального этического комитета.

Субъекты исследования: в исследовании принимали участие здоровые некурящие добровольцы мужского и женского пола европеоидной расы в возрасте от 18 до 45 лет. Обязательным условием участия в исследовании было подписание формы информированного согласия. Было скринировано 56 участников, из которых 46 добровольцев, соответствовавших всем критериям включения и не имеющих критериев невключения в исследование, рандомизировали в 2 группы, отличавшиеся последовательностью приёма препаратов исследования (23 в группе RT и 23 в группе TR).

Этапы и продолжительность исследования: по логистическим причинам исследование было проведено в 2 группах субъектов (когортах), каждая из которых начинала участие в исследовании с разницей в 3 дня. Когорта 1 включала 18 добровольцев (9 из груп­пы RT, 9 из группы TR), когорта 2-28 добровольцев (14 из группы RT, 14 из группы TR). Каждая группа последовательно участвовала в Периодах I и II исследования. Период включал в себя госпитализацию продолжительностью не менее 36 ч и амбулаторные визиты в исследовательский центр через 36, 48 и 72 ч после приёма препарата. Периоды исследования были разделены отмывочным периодом длительностью 14 дней между приёмами ИП (>5 периодов полувыведения (t_1/2) розувастатина). Последующее наблюдение проводилось с целью оценки безопасности в течение 6±1 дней с момента последнего визита добровольца в Периоде II исследования. Общая продолжительность исследования для добровольцев составила не более 33 дней.

Временные точки отбора образцов крови и биоаналитическая методика: данное исследование являлось открытым. Однако с целью минимизации субъективности для биоаналитической лаборатории было произведено заслепление получаемого добровольцами препарата. Для оценки концентрации розувастатина в каждом периоде производили отбор образцов крови за 30 мин до приёма ИП и через 30 мин, 1 ч, 1 ч 30 мин, 2 ч, 2 ч 30 мин, 3 ч, 3 ч 20 мин, 3 ч 40 мин, 4 ч, 4 ч 20 мин, 4 ч 40 мин, 5 ч, 5 ч 20 мин, 5 ч 40 мин, 6 ч, 7 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч, 24 ч, 36 ч, 48 ч, 72 ч (24 точки в каждом из Периодов исследования). Количественное определение розувастатина в плазме крови добровольцев проводили с использованием высокочувствительного и селективного метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Метод был разработан и валидирован в аналитической лаборатории. Нижний предел количественного определения розувастатина в плазме крови составил 0,1 нг/мл, при этом было выполнено условие, что нижний предел количественного определения не превышал 5% от ожидаемого значения максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови (C_max). Подтвержденный аналитический диапазон методики для розувастатина составил 0,1-100 нг/мл, что позволило применить разработанную методику для проведения аналитической части исследований фармакокинетики.

Фармакокинетические параметры. Определяли следующие переменные: первичные фармакокинетические параметры — площадь под кривой "концентрация действующего вещества — время" в интервале времени от 0 до 72 ч (AUC_0-t), C_max, вторичные фармакокинетические параметры — время достижения максимальной концентрации (T_max), t_1/2, константу скорости элиминации, суммарную площадь под кривой "концентрация действующего вещества — время" в интервале времени от 0 до бесконечности (AUC_0-∞), остаточную площадь, относительную степень (f′) и скорость абсорбции (f″). При расчете фармакокинетических параметров использовали фактические значения времени отбора образцов крови. Все отклонения по времени отбора образцов крови от запланированного времени учитывались при расчете индивидуальных значений фармакокинетических параметров.

Критерии оценки биоэквивалентности: сравнение исследуемых фармакокинетических параметров C_max и AUC_0-t проводилось с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Препараты признавались биоэквивалентными, если 90% доверительные интервалы (ДИ) f′ и f″ розувастатина находились в следующих диапазонах:

80,00≤ f′ (%) ≤125,00%,

80,00≤ f″ (%) ≤125,00%.

Оценка безопасности: проводилась на основании оценки жизненно важных показателей, данных физикального осмотра, электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях, лабораторных показателей (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) и анализа общего количества, характера и частоты регистрации нежелательных явлений (НЯ) на основании жалоб и изменения самочувствия добровольцев. Все отклонения от нормы лабораторных показателей, а также данных физикального обследования, данных измерений основных показателей жизнедеятельности и показателей ЭКГ, в т.ч. и клинически незначимые, также регистрировались как НЯ. Все НЯ были представлены в виде списка и кодированы в соответствии с терминологией словаря MedDRA (в последней версии) и представлены системно-­органным классом и предпочтительным термином.

Статистический анализ фармакокинетических данных был осуществлен с помощью программного обеспечения WinNonlin 8.4 (Pharsight^® Corporation, Certara Inc., США). Достоверность различий фармакокинетических параметров (C_max, AUC_0-t, AUC_0-∞) оценивали с помощью ANOVA, параметрический метод. Были рассчитаны точечные оценки и ДИ для точечных оценок (отношений средних геометрических) C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞. Для статистического анализа Т_max использовали непараметрический критерий Вилкоксона-­Манна-­Уитни.

Количественные и качественные данные безопасности были представлены с группировкой по визиту и группе лечения и проанализированы методами описательной статистики. Различия считали значимыми при p≤0,05.

Результаты

Исходная характеристика субъектов исследования

44 из 46 рандомизированных добровольцев (21 в груп­пе RT и 23 в группе TR) приняли хотя бы одну дозу препарата и составили популяцию безопасности (2 добровольца отказались от участия в исследовании и отозвали информированное согласие до приема ИП). 2 добровольца выбыли из исследования в соответствии с критериями исключения, таким образом, 42 участника (23 в группе TR и 19 в группе RT) завершили исследование без значительных отклонений от протокола и составили популяцию для оценки фармакокинетических параметров, статистического анализа и оценки биоэквивалентности. Схема распределения добровольцев по группам представлена на рисунке 1.

Все добровольцы относились к европеоидной расе. Возраст, рост, вес и индекс массы тела добровольцев статистически значимо не различались между группами (табл. 1, 2). В популяции безопасности средний возраст добровольцев в группе RT составил 28,67 лет, в группе TR — 30,61 лет. Группу RT составляли 15 добровольцев мужского пола и 6 добровольцев женского пола (71,43% и 28,57%, соответственно), в группе TR было 16 добровольцев мужского пола и 7 добровольцев женского пола (69,57% и 30,43%, соответственно). Результаты физикального осмотра, оценки жизненно-­важных показателей, ЭКГ и лабораторных показателей добровольцев на скрининге представлены в таблице 3.

Оценка фармакокинетических параметров

На рисунке 2 представлены усредненные фармакокинетические профили розувастатина в образцах плазмы крови добровольцев после приема препаратов исследования (график в линейном и полулогарифмическом масштабе). Характер зависимости "концентрация-­время" для сравниваемых препаратов не имел существенных различий.

Фармакокинетические параметры розувастатина в образцах плазмы добровольцев после приема препаратов T и R приведены в таблице 4. Медиана Т_max для препаратов T и R составила 3,33 ч и 4,33 ч, соответственно, однако различия не являлись статистически значимыми (Z=-1,929; p=0,054, критерий знаковых рангов Уилкоксона). Значения C_max, AUC_0-t, AUC_0-∞, t_1/2 были сопоставимы для препаратов T и R.

Параметры, характеризующие относительную биодоступность и относительную скорость всасывания розувастатина, представлены в таблице 5.

После проведения логарифмического преобра­зования фармакокинетические параметры С_max, AUC_0-t, AUC_0-∞ анализировались с помощью ANOVA. Дисперсионный анализ применялся для проверки гипотез о статистической значимости вклада различных факторов в наблюдаемую вариабельность. Следующие фиксированные факторы были включены в модель дисперсионного анализа для статистической оценки: лекарственный препарат; период; последовательность приёма; субъект в последовательности. Так как исследование было проведено в 2 когортах субъектов, каждая из которых начинала участие в исследовании в разные дни, в целях отражения многогруппового характера исследования также был проведен анализ влияния группы (когорты), и статистическая модель была модифицирована следующим образом: группа; последовательность приема; лекарственный препарат; период (группа); группа×последовательность; субъект (последовательность×группа).

По результатам дисперсионного анализа логарифмически преобразованных основных фармакокинетических параметров розувастатина с учетом групп (когорт), не было обнаружено влияния дополнительных факторов на вариабельность данных.

Оценка биоэквивалентности

В качестве основного критерия биоэквивалентности использовали 90% ДИ для отношения геометрических средних, полученных в ходе дисперсионного анализа основных фармакокинетических параметров (C_max и AUC_0-t) для препаратов T и R. Такой подход равносилен двум односторонним проверкам нулевой гипотезы об отсутствии биоэквивалентности (о небиоэквивалентности) при 5% уровне значимости для каждого теста. Препараты признавали биоэквивалентными, если 90% ДИ для отношений средних геометрических значений C_max и AUC_0-t исследуемого препарата (T) и референтного препарата (R) находились в пределах 80,00-125,00%.

Таким образом, на основании данных, представленных в таблице 6, был сделан вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов, т.к. полученные 90% ДИ для C_max и AUC_0-t находятся в границах приемлемости 80,00-125,00%:

• 90% ДИ для отношений значений С_maxрозувастатина составили 91,58-115,83%;
• 90% ДИ для отношений значений AUC_0-tрозувастатина составили 91,71-107,41%.

Оценка безопасности

В анализ данных безопасности применения ИП были включены данные по всем добровольцам, которые получили хотя бы один из ИП (n=44). Всего в исследовании было зарегистрировано 2 НЯ у 1 участника после приёма референтного препарата Крестор^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания). Частота НЯ в группе ИП Розувастатин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН") и в группе референтного препарата Крестор^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания) значимо не различалась. Все НЯ были оценены как легкой степени тяжести. Были зарегистрированы следующие группы НЯ: нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (боль в ротоглотке (орофарингеальная)) — 1 НЯ, и общие нарушения и реакции в месте введения (гипертермия) — 1 НЯ. Связь с назначенными препаратами исследования для обоих НЯ была классифицирована как сомнительная, оба НЯ являлись непредвиденными. Ни одно из НЯ не потребовало изменения дозы препарата, все НЯ разрешились полным выздоровлением без последствий. Серьезных НЯ зарегистрировано не было.

Ни в одной из групп в ходе исследования не было зарегистрировано клинически значимых отклонений показателей общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови и общего анализа мочи и от нормы. Жизненно-­важные показатели и индивидуальные показатели физикального осмотра у всех добровольцев оставались в пределах физиологической нормы в течение всего исследования. Отклонений показателей ЭКГ от нормы в ходе исследования ни у одного из добровольцев выявлено не было.

ИП обладали сопоставимым профилем безопас­ности, частота развития НЯ в группах T и R достовер­но не отличалась.

Обсуждение

Данное исследование биоэквивалентности препаратов розувастатина было проведено с использованием стандартного двухэтапного перекрестного дизайна, согласно рекомендациям FDA² и материалам диссертационной работы Ромодановского Д. П. (2020)³. Статины, в частности розувастатин, относятся к высоковариабельным препаратам, для подтверждения биоэквивалентности которых обычно требуется большое количество субъектов исследования. В противном случае результаты исследования таких препаратов часто демонстрируют неэквивалентность референтному препарату из-за недостаточной выборки в исследовании [17]. По литературным данным, коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности розувастатина для С_max составляет ~30% [18]. Полученное в данном исследовании значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности для С_max, равное 32,60%, согласуется с опубликованными данными. Объем выборки рандомизированных добровольцев, завершивших исследование по протоколу (n=42), оказался достаточным для подтверждения биоэквивалентности ИП розувастатина при достаточной мощности исследования (93,12% для С_max и 99,81% для AUC_0-t).

Заключение

Препараты T и R были признаны биоэквивалентными, т.к. полученные 90% ДИ для отношений средних геометрических значений находились в границах приемлемости 80,00-125,00% и составили 91,58-115,83% для С_max и 91,71-107,41% для AUC_0-t. Частота развития НЯ в группах ИП статистически значимо не отличалась. Препараты T и R обладали сопоставимым профилем безопасности.

Благодарности. Выражаем благодарность сотрудникам ООО "Экс Севен Клиникал Ресеч": врачу-­невро­логу Никоновой О. В., врачу-­терапевту Жер­на­кову К. А., врачу-­терапевту, пульмонологу, Симоно­вой Е. С., врачу-­кардиологу Липченко Е. Ю.

Отношения и деятельность. Проведение исследования и написание статьи выполнено при финансовой поддержке фармацевтической компании ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" (Россия).

 

 

Рис. 1. Схема распределения добровольцев в исследовании.

Таблица 1

Демографические (пол и раса) данные добровольцев

Таблица 2

Возраст и антропометрические данные добровольцев на скрининге

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, ИМТ — индекс массы тела.

Таблица 3

Данные физикального осмотра, оценки жизненно-­важных показателей, ЭКГ и лабораторные данные добровольцев на скрининге

Сокращения: АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ДАД — диастолическое артериальное давление, ДИ — доверительный интервал, ЖКТ — желудочно-­кишечный тракт, ЛОР — ухо, нос и горло, включая гортань, САД — систолическое артериальное давление, СКФ — скорость клубочковой фильтрации, СОЭ — скорость оседания эритроцитов, ЧДД — частота дыхательных движений, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЦНС — центральная нервная система, ЭКГ — электрокардиография.

 

Рис. 2. Усреднённые фармакокинетические профили концентрации розувастатина в плазме крови добровольцев после однократного приёма препаратов T и R.

Примечание: А — в линейных координатах; Б — в полулогарифмических координатах; величина ошибки соответствует 90% ДИ. Цветное изображение доступно в электронной версии журнала.

 

Таблица 4

Фармакокинетические параметры розувастатина
в образцах плазмы крови добровольцев, принимавших препараты T и R

Примечание: * — данные представлены как медиана (минимальное-­максимальное значение).

Сокращения: СО — стандартное отклонение, AUC_0-t — суммарная площадь под кривой "концентрация действующего вещества — время" в интервале времени от 0 до 72 ч, AUC_extrap% — остаточная площадь под кривой "концентрация действующего вещества — время", C_max — максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови, СV — коэффициент вариации, Kel — константа скорости элиминации, T_max — время достижения максимальной концентрации, t_1/2 — период полувыведения, T — исследуемый препарат Розувастатин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН", Россия), R — референтный препарат Крестор^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания).

Таблица 5

Относительная биодоступность розувастатина после однократного приема препаратов Т и R

Сокращения: СV — коэффициент вариации, f=AUC_0→∞®¥ (T)/AUC_0→∞®(R) — относительная степень абсорбции, f' — относительная степень абсорбции (отношения средних геометрических значений AUC_0-t препаратов T и R), f'' — относительная скорость абсорбции (отношения средних геометрических значений C_max препаратов T и R), Mean — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение.

Таблица 6

Результаты оценки биоэквивалентности розувастатина для препаратов T и R

Примечание: ДИ представлены после обратного преобразования, т.е. отражают отношение средних в исходных (не преобразованных) единицах измерения.

Сокращения: ДИ — доверительный интервал, AUC_0-t — суммарная площадь под кривой "концентрация действующего вещества — время" в интервале времени от 0 до 72 ч, C_max — максимальная концентрация действующего вещества в плазме крови, CV_intra — внутрииндивидуальный коэффициент вариации, GМ — геометрические средние, R — референтный препарат Крестор^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания), T — исследуемый препарат Розувастатин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН", Россия).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Наджелудочковые тахикардии. Клинические рекомендации 2025

Список сокращений

ААП — антиаритмические препараты

ААТ — антиаритмическая терапия

АВ — атриовентрикулярный

АВРТ — атриовентрикулярная реципрокная тахикардия

АВУРТ — атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия

АД — артериальное давление

ВПС — врожденный порок сердца

ВСС — внезапная сердечная смерть

ДАВС — дополнительное атриовентрикулярное соединение

ЕОК — Европейское общество кардиологов

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КА — катетерная аблация, радиочастотная аблация аритмогенных зон, криоаблация аритмогенных зон

КАА — кардиомиопатия, ассоциированная с аритмией

ЛЖ — левый желудочек

НЖТ — наджелудочковая тахикардия

ПТ — предсердная тахикардия

Ри-ентри (re-entry) — повторный вход волны возбуждения

РКО — Российское кардиологическое общество

СА — синоатриальный

ССЗ — сердечно-­сосудистые заболевания

СР — синусовый ритм

СТ — синусовая тахикардия

СУ — синусовый узел

ТП — трепетание предсердий

УДД — уровень достоверности доказательств

УУР — уровень убедительности рекомендаций

ФВ — фракция выброса

ФН — физическая нагрузка

ФП — фибрилляция предсердий

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда

ЭКГ — электрокардиограмма

ЭФИ — электрофизиологическое исследование, внутрисердечное электрофизиологическое исследование, электрокардиостимуляция чреспищеводная

WPW — Вольфа-­Паркинсона-­Уайта синдром (феномен)

Особые обозначения лекарственных препаратов и медицинских изделий

Дополнительными указательными значками обозначены: ** — препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; *** — медицинское изделие, имплантируемое при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи; # — лекарственный препарат для медицинского применения, используемого в несоответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Термины и определения

Доказательная медицина — надлежащее, последовательное и осмысленное использование современных наилучших доказательств (результатов клинических исследований) в процессе принятия решений о состоянии здоровья и лечении пациента [1, 2].

Европейское общество кардиологов (ЕОК). В тексте настоящих клинических рекомендаций дополнительно указаны показания к тезис-­рекомендациям в соответствии с рекомендациями ЕОК. В соответствии с международным документом, выделяются классы рекомендаций и уровни доказательности.

Заболевание — возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-­компенсаторных и защитно-­приспособительных реакций и механизмов организма¹.

Имплантируемый кардиовертер-­дефибриллятор — электронный имплантируемый прибор, предназначенный для электротерапии (электрокардиостимуляция и разряды высокой энергии) угрожающих жизни аритмий и предотвращения остановки сердца.

Инструментальная диагностика — диагностика с использованием для обследования пациента различных приборов, аппаратов и инструментов.

Исход — любой возможный результат, возникающий от воздействия причинного фактора, профилактического или терапевтического вмешательства, все установленные изменения состояния здоровья, возникающие как следствие вмешательства².

Кардиомиопатия, ассоциированная с аритмией (КАА) — дилатация полостей желудочка(ов) и снижение систолической функции желу­дочка(ов), наиболее вероятно возникшие или усугубившиеся на фоне нарушения ритма сердца, например, на фоне постоянной или постоянно-­возвратной наджелудочковой тахикардии (НЖТ), персистирующего трепетания предсердий (ТП), предсердной тахикардии (ПТ), фибрилляции предсердий (ФП), частой желудочковой экстрасистолии и др. Во многих случаях КАА обратима час­тично или полностью после купирования аритмии.

Катетерная аблация (КА) аритмии — интервенционное катетерное вмешательство с использованием специальных катетеров, введенных в полость сердца через сосуды или введенных в сердечную сумку (перикард), и заключающееся в подаче энергии на участок миокарда для устранения нарушений сердечного ритма (аритмии). Наиболее часто для КА используется радиочастотная энергия — радиочастотная аблация, но могут применяться иные виды энергии — лазерная, ультразвуковая и др.

Конфликт интересов — ситуация, при которой у медицинского или фармацевтического работника при осуществлении ими профессиональной деятельности возникает личная заинтересованность в получении лично либо через представителя компании материальной выгоды или иного преимущества, которое влияет или может повлиять на надлежащее исполнение ими профессиональных обязанностей вследствие противоречия между личной заинтересованностью медицинского работника или фармацевтического работника и интересами пациента³.

Клиническое исследование — любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность³.

Лабораторная диагностика — совокупность методов, направленных на анализ исследуемого материала с помощью различного специализированного оборудования.

Лекарственные препараты — лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности⁴.

Медицинское вмешательство — выполняемые медицинским работником и иным работником, имеющим право на осуществление медицинской деятельности, по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, диагностическую, лечебную, реабилитационную или исследовательскую направленность виды медицинских обследований и/или медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности⁵.

Медицинский работник — физическое лицо, которое имеет медицинское или иное образование, работает в медицинской организации и в трудовые (должностные) обязанности которого входит осуществление медицинской деятельности, либо физическое лицо, которое является индивидуальным предпринимателем, непосредственно осуществляющим медицинскую деятельность⁵.

Опытный центр — медицинское учреждение или подразделение учреждения, где штатные специалисты имеют общепризнанно большой опыт ведения пациентов с НЖТ, на регулярной основе выполняются КА субстрата тахиаритмий, таких как НЖТ, ФП и ТП, как правило, не менее 100-300 в год.

Пациент — физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния⁵.

Рабочая группа по разработке/актуализации клинических рекомендаций — это коллектив специалистов, работающих совместно и согласованно в целях разработки/актуализации клинических рекомендаций, и несущих общую ответственность за результаты данной работы¹.

Российское кардиологическое общество (РКО). В тексте настоящих клинических рекомендаций в тезис-­рекомендациях указаны Уровни достоверности доказательств и Уровни убедительности рекомендаций, согласованные с РКО.

Синдром — устойчивая совокупность ряда симптомов с единым патогенезом.

Структурная патология сердца — понятие, включающее ишемическую болезнь сердца (ИБС), все виды кардиомиопатий (дилатационную, гипертрофическую, рестриктивную, аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка), гемодинамически значимые клапанные и врожденные пороки сердца (ВПС), а также наличие выраженной гипертрофии левого желудочка (ЛЖ).

Определение "ИБС" представлено в клинических рекомендациях Минздрава России "Стабильная ишемическая болезнь сердца", "Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы", "Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы".

Определение "выраженная гипертрофия ЛЖ" соответствует гипертрофии с толщиной стенки ЛЖ и/или межжелудочковой перегородки ≥14 мм по результатам визуализирующих методов (эхокардиографии, магнитно-­резонансной томографии сердца). При этом ввиду отсутствия убедительных научных данных Рабочая группа считает, что врач имеет право на самостоятельное решение относительно этого определения.

Тезис-рекомендация — положение, отражающее порядок и правильность выполнения того или иного медицинского вмешательства, имеющего доказанную эффективность и безопасность.

Уровень достоверности доказательств (УДД) — степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным [3].

Уровень убедительности рекомендаций (УУР) — степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства и в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации [3].

Холтеровское мониторирование сердечного ритма — метод исследования, который позволяет производить непрерывную регистрацию динамики сердца на электрокардиограмме (ЭКГ) с помощью портативного устройства (холтеровского монитора), отслеживать изменения в работе сердца и контролировать артериальное давление (АД) пациента в течение длительного периода (сутки и более) в условиях его активности.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

НЖТ — три и более (по некоторым литературным источникам 5 и более) последовательных сокращения сердца с частотой сердечных сокращений (ЧСС) >100 уд./мин при условии участия в механизме самоподдержания аритмии клеток синусового узла (СУ), миокарда предсердий, мышечных муфт легочных/полых вен и/или клеток атриовентрикулярного (АВ) соединения. Традиционно к НЖТ относят АВ тахикардии с участием внеузлового дополнительного АВ соединения (ДАВС), при котором в цикл повторного входа волны возбуждения (ри-ентри) включается мио­кард желудочков.

Как правило, в клинической практике НЖТ представляют собой тахикардии с узким или широким комплексом QRS. Большая их часть (но не все) являются регулярными (ритмичными). Термин "тахикардия с узким комплексом QRS" означает, что продолжительность QRS-комплексов в цепи тахикардии составляет ≤120 мс. Узкие комплексы QRS обусловлены быстрой активацией желудочков с помощью системы Гиса-­Пуркинье, что свидетельствует о том, что источник аритмии находится выше или внутри пучка Гиса. Однако ранняя активация пучка Гиса может происходить и при желудочковой тахикардии из верхне-­септальных отделов межжелудочковой перегородки (фасцикулярная тахикардия), таким образом приводя к относительно узким комплексам QRS (110-140 мс).

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.2.1. Синусовая тахикардия

Синусовая тахикардия (СТ) определяется как синусовый ритм (СР) >100 в 1 минуту. СТ является формой физиологической реакции организма на физические нагрузки (ФН) и эмоциональные нагрузки, не является патологией. Она может быть компенсаторным механизмом при целом ряде патологических состояний: лихорадке, гипогликемии, шоке, гипотонии, гипоксии, гиповолемии, анемии, при детренированности, кахексии, эмболии легочной артерии, недостаточности кровообращения, тревожных состояниях и др. Продолжительная СТ может регистрироваться в течение нескольких суток и даже недель после КА вследствие повреждения вегетативных ганглионарных сплетений сердца.

Физиологическая СТ. Детерминанты физиологической СТ по определению являются физиологическими (усилие, стресс или беременность), а также могут возникать вторично по отношению к другим медицинским состояниям или лекарственным препаратам. Физиологическая СТ лечится обычно путем выявления и устранения ее причины.

Нефизиологическая СТ — неадекватное повышение частоты СР >100 уд./мин в покое или при минимальной ФН и эмоциональной нагрузке (например, достижение субмаксимальной ЧСС уже на первой, минимальной ступени нагрузочного теста) при отсутствии очевидных причин. Ведущий механизм остается неясным и, вероятно, имеет многофакторный характер. В основе могут лежать повышение автоматизма СУ и нарушение его автономной регуляции с повышением симпатического и снижением парасимпатического тонуса вегетативной нервной системы. Есть указания на вероятность семейной формы аритмии. Имеются также свидетельства того, что при нефизиологической СТ обнаруживаются антитела против бета-рецепторов иммуноглобулина G. Тахикардия час­то носит персистирующий характер, но редко приводит к КАА.

Ри-ентри узловая СТ с морфологией зубца "P", аналогичной СР, связана с механизмом повторного входа возбуждения ри-ентри в синоатриальной (СА) зоне и, в отличие от нефизиологической СТ, характеризуется эпизодами пароксизмальной тахикардии.

1.2.2. Фокусная (эктопическая) ПТ

Фокусная ПТ — организованный предсердный ритм с ЧСС от 100 до 250-300 уд./мин с регулярным или нерегулярным проведением возбуждения на желудочки. Частота желудочковых сокращений меняется в зависимости от проводимости АВ-узла. У бессимптомных молодых пациентов (<50 лет) распространенность фокусной ПТ составляет всего 0,34% с увеличением распространенности до 0,46% у больных с симптомной аритмией. Известно, что возникновению ПТ могут способствовать алкогольная и наркотическая интоксикация, эндокринные заболевания (тирео­токсикоз, феохромоцитома и др.), а также избыточная масса тела, синдром ночного апноэ, нарушения электролитного и кислотно-­основного составов крови. Фокусная ПТ может быть следствием передозировки сердечных гликозидов. Выделяют три основных ее механизма: аномальный автоматизм, триггерную активность и ри-ентри. Она может возникать в любой части предсердий, но преимущественно наблюдается в области пограничного гребня, мит­рального и трикуспидального клапанов, а также в области устьев легочных вен. Во многих случаях ПТ являются триггером и поддерживающим фактором ФП. Устойчивые (продолжительные) эктопические ПТ встречаются достаточно редко.

1.2.3. Полифокусная ПТ

Полифокусная ПТ определяется как учащенный, нерегулярный ритм с тремя морфологически различными P-волнами на ЭКГ и, как правило, связана со значимой структурной патологией предсердий (атрио­патией). Полифокусная ПТ чаще всего регистрируется у пациентов с "хроническим легочным сердцем" на фоне длительно персистирующих бронхолегочных заболеваний (в некоторых случаях при передозировке симпатомиметиков), но также может осложнять течение хронической сердечной недостаточности (ХСН), острого инфаркта миокарда, быть следствием дигиталисной интоксикации и других токсических воздействий (гипомагниемия и теофиллинотерапия). Полифокусная ПТ может наблюдаться у здоровых детей в возрасте до 1 года, но имеет хороший прогноз при отсутствии органического заболевания сердца.

1.2.4. Макро-ри-ентри ПТ

Макро-ри-ентри ПТ, большую часть из которых составляет ТП, связаны с механизмом организованного внутрипредсердного ри-ентри с размером круга, как правило, >2 см. В зависимости от анатомического расположения цикла ри-ентри их разделяют на внут­рипредсердные и межпредсердные [4].

Самый частый тип ТП — типичное ТП, перитрикуспидальное, с циклом вокруг кольца трикуспидального клапана, наиболее часто — с вращением фронта активации против часовой стрелки. Атипичные варианты ТП — любые другие формы ри-ентри как в правом, так в левом предсердии, а также межпредсердные и биатриальные ри-ентри (например, перимит­ральное ри-ентри, ри-ентри вокруг устьев легочных вен, в межпредсердной перегородке, с участием пучка Бахмана и многие другие).

Из-за высокой частоты волн деполяризации предсердий (240-350 в минуту) ТП практически всегда сопровождается АВ проведением 2:1-4:1 (правильная форма ТП) или изменяющейся кратностью проведения импульсов к желудочкам (неправильная форма ТП).

Левопредсердная макро-ри-ентри ПТ: цепи, поддерживающие эту тахиаритмию, чаще всего обусловлены электрически молчащими (рубец) участками измененной ткани после медицинских вмешательств или прогрессирующей предсердной дегенерации/фиб­роза. Часто возникают анатомические препятствия, такие как устья легочных вен и фиброзное кольцо митрального клапана.

Перимитральное ТП имеет круг аритмии вокруг митрального клапана, иногда включающий в себя и "молчащие" области на крыше левого предсердия, цепь ри-ентри закручивается аналогично кавотрикус­пидальному контуру. Тем не менее создание стабильной линии блока в критических перешейках левого предсердия представляет собой более сложную задачу, чем в правом предсердии.

Многопетлевые ПТ, а также тахикардии после открытых операций на сердце или после КА при ФП (инцизионные, постаблационные) представляют собой отдельную группу тахиаритмий. Предсердные швы и заплаты, используемые для комплексной хирургии ВПС, вместе с прогрессирующим повреждением ткани предсердий, создают многочисленные препятствия и перешейки, которые составляют основу для сложных и множественных макро-ри-ентри ПТ. Это обычно происходит вокруг рубцов свободных стенок правого предсердия, однако у пациентов со сложным ВПС наличие обширных рубцов в предсердиях затрудняет дифференциальную диагностику очаговой аритмии или макро-ри-ентри ПТ. Прогрессирование фиброза на фоне атриопатии и частых эпизодов тахикардии является причиной развития у этих пациентов ФП.

1.2.5. АВ узловая реципрокная тахикардия

АВ узловая реципрокная тахикардия (АВУРТ) связана с механизмом ри-ентри в АВ-узле, обусловленном наличием зон дифференцированного проведения в компактную часть АВ соединения: зоны "быстрого" и "медленного" проведения возбуждения. "Быстрая" часть характеризуется более высокой скоростью проведения и более длинным эффективным рефрактерным периодом. "Медленная" часть — соответственно, меньшей скоростью проведения возбуждения и более коротким эффективным рефрактерным периодом. Для возникновения АВУРТ необходимо, чтобы прежде­временный предсердный импульс — предсердная экстрасистола или предсердный экстрастимул в условиях электрофизиологического исследования (ЭФИ) — имел критическую величину интервала сцеп­ления, при которой "быстрая" часть находилась бы в состоянии рефрактерности, а "медленная" — нет. Таким образом, возбуждение проведется по "медленной" части. Этот момент отражается на ЭКГ в виде существенного удлинения интервала PQ/PR, что описывается как феномен "скачка", имеющего важное диагностическое значение. Время проведения по "медленной" части бывает достаточным для того, чтобы ранее блокированная "быстрая" вышла из состояния рефрактерности и была способна к ретроградному проведению волны возбуждения. Именно таким образом замыкается цепь ри-ентри при типичной АВУРТ (так называемая "slow-fast"-тахикардия).

Возможен редкий (<6% всех случаев) вариант обратного распространения возбуждения: антеградно — по "быстрой" части, ретроградно — по "медленной" (так называемая "fast-slow"-тахикардия), а также еще более редкий: "slow-slow". Возможно сочетание различных вариантов проведения. В настоящее время описание электрофизиологических механизмов АВУРТ уже не ограничивается представлениями о проведении в АВ соединении по "быстрой" и "медленной" части: они оказались структурно и функционально неоднородными, что усложнило диагностику и попытки классификации [5, 6]. Поэтому в последнее время выделяют типичную АВУРТ (c коротким интервалом VA/RP′) и атипичные формы — все остальные. Впрочем, отсутствие консенсуса экспертов в отношении классификации АВУРТ не изменило принципов ее лечения. Дебют АВУРТ, видимо, происходит двумя пиками в течение жизни. У многих пациентов приступы действительно проявляются в раннем возрасте, тогда как у значительной части больных, в основном у женщин, аритмия начинается позже: например, на четвертом или пятом десятилетии жизни.

1.2.6. Не-ри-ентри (автоматическая) узловая тахикардия

Непароксизмальная тахикардия из АВ соединения, как правило, является результатом триггерной активности на фоне приема препаратов дигиталиса. Другими факторами ее возникновения могут быть ишемия, гипокалиемия, хроническая обструктивная болезнь легких, миокардит. Обычно такая тахикардия не требует специфического лечения.

Фокусная тахикардия из АВ соединения является редкой аритмией, обычно связана с аномальным автоматизмом из области АВ-узла или проксимальной части пучка Гиса. Тахикардия может носить врожденный характер и часто наблюдается в раннем периоде после открытых операций на сердце у младенцев. Нередко врожденная фокусная тахикардия из АВ соединения является причиной развития КАА, сопровождается весьма высокой смертностью.

1.2.7. АВ реципрокные тахикардии

Пароксизмальные АВ реципрокные тахикардии (АВРТ) включают в себя ри-ентри аритмии, которые состоят из двух составляющих: во-первых, АВ соединение — система Гиса-­Пуркинье, во-вторых, ДАВС. Их наличие, наряду с нормальным АВ соединением, является электрофизиологической основой для циркуляции возбуждения по механизму ри-ентри, которая инициируется предсердной или желудочковой экстрасистолой. АВРТ происходят с участием ДАВС, сформировавшихся, как правило, вследствие нарушения внутриутробного развития фиброзных колец мит­рального и/или трикуспидального клапанов.

Типичные формы синдромов предвозбуждения. В основе синдромов предвозбуждения желудочков могут лежать "быстрые" и "медленные", а также декрементно проводящие ДАВС. Приблизительно 60% расположены вдоль митрального клапана (леворасположенные ДАВС), 25% проникают в области перегородки сердца (септальные и парасептальные пучки) и 15% расположены вдоль правой стенки (праворасположенные ДАВС). Антеградное проведение возбуждения по ДАВС может носить постоянный характер (манифестирующее ДАВС, в т.ч. феномен/синдром Вольфа-­Паркинсона-­Уайта (WPW)), непостоянное (интермиттирующее ДАВС). Кроме того, ДАВС могут проводить возбуждение только в ретроградном направлении (скрытое ДАВС). Термин "латентное ДАВС" обозначает дополнительный путь, при котором отсутствует или едва различима дельта-­волна на ЭКГ из-за его местоположения или более быстрой проводимости через АВ соединение.

Два типа ри-ентри возможны в соответствии с антеградной или ретроградной проводимостью по АВ соединению — системе Гиса-­Пуркинье и классифицируются как ортодромная (антеградное проведение по АВ соединению — системе Гиса-­Пуркинье) и антидромная (ретроградное проведение по АВ соединению — системе Гиса-­Пуркинье, у 3-8% пациентов с синдромом WPW) АВРТ.

Пассивно проводящий дополнительный путь. При наличии фокусной ПТ, ТП, ФП или АВУРТ комплексы могут проводиться на желудочек через ДАВС, когда дополнительный путь проводит импульсы пассивно и не является критической частью схемы повторного входа.

Перманентная (постоянная) узловая реципрокная тахикардия. Эта форма аритмии является редкой формой АВРТ с вовлечением скрытого ДАВС. Обычно эти ДАВС расположены в заднесептальной области трикуспидального клапана и связаны с ретроградно декрементным свой­ством проводимости этой структуры. Перманентная (постоянная) узловая реципрокная тахикардия представляет собой непрерывно-­рецидивирующую тахикардию из-за медленной проводимости ДАВС и характеризуется глубоко инвертированными ретроградными P-волнами в отведениях II, III и aVF, из-за ретроградной активации предсердий. Длительное существование такой АВРТ может привести к КАА, которая обычно регрессирует после успешной КА ДАВС, особенно у молодых пациентов.

Атипичные формы синдромов предвозбуждения. Атипичные ДАВС (также называемые волокнами Махайма) представляют собой соединения между правым предсердием или АВ соединением и правым желудочком, внутри или рядом с правой ножкой пучка Гиса. Большинство из них являются атрио­фасцикулярными или нодовентрикулярными (как первоначально описано), но они также могут быть АВ и нодофасцикулярными, в зависимости от вариа­бельности их проксимальных и дистальных частей. Левосторонние атипичные пути также были описаны, но встречаются крайне редко. Атипичные пути обычно содержат дополнительную узловую ткань, что обусловливает декрементное проведение возбуждения по ним, и соединяют предсердие с правой ножкой пучка Гиса, пересекая латеральную часть трехстворчатого клапана. В редких случаях также встречается их заднесептальная локализация. Поведение нетипичных ДАВС определяют следующие их свой­ства:

— исходно QRS-комплекс нормальный или с различной степенью выраженности предвозбуждения (дельта-­волной) с морфологией блокады левой ножки пучка Гиса;

— программированная предсердная стимуляция приводит к явному предвозбуждению после увеличения AV-интервала наряду с укорочением HV-интервала при более короткой длительности цикла стимуляции;

— антидромная АВРТ, обусловленная атриофасцикулярным путем, обычно имеет горизонтальную или вертикальную ось QRS, однако она может быть нормальной, в зависимости от особенностей соединения с правой ножкой пучка Гиса;

— электрограмма правой ножки пучка Гиса предшествует активации пучка Гиса во время предвозбуждения при антеградной стимуляции и/или АВРТ.

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Наиболее часто встречающейся НЖТ является физиологическая СТ, которая возникает у подавляющего большинства здоровых людей и пациентов с сердечно-­сосудистой патологией вне зависимости от возраста и пола. В противоположность этому, нефизиологическая СТ встречается редко, преимущественно у женщин. Из клинически значимых пароксизмальных НЖТ самая распространенная — пароксизмальная АВУРТ, составляющая около половины всех случаев НЖТ. АВУРТ обычно дебютируют в возрасте до 40 лет у лиц без признаков сердечно-­сосудистого заболевания (ССЗ), однако нередки случаи их возникновения в зрелом и пожилом возрасте, чаще у женщин. Другой частой причиной НЖТ (~25% случаев) являются синдромы предвозбуждения (преэкзитации) желудочков. ДАВС как причина предвозбуждения желудочков выявляются обычно в молодом возрасте. Существует наследственная предрасположенность к синдромам предвозбуждения (ДАВС выявляются у 3,4% близких родственников этих пациентов). На третьем месте по частоте встречаемости располагаются ПТ, они составляют ~10-15% всех случаев НЖТ и регистрируются чаще у лиц с наличием ССЗ. Наиболее редкой формой НЖТ (~1-3% случаев) является ри-ентри узловая СТ, которая может встречаться у больных любого возраста.

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

I47.1 Наджелудочковая тахикардия. Тахикардия (пароксизмальная): предсердная, предсердно-­желу­дочковая, без дополнительного уточнения, re-entry (атриовентрикулярная и атриовентрикулярная узловая), исходящая из соединения, узловая.

I47.9 Пароксизмальная тахикардия неуточненная.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Наджелудочковые тахикардии

Синусовая тахикардия

Физиологическая синусовая тахикардия

Нефизиологическая синусовая тахикардия

Синусовая узловая ри-ентри тахикардия

Предсердная тахикардия

Фокусная предсердная тахикардия

Полифокусная предсердная тахикардия

Макро-ри-ентри предсердная тахикардия

Кавотрикуспидальная истмус-­зависимая макро-ри-ентри предсердная тахикардия с участием кавотрикуспидального истмуса

Типичное трепетание предсердий (перитрикуспидальное), с распространением возбуждения против часовой стрелки (обычное) или по часовой стрелке (обратное)

Другие макро-ри-ентри предсердные тахикардии с участием кавотрикуспидального истмуса

Макро-ри-ентри предсердные тахикардии без учас­тия кавотрикуспидального истмуса

Правопредсердная макро-ри-ентри тахикардия

Левопредсердная макро-ри-ентри тахикардия

Атриовентрикулярная узловая тахикардия

Атриовентрикулярная узловая ри-ентри тахикардия

Типичная (только slow-fast тахикардия с коротким VA-интервалом)

Атипичная (все остальные формы)

Не-ри-ентри узловая тахикардия

Узловая эктопическая или узловая фокусная тахикардия

Другие не-ри-ентри варианты

Атриовентрикулярная тахикардия

Атриовентрикулярная ри-ентри тахикардия

Ортодромная (включая перманентную узловую реципрокную тахикардию)

Антидромная (с ретроградным проведением возбуждения через АВ-узел или, редко, через другое дополнительное АВ соединение)

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.6.1. СТ

Триггеры этой тахикардии могут быть физиологическими (эмоции, ФН, боль) или вторичными по отношению к патологическим состояниям (паническая атака, анемия, лихорадка, инфекция с дегидратацией, злокачественные новообразования, гипертиреоз, феохромоцитома, болезнь Кушинга, сахарный диабет с признаками вегетативной дисфункции, эмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, перикардит, шок, ХСН, аортальная или митральная регургитация), действие лекарств или иных химических веществ, таких как кофеин, амфетамины, каннабис, кокаин. ЭКГ в 12 отведениях демонстрирует морфологию зубца Р и комплекса QRS, типичные для нормального СР.

Нефизиологическую СТ нужно отличать от других форм ПТ, например, ПТ из пограничной борозды, или от ри-ентри узловой СТ. В сомнительных случаях может быть показано внутрисердечное ЭФИ [7]. Механизм нефизиологической СТ остается малоизученным и, вероятно, имеет многофакторный характер. Тахикардии свой­ственна тенденция к устойчивости, большинство пациентов — молодые лица женского пола. Несмотря на ограниченную информацию о последствиях нефизиологической СТ, ее прогноз признается благоприятным, аритмия очень редко ассоциируется с КАА [8].

Пациенты с нефизиологической СТ имеют широкий спектр клинических проявлений: от бессимптомной или малосимптомной тахикардии во время обычного физикального обследования до симптомов, приводящих к нетрудоспособности. Наиболее частой жалобой является учащенное сердцебиение, но возможны такие симптомы, как боли в грудной клетке, затруднение дыхания, головокружение; описываются также предобморочные состояния. Клинические и инструментальные методы обследования, проведенные в установленном порядке, позволяют выявить тахикардию, однако редко помогают установить диагноз. Важной является дифференциальная диагностика нефизиологической СТ с физиологической, обусловленной причинами, перечисленными выше. Наличие тревоги и депрессии также является возможной причиной СТ. Кроме того, следует исключить синдром постуральной ортостатической СТ, которая развивается при переходе из положения лежа на спине в вертикальное положение и не сопровождается ортостатической гипотензией. План обследования пациентов с подозрением на нефизио­логическую СТ, помимо ЭКГ, включает холтеровское мониторирование сердечного ритма (для определения средней ЧСС, ее изменений в зависимости от активности, оценки соотношения ЧСС и симптомов), тест с ФН (для документирования неадекватной реакции ЧСС на минимальные ФН), трансторакальную эхокардиографию (для исключения структурной патологии сердца). Необходим общий анализ крови с оценкой уровня глюкозы и тиреоидных гормонов. Внутрисердечное ЭФИ, как правило, малоинформативно.

Синусовая узловая ри-ентри тахикардия возникает в результате циркуляции волны возбуждения с учас­тием СУ и, в отличие от нефизиологической СТ, характеризуется приступообразным характером (сердцебиение, головокружение, иногда обморок). На ЭКГ форма зубцов P′ сходна с синусовыми. Диагноз может быть подтвержден с помощью внутрисердечного ЭФИ, которое показано пациентам с частыми или плохо переносимыми эпизодами тахикардии с неуточненным механизмом, не отвечающими на медикаментозную терапию.

Критерии диагностики синусовой узловой ри-ентри тахикардии [9]:

— рецидивирующая СТ, в отличие от нефизиологической СТ легко индуцируемая программируемой стимуляцией предсердий;

— внезапное резкое увеличение ЧСС, в отличие от постепенного увеличения при нефизиологической СТ;

— самая ранняя активация локализуется в зоне СУ выше пограничного гребня, как при СР;

— механизм аритмии демонстрируется независимо от проводимости АВ-узла;

— учащающая электростимуляция подтверждает наличие механизма ри-ентри;

— тахикардия может быть резко прекращена с помощью вагусных приемов, введения #трифосаденина, учащающей и программируемой электростимуляции предсердий.

Синдром постуральной ортостатической тахикардии определяется как клинический синдром, обычно характеризующийся увеличением ЧСС ≥30 уд./мин в положении стоя в течение ≥30 сек (или ≥40 уд./мин у лиц в возрасте от 12 до 19 лет) и отсутствием ортостатической гипотонии (падения систолического АД >20 мм рт.ст.). Распространенность синдрома пост­у­ральной ортостатической тахикардии составляет 0,2%, и он является наиболее распространенной причиной ортостатической непереносимости у молодых людей, причем большинство пациентов — в возрасте от 15 до 25 лет. Более 75% составляют женщины. Хотя долгосрочный прогноз синдрома постуральной ортостатической тахикардии плохо изучен, ~50% пациентов спонтанно выздоравливают в течение 1-3 лет. У пациентов с синдромом постуральной ортостатической тахикардии был описан ряд механизмов, включая дисфункцию вегетативной нервной системы, гиповолемию, гиперадренергическую стимуляцию, диабетическую нейропатию, тревожность и нарушение сна.

Синдром постуральной ортостатической тахикардии диагностируется во время 10-мин теста с активным ортостазом или теста с запрокидыванием головы при неинвазивном гемодинамическом мониторинге. При обследовании пациента с подозрением на синдром пост­уральной ортостатической тахикардии следует исключить другие причины СТ, такие как гиповолемия, анемия, гипертиреоз, тромбоэмболия легочной артерии или феохромоцитома. Клинический анамнез должен быть сосредоточен на определении хронического состояния, возможных причин ортостатической тахикардии, модифицирующих факторов, влияния на повседневную деятельность и потенциальных триггеров.

1.6.2. Фокусная (эктопическая) ПТ

Эта аритмия может проявляться учащенным сердцебиением (до 150-200 в 1 мин), одышкой, дискомфортом и болью в груди, редко пресинкопальным состоянием или обмороком, чаще бывает неустойчивой. Различить фокусную и макро-ри-ентри ПТ по поверхностной ЭКГ затруднительно. Наличие изо­электрической линии между зубцами Р не исключает ри-ентри, особенно при наличии значительной кардиальной патологии или предшествующей процедуры обширной КА. Короткие эпизоды фокусной ПТ часто регистрируются во время холтеровского мониторирования сердечного ритма и редко проявляются клинической симптоматикой. Пациенты с фокусной ПТ обычно имеют благоприятный прогноз, за исключением постоянно-­рецидивирующих форм, которые могут привести к КАА. Фокусная ПТ может возникать как при интактном миокарде, так и у пациентов с органическим заболеванием сердца. Развитию аритмии способствует гипокалиемия.

1.6.3. Полифокусная ПТ

При полифокусной ПТ ЧСС не слишком высокая, в связи с чем эта НЖТ часто носит асимптомный характер, а КАА развивается редко.

1.6.4. Макро-ри-ентри ПТ

ТП чаще встречается у мужчин (~80% случаев) [10] и возникает в клинических ситуациях, предрасполагающих также к ФП (пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, злоупотребление алкоголем, интенсивные спортивные нагрузки) [11, 12]. Примерно у 50% пациентов с ТП в качестве единственной аритмии в течение 8 лет наблюдения развивается ФП. С подобной частотой ФП возникает в отдаленном периоде после КА кавотрикуспидального перешейка при типичном ТП [13]. Типичное ТП может быть пароксизмальным или персистирующим, а клиническая картина в значительной степени зависит от ЧСС, которая в большинстве случаев составляет 130-160 уд./мин, в связи с чем, кроме ощущения сердцебиения, возможны гипотензия, стенокардия, ХСН, обморок. Развитие КАА является нередким следствием ТП, если оно продолжалось в течение нескольких недель или месяцев без существенных симптомов [14].

1.6.5. Пароксизмальная реципрокная АВУРТ

АВУРТ чаще наблюдается у женщин. Средний возраст дебюта заболевания составляет 32 года [15-17], но приступы сердцебиения могут появиться до 20 или после 50 лет [18]. АВУРТ обычно не связана со структурной патологией сердца. Важными характеристиками являются внезапное начало и такое же внезапное окончание приступа. Провоцирующими факторами могут быть ФН, эмоциональные расстройства, нарушения пищеварения или употребление алкоголя. Вагусные приемы урежают ЧСС и нередко купируют аритмию. Пароксизмы АВУРТ обычно более продолжительные, но более редкие (возникают еженедельно, ежемесячно или реже) в сравнении с фокусной ПT [13]. Пациенты с этой НЖТ нередко описывают ощущения "дрожания рубашки" или "пульсации в шее" [19], которые могут быть связаны с обратными потоками крови от сокращений правого предсердия при закрытом трикуспидальном клапане. Для АВУРТ характерна полиурия, связанная с более высоким давлением в правом предсердии, повышенным уровнем предсердного натрийуретического пептида [20]. Обмороки возникают редко, но жалобы на головокружение распространены достаточно широко. ЧСС при АВУРТ выше, когда эта аритмия индуцируется во время ФН [21], но сама по себе ЧСС не объясняет появление обмороков и пресинкопальных состояний. К ним более склонны пожилые больные, хотя у них ЧСС, как правило, ниже [22]. АД, особенно при высокой ЧСС, в наибольшей степени снижается в первые 10-30 сек от начала НЖТ и имеет тенденцию к восстановлению в течение последующих 30-60 сек, несмотря на минимальные изменения ЧСС [23]. Сокращение левого предсердия при закрытом мит­ральном клапане может существенно нарушить легочный кровоток и привести к негативным нейрорегуляторным сдвигам. При наличии органической кардиальной патологии не исключено развитие острой левожелудочковой недостаточности, а в редких случаях длительного сохранения АВУРТ — КАА.

1.6.6. Не-ри-ентри (автоматическая) узловая тахикардия

Фокусная АВ узловая тахикардия редко встречается в детском возрасте и еще реже у взрослых. Понятие "автоматическая узловая тахикардия" включает несколько отдельных клинических синдромов. Наиболее распространенные среди них — так называемая "врожденная АВ узловая фокусная тахикардия" и "послеоперационная АВ узловая фокусная тахикардия", которые наблюдаются исключительно у детей. Фокусная АВ узловая тахикардия, как правило, встречается в раннем юношеском возрасте. Ишемия миокарда, гипокалиемия, хроническая обструктивная болезнь легких и мио­кардит также являются сопутствующими состояниями для данной аритмии. Течение у взрослых более доброкачественное, чем у детей. Аритмия, как правило, провоцируется ФН или эмоциональным стрессом, может встречаться у пациентов без патологии сердца и у больных с врожденными пороками, такими как дефект межпредсердной и/или межжелудочковой перегородки. Пациенты чаще всего симптомны. В отсутствие лечения может развиваться ХСН, особенно если тахикардия имеет постоянный характер.

1.6.7. Пароксизмальные АВРТ

АВРТ, характеризующиеся, так же как и АВУРТ, внезапным началом и окончанием, выявляются, как правило, в более молодом возрасте: средний возраст появления симптомов составляет 23 года [24]. Проявления аритмии могут включать не только документированные НЖТ (38% случаев) и ощущения приступообразного сердцебиения (22%), но также боли в груди (5%), обмороки (4%), ФП (0,4%), а в 0,2% внезапную сердечную смерть (ВСС) [25]. НЖT влияют на качество жизни, которое варьирует в зависимости от частоты и продолжительности эпизодов аритмии, а также от того, появляются ли симптомы не только при ФН, но и в покое [24]. Пациенты с сопутствующими ССЗ, такими как ИБС, кардиомиопатия или порок сердца (с ХСН или без нее), с большей вероятностью будут испытывать одышку или дискомфорт/боль в груди, особенно при учащенном сердцебиении, например, >150 уд./мин. Жизнеугрожающей аритмией у пациентов с манифестирующим синдромом WPW является ФП/ТП. Если ДАВС имеет короткий антеградный рефрактерный период, то проведение импульсов на желудочки с высокой частотой во время ФП может привести к фибрилляции желудочков. ДАВС могут играть патофизиологическую роль в развитии ФП. Частота случаев ВСС среди пациентов с синдромом WPW варьирует от 0,15 до 0,39% при динамическом наблюдении от 3 до 10 лет.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза/состояния

Диагноз НЖТ устанавливается на основании жалоб пациента, данных анамнеза, физикального обследования, результатов лабораторных и инструментальных исследований. В некоторых случаях могут быть использованы фармакологические пробы. Основой диагностики и дифференциальной диагностики НЖТ является регистрация электрокардиосигнала, способ которой определяется частотой возникновения и продолжительностью приступов сердцебиения, наличием расстройств гемодинамики и другими особенностями НЖТ.

2.1. Жалобы и анамнез

Клинические проявления НЖТ во многом обусловлены ЧСС, которая может быть весьма изменчивой. Важное значение имеют возраст, АД во время аритмии и результирующая перфузия органов, сопутствующие заболевания, порог возникновения симптомов у конкретного пациента. Больные, у которых развивалось учащенное сердцебиение, часто описывают симптомы, указывающие на вероятную НЖT, но более точная диагностика требует тщательного обследования. Устойчивые НЖТ могут протекать бессимптомно, но обычно сопровождаются ощущением сердцебиения, дискомфортом или сдавлением в груди, одышкой, головокружением, полиурией (активация натрийуретического фермента), реже — потливостью, иногда — пред­обморочным состоянием или даже полной утратой сознания. При диагностике НЖТ необходимо дифференцировать ее симптомы от проявлений панических и тревожных расстройств, постуральной ортостатической тахикардии [26]. Нерегулярное сердцебиение может быть связано с экстрасистолией, ФП, нерегулярной формой ТП или полифокусной ПТ. В отличие от пароксизмальной ФП, которая часто протекает бессимптомно, пароксизмальные НЖТ обычно симптомны [27], хотя симптомы могут быть минимальными. Диспноэ или другие клинические признаки и симптомы ХСН могут встречаться, когда у пациента имеется КАА. Головокружение в сочетании с НЖТ встречается нередко, хотя предобморочные состояния и/или обмороки встречаются реже и, как правило, связаны с возникновением аритмии у пожилых пациентов [28]. При манифестирующем синдроме WPW НЖТ могут стать причиной ВСС. Указания на симптомы, предположительно обусловленные НЖT, обычно выявляются уже при расспросе пациента, до регистрации аритмии на ЭКГ. Тщательный сбор анамнеза болезни должен включать описание клинической картины аритмии: частоты и продолжительности ее эпизодов, ЧСС, возможных триггеров аритмии.

2.2. Физикальное обследование

У пациентов с имеющейся или предполагаемой НЖТ необходимо оценивать антропометрические показатели (рост, вес, окружность талии, индекс массы тела), температуру тела, наличие и распространенность отеков, АД, характеристики пульса (частота и регулярность, наполнение), состояние шейных вен (набухание, пульсация) и щитовидной железы (пальпация для определения размеров, подвижности и болезненности). Всем больным необходима аускультация сердца.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

В большинстве случаев НЖТ являются осложнением ­какого-либо ССЗ. Лабораторные исследования должны соответствовать диагностическому поиску при определении основного заболевания

• Рекомендуется проведение общего (клинического) анализа крови в рамках первичного обследования и в процессе динамического наблюдения у всех пациентов с НЖТ для исключения сопутствующих заболеваний и осложнений лечения [29].

РКО IIaC (УДД 4, УУР C)

• Рекомендуетсяпроведение исследований уровня креатинина, натрия, калия, глюкозы, общего белка, С-реактивного белка, активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы, общего билирубина, мочевой кислоты, тиреотропного гормона в крови у всех пациентов с НЖТ в рамках первичного обследования и в процессе динамического наблюдения для исключения сопутствующих заболеваний и осложнений лечения [29].

РКО IIaC (УДД 4, УУР C)

2.4. Инструментальные диагностические исследования

• Рекомендуетсярегистрация ЭКГ всем пациентам с подозрением на НЖТ для подтверждения или исключения аритмии [30-32].

РКО IC (УДД 5, УУР С)

Основным диагностическим исследованием, применяемым при обследовании и лечении пациентов с НЖТ, является ЭКГ. Алгоритм дифференциальной диагностики НЖТ, основанный на оценке их регулярности, а также количества и соотношения зубцов P и QRS-комплексов на ЭКГ, представлен в Приложении Б-1.

При физиологической, нефизиологической и ри-ентри узловой СТ ЭКГ в 12 отведениях демонстрирует морфологию зубца Р, типичную для нормального СР: волна P положительна в отведениях I, II и aVF и двухфазна/отрицательна в отведении V1. Признаком СТ являются данные анамнеза или холтеровского мониторирования сердечного ритма, указывающие на постепенное увеличение и снижение ЧСС, т.е. на непароксизмальный характер тахикардии. Можно также рассматривать тест на толерантность к ФН для регистрации повышенной ЧСС или реакции АД. Если подозревается ри-ентри в области СУ, может потребоваться внутрисердечное ЭФИ. При фокусной (эктопической) ПТ решающее значение для диа-
гностики имеет идентификация зубцов Р′, отличающихся от синусовых, с изоэлектрическими интервалами между ними. В зависимости от АВ проводимости и частоты ритма ПT зубцы P могут скрываться в комплексах QRS или зубцах T. Внутривенное введение #трифосаденина иногда способно прекращать фокусную ПТ, но почти всегда — замедлять ритм желудочковых сокращений [30]. Диагноз ПТ становится очевидным, когда частота желудочковых сокращений низкая и количество зубцов Р′ явно больше, чем комплексов QRS. Наличие мономорфных зубцов Р′ в сочетании со стабильной длиной цикла тахикардии помогает исключить ФП. Предположить повышенную активность эктопического очага в качестве механизма ПТ можно при наблюдении постепенного увеличения ЧСС после возникновения аритмии (феномен "разогрева"), а также постепенного снижения ЧСС перед прекращением ПТ (феномен "охлаждения").

Это несвой­ственно таким НЖТ, как АВУРТ и АВРТ. Для определения источника ПТ при структурно нормальном сердце и в отсутствие предшествующей КА применяются обычные ЭКГ-критерии диа­гностики [31]. Отрицательный зубец Р′ в отведениях I и aVL указывает на происхождение ПТ из левого предсердия и, следовательно, необходимость доступа в него для КА. При отрицательном Р′ в отведении V1 источник или выход волны возбуждения находится в латеральной стенке правого предсердия, в то время как двухфазные или положительные зубцы P′ указывают на источник ПТ в межпредсердной перегородке. Отрицательные зубцы Р′ в нижних отведениях ЭКГ предполагают каудальное, тогда как положительные зубцы Р′ в этих отведениях указывают на верхнее расположение источника ПТ. О полифокусной ПТ говорят при регистрации на ЭКГ во время аритмии зубцов Р′ трех и более морфологий при разных интервалах сцепления. При полифокусной ПТ ритм всегда неправильный вследствие нерегулярного АВ проведения, интервалы PP, PR и RR меняются, поэтому ее необходимо дифференцировать с ФП. При АВУРТ на ЭКГ сохраняется нормальная продолжительность комплекса QRS (<120 мс), исключая случаи аберрантной проводимости из-за блокады ножки пучка Гиса, чаще правой. При типичной форме АВУРТ, называемой "медленно-­быстрой" ("slow-fast"), ретроградные зубцы P′ постоянно связаны с комплексами QRS и сливаются с ними, реже определяются в конце QRS-комплекса. При чреспищеводной или эндокардиальной регистрации ЭКГ время от начала возбуждения желудочков до начала ретроградной деполяризации предсердий составляет 70 мс и менее. При более редко встречающейся атипичной "быстро-­медленной" ("fast-slow") АВУРТ хорошо видны отрицательные зубцы Р′ в отведениях II, III, aVF и V6, а также положительные Р′ в V1 перед QRS-комплексом (RP′-интервал больше P′R, или тахикардия с длинным RP′). Во время атипичной "медленно-­медленной" ("slow-slow") АВУРТ, встречающейся в казуистических случаях, аналогичные зубцы P′ регистрируются в середине цикла тахикардии: интервал RP′ примерно равен интервалу P′R [9]. Время от начала возбуждения желудочков до начала ретроградной деполяризации предсердий — >70 мс. АВУРТ — единственная АВ тахикардия с механизмом макро-ри-ентри, при которой возможно АВ проведение 2:1 на желудочки (с локализацией блокады ниже АВ-узла). Для не-ри-ентри (автоматической) узловой тахикардии характерны короткий интервал RP′ (при проведении возбуждения 1:1) или АВ диссоциация. Изредка тахикардия может быть нерегулярной и напоминать ФП. Отличительная черта фокусной узловой тахикардии — ее происхождение из АВ-узла или пучка Гиса. Это местонахождение начала аритмии приводит к возникновению разных ЭКГ-признаков, поскольку для существования аритмии не требуется участия ни предсердий, ни желудочков. ЧСС обычно от 110 до 250 уд./мин, комплексы QRS узкие или с морфологией типичной блокады ножек пучка Гиса. Изолированные скрытые узловые экстрасистолы, которые не проводятся на желудочки, могут вызывать эпизоды АВ блокады, приводя к интермиттирующей рефрактерности АВ-узла. При внутрисердечном ЭФИ каждому желудочковому потенциалу предшествует потенциал пучка Гиса. Считается, что электрофизиологическим механизмом такой аритмии являются либо патологический автоматизм, либо триггерная активность, обусловленные бета-адренергической стимуляцией и блокадой кальциевых каналов.

Из числа макро-ри-ентри ПТ чаще всего встречается ТП. Оно относится к ПТ, обусловленным циркуляцией волны возбуждения по обширной петле (макро-ри-ентри), как правило, вокруг крупных анатомических структур в правом или левом предсердии. Обычно ТП проявляется на ЭКГ волнами F ("зубья пилы") с правильным ритмом и частотой 240-350 в 1 мин, с наибольшей амплитудой в отведениях II, III, aVF, отсутствием изоэлектрической линии. В этих отведениях ЭКГ при циркуляции импульсов вокруг трикуспидального клапана против часовой стрелки регистрируются отрицательные, а по часовой стрелке — положительные волны F. После КА или хирургической операции наличие рубцов миокарда предсердий обусловливает дополнительные нарушения электрического проведения (блокады), что приводит к нетипичной манифестации ТП на ЭКГ [32] и, напротив, при макро-ри-ентри тахикардии из левого предсердия может регистрироваться ЭКГ-картина, сходная с типичным ТП [33]. Диагноз ТП устанавливается путем оценки электрической активности предсердий, которая часто затруднена из-за наложения на волны F комплексов QRS и зубцов T, но облегчается путем применения вагусных приемов или внутривенного введения #трифосаденина, вызывающих транзиторную АВ блокаду. У пациентов, получавших антиаритмические препараты (ААП) IА или IС классов для предупреждения ФП, может появляться ТП с низкой частотой активации предсердий (200 в 1 мин и менее), но с АВ проведением 1:1, часто с расширением QRS, имитирующим желудочковую тахикардию [34]. Термины "атипичное ТП" и "макро-ри-ентри ПТ" применяются к реципрокным аритмиям, не связанным с кавотрикуспидальным перешейком и пограничным гребнем, независимо от формы ЭКГ. Но эти определения могут использоваться и для обозначения истмус-­зависимого макро-ри-ентри в предсердии при ЭКГ, не соответствующей типичному ТП [35]. Атипичное ТП/макро-ри-ентри ПТ встречаются после хирургической атриотомии у больных с пороками сердца, после КА или при продолжающейся медикаментозной антиаритмической терапии (ААТ) ФП [36]. Возможна циркуляция макро-ри-ентри в правом или левом предсердии с регистрацией на ЭКГ волн F необычной формы и даже их отсутствием. Для точной диагностики типа ТП требуется проведение внутрисердечного ЭФИ, во время которого возможна индукция и прекращение ТП электрическими стимулами.

АВРТ — группа НЖТ по механизму макро-ри-ентри с участием нормальной проводящей системы
(АВ-узел, система Гиса-­Пуркинье) и аномальных путей проведения возбуждения. Большинство ано­маль­ных проводящих путей, являющихся причиной предвозбуждения желудочков, составляют ДАВС с быстрым проведением импульсов, формирующие синдром WPW,
включающий [9]:

1) укорочение интервала PR <120 мс;

2) расширение комплекса QRS >120 мс;

3) регистрацию в начале зубца R так называемой дельта-­волны;

4) рецидивы НЖТ.

Возможны следующие варианты НЖТ:

1) АВРТ ортодромная;

2) АВРТ антидромная;

3) пароксизмальная ФП/ТП с антеградным проведением возбуждения по ДАВС.

При отсутствии НЖТ у больных с признаками предвозбуждения желудочков констатируют наличие ЭКГ-феномена WPW. Большинство ДАВС (~60%) проводит импульсы как антеградно, так и ретроградно, часть из них способны к проведению только в ретроградном (17-37% случаев) или только в антеградном направлении (<5%) [37]. Как уже было написано выше, ДАВС, преждевременно проводящее возбуждение антеградно в покое при СР, называется "манифестирующим"; ДАВС, способное только к ретроградной проводимости, "скрытым". Иногда выделяют "латентные" ДАВС, демонстрирующие предвозбуждение желудочков на ЭКГ только при замедлении АВ проведения. В отличие от классических ДАВС, скорость проведения по которым постоянна, тракт Махайма почти всегда латентный и проводит возбуждение с вариабельной скоростью только антеградно [38]. У 10-12% пациентов выявляют множественные ДАВС с различными свой­ствами. ЧСС при ортодромной АВРТ обычно составляет 150-250 уд./мин. Эта НЖТ характеризуется следующими особенностями ЭКГ [9]:

1. интервал RP′ короче P′R;
2. комплекс QRS нормальной продолжительности без признаков предвозбуждения;
3. увеличение продолжительности комплекса QRS возможно за счет функциональной блокады ножки пучка Гиса, обычно с той же стороны, где расположено ДАВС, особенно у пациентов моложе 40 лет;
4. депрессия сегмента ST;
5. при чреспищеводной или эндокардиальной регистрации ЭКГ время от начала возбуждения желудочков до начала ретроградной деполяризации предсердий превышает 70 мс.

Антидромная АВРТ встречается примерно у 5% пациентов с синдромом WPW, наблюдается при функцио­нирующих трактах Махайма, наличие которых может быть установлено только при внутрисердечном ЭФИ или по типичной ЭКГ. Волна возбуждения распространяется антеградно через ДАВС, а ретроградно — через АВ-узел или другое ДАВС, обычно расположенное с противоположной стороны, что обеспечивает достаточное время для выхода из состояния рефрактерности элементов петли ри-ентри. Антидромная АВРТ обычно имеет ЧСС 150-200 уд./мин, а также следующие особенности ЭКГ [9]:

1. интервал RP′ существенно больше интервала P′R и длиннее половины цикла тахикардии (зубец P′ обычно трудно определить из-за наложения на сегмент ST-T);
2. широкий комплекс QRS (из-за выраженного предвозбуждения желудочков).

ЭКГ в 12 стандартных отведениях необходима не только для диагностики НЖТ, но и для контроля эффективности и безопасности ААТ и КА. Для выявления и идентификации НЖТ может потребоваться использование других ЭКГ методик: суточного (многосуточного) холтеровского мониторирования сердечного ритма, носимых и имплантируемых "регистраторов кардиологических событий" и т.д. Для выявления эпизодов частого предсердного ритма может быть использована диагностическая информация, получаемая при оценке работы имплантируемых антиаритмических устройств (электрокардиостимуляторов*** и кардиовертеров-­дефибрилляторов***). В ряде случаев необходимо неинвазивное или внутрисердечное ЭФИ. Помимо ЭКГ, при обследовании пациентов с имеющейся или предполагаемой НЖТ могут потребоваться другие методы обследования. Наиболее важным из них является трансторакальная эхокардио­графия, помогающая в выявлении структурных изменений сердца, в том числе — КАА. В числе прочих методов — проба с ФН, вагусные приемы, пассивная ортостатическая проба (тилт-тест) и т.д.

• Пациентам, у которых анамнез или физикальные данные позволяют предположить НЖТ, для подтверждения ее наличия рекомендуется использовать регистрацию ЭКГ и/или ­какой-либо другой метод регистрации электрокардиосигнала (суточное или многосуточное холтеровское мониторирование сердечного ритма, носимый или имплантируемый "регистратор событий" и др.) [39-55].

РКО IB (УДД 2, УУР B)

• Изучение диагностической информации имплантируемых антиаритмических устройств (электрокардиостимуляторов*** и кардиовертеров-­дефибри­лляторов***) рекомендуется у пациентов для выявления эпизодов частого предсердного ритма [56-61].

РКО IB (УДД 4, УУР С)

• У больных, получающих ААТ, рекомендуетсярегулярная регистрация ЭКГ в 12 отведениях и/или холтеровское мониторирование сердечного ритмадля оценки ее эффективности и безопасности [62-69].

РКО IC (УДД 2, УУР B)

• Пациентам с НЖТ для оценки размеров и функции предсердий и желудочков, а также насосной функции сердца рекомендуетсяпроведение трансторакальной эхокардиографии [70-78].

РКО IIaC (УДД 4, УУР С)

2.5. Иные диагностические исследования

• В тех случаях, когда электрофизиологический механизм НЖТ неочевиден, а ЭКГ для дифференциальной диагностики недостаточно, рекомендуетсядля уточнения диагноза при обследовании пациентов использовать ЭКГ с применением лекарственных препаратов — тест с #трифосаденином, 10-20 мг внутривенно, болюсом [79-84].

РКО IB (УДД 1, УУР В)

Комментарии. Лекарственный тест с внутривенным введением #трифосаденина, так же как и проведение вагусных маневров, может иметь важное значение при дифференциальной диагностике НЖТ. Купирование тахикардии с зубцом Р´, расположенным после комплекса QRS, предполагает наличие АВРТ или АВУРТ. ПТ чаще всего нечувствительна к #трифосаденину. Трансформация в тахикардию с АВ блокадой фактически указывает на ПТ или ТП, в зависимости от интервала P-P или F-F, исключает АВРТ и делает АВУРТ маловероятной. В России с целью дифференциальной диагностики НЖТ и восстановления СР при некоторых из них используется #трифосаденин, представляющий собой аденозин + 3 фосфатные группы. При введении он быстро метаболизируется в аденозин. Алгоритм дифференциальной диагностики НЖТ, основой которого являются результаты внутривенного введения #трифосаденина на фоне тахиаритмии, представлен в Приложении Б-2.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапию, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение НЖТ включает в себя меры по восстановлению СР при пароксизме тахикардии, длительную медикаментозную терапию и хирургическое (интервенционное) лечение. Сведения о дозах и схемах парентерального введения ААП для купирования НЖТ или контроля ЧСС, их возможных побочных действиях представлены в Приложении А3-1.

3.1. Неотложная терапия наджелудочковых тахикардий

• При восстановлении СР у гемодинамически стабильных пациентов с НЖТ рекомендуетсярегистрация ЭКГ с целью перманентного контроля эффективности и безопасности лечения [85-93].

ЕОК IC (УДД 4, УУР C)

Комментарии. Низкий уровень убедительности рекомендаций и уровень достоверности доказательств обу­словлены настолько очевидной и необсуждаемой необходимостью регистрации ЭКГ при купировании НЖТ, что доказательная база в доступной литературе оказалась весьма ограниченной.

3.1.1. Неотложная терапия при тахикардиях неясного генеза с узкими (≤120 мс) QRS-комплексами

• Для купирования НЖТ неясного генеза с узкими комплексами QRS у гемодинамически нестабильных пациентов рекомендуетсяиспользовать синхронизированную электроимпульсную терапию (ЭИТ) [94-97].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Для купирования НЖТ неясного генеза с узкими комплексами QRS у гемодинамически стабильных пациентов рекомендуютсявагусные приемы [98, 99].

ЕОК IB (УДД 2, УУР A)

• Для купирования НЖТ неясного генеза при неэффективности вагусных приемов пациентам со стабильной гемодинамикой рекомендуетсявнутривенное введение ААП. Препаратом выбора является #трифосаденин в дозе 10-20 мг внутривенно, болюсом [79-81].

ЕОК IB (УДД 1, УУР В)

• При неэффективности вагусных приемов и #три­фосаденина для восстановления СР пациентам рекомендуетсявнутривенное введение верапамила** [79, 81, 100-102].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• При неэффективности вагусных приемов и #три­фосаденина для восстановления СР пациентам рекомендуетсявнутривенное введение бета-адреноблокаторов: эсмолол или метопролол** [103-106].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР С)

• При неэффективности ААП для восстановления СР или контроля ЧСС пациентам рекомендуетсясинхронизированная ЭИТ [95, 96].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

Комментарии. В некоторых случаях (например, при впервые возникшем приступе сердцебиения) конкретный электрофизиологический механизм НЖТ с узкими QRS-комплексами остается неизвестным. Выбору оптимального лечения могут помочь следующие сведения о пациенте: его пол и возраст; состояние гемодинамики; наличие или отсутствие таких острых заболеваний, как нестабильная стенокардия (острый коронарный синдром), тромбоэмболия ветвей легочной артерии, расслоение аорты, инсульт; имеющиеся ССЗ; наличие или отсутствие эпизодов НЖТ в анамнезе; сведения о предшествующих способах восстановления СР и другом лечении (если пароксизм не первый); продолжительность настоящего пароксизма. Алгоритм ургентного лечения НЖТ с узкими QRS-комплексами в отсутствии установленного диагноза представлен в Приложении Б-3.

Наиболее известными являются такие вагусные приемы, как проба Вальсальвы, массаж каротидного синуса (только с одной стороны!), погружение лица в холодную воду и т.д., влияющие на АВ проводимость. Их лучше проводить в положении "лежа", с приподнятыми ногами. Продолжительность тестов обычно составляет 15-20 сек [98, 99, 102]. Менее известными, но, возможно, более эффективными вагусными приемами являются надавливание пальцами на корень языка, надавливание кулаком на область солнечного сплетения. Малоэффективен рефлекс Ашнера (надавливание на глазные яблоки). Самый простой вагусный маневр — задержка дыхания на максимально глубоком вдохе.

Преимуществами #трифосаденина, наряду с высокой эффективностью, является быстрое начало действия и короткий период полувыведения. Противопоказанием к введению #трифосаденина являются тяжелая бронхиальная астма и стенокардия. При введении препарата возможны кратковременные побочные действия: прилив крови к голове (лицу), бронхоспазм, АВ блокада, о которых пациента необходимо предупредить. Больным, получающим теофиллин, могут потребоваться более высокие дозы препарата. Дипиридамол потенцирует действие #трифосаденина. Карбамазепин** может усугублять вызываемую им АВ блокаду. Препарат способен провоцировать ФП, как правило, кратковременную, но она может оказаться жизнеопасной при синдроме предвозбуждения желудочков.

3.1.2. Неотложная терапия при тахикардиях неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами

При тахикардиях с широкими QRS-комплексами не всегда представляется возможным быстро идентифицировать их как наджелудочковые или желудочковые. Характер неотложной терапии при таких тахикардиях должен зависеть от их гемодинамической значимости.

Алгоритм ургентного лечения

НЖТ с широкими QRS-комплексами в отсутствии установленного диагноза представлен в Приложении Б-4.

• Гемодинамически нестабильным пациентам при тахикардиях неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами рекомендуетсясинхронизированная ЭИТ [94-96, 107].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• У гемодинамически стабильных пациентов при тахикардиях неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами в начале лечения рекомендуетсяпроведение вагусных приемов [98, 99, 102].

ЕОК IС (УДД 2, УУР B)

• При неэффективности вагусных приемов и отсутствии признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ покоя пациентам с тахикардией неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами рекомендуется внутривенное введение #трифосаденина в дозе 10-20 мг внутривенно, болюсом [81, 108, 109].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР C)

• При неэффективности вагусных приемов и #трифосаденина пациентам с тахикардией неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами рекомендуетсявнутривенное введение прокаинамида** [110].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР A)

• При неэффективности вагусных приемов и #трифосаденина пациентам с тахикардией неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами рекомендуетсярассмотреть возможность внутривенного введения амиодарона** [110].

ЕОК IIbB (УДД 2, УУР A)

• При неэффективности ААТ для восстановления СР пациентам с тахикардией неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами рекомендуетсяиспользование синхронизированной ЭИТ [94-96, 107].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Верапамил** не рекомендуетсядля ургентного лечения пациентов с тахикардиями с широкими QRS-комплексами неизвестной этиологии [111-113].

ЕОК IIIB (УДД 4, УУР С)

3.1.3. Неотложная терапия при нерегулярных тахикардиях с широкими (>120 мс) QRS-комплексами (при наличии дополнительных проводящих путей)

• Синхронизированная электрическая кардиоверсия для восстановления СР рекомендованавсем пациентам с нерегулярной тахикардией с широкими (>120 мс) QRS-комплексами (при наличии дополнительных проводящих путей) и нестабильной гемодинамикой [94, 107].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Рекомендуетсявнутривенное введение прокаинамида** для восстановления СР у пациентов с нерегулярной тахикардией с широкими (>120 мс) QRS-комплексами (при наличии дополнительных проводящих путей) [114, 115].

ЕОК IIaB (УДД 4, УУР C)

• Рекомендуетсярассмотреть возможность вну­-т­ривенного введения пропафенона** для восстановления СР у пациентов с нерегулярной тахикардией с широкими (>120 мс) QRS-комплексами (при наличии дополнительных проводящих путей) [116, 117].

ЕОК IIbB (УДД 4, УУР C)

• Рекомендуетсявыполнение синхронизированной ЭИТ, если не удается восстановить СР или контролировать ЧСС медикаментозно у пациентов с нерегулярной тахикардией с широкими (>120 мс) QRS-комплексами (при наличии дополнительных проводящих путей) [94-96, 107].

ЕОК IB (УДД 4, УУР C)

• Не рекомендуетсявнутривенное введение амиодарона** для восстановления СР у пациентов с нерегулярной тахикардией с широкими (>120 мс) QRS-комплексами (при наличии дополнительных проводящих путей) [118-121].

ЕОК IIIB (УДД 4, УУР C)

Комментарии. Нерегулярная тахикардия с широкими комплексами QRS характерна для ФП с антеградным проведением возбуждения по ДАВС. Редко полиморфная желудочковая тахикардия и, очень редко, мономорфная желудочковая тахикардия могут иметь нерегулярный цикл тахикардии. Электрическая кардиоверсия является методом выбора для лечения нерегулярной тахикардии с синдромом предвозбуждения, ассоциированной с нестабильной гемодинамикой. Тактика лечения желудочковой тахикардии приводится в рекомендациях по лечению желудочковых аритмий.

#Трифосаденин следует применять с осторож­ностью из-за высокого риска развития тахисистолической ФП [84, 122, 123]. Вследствие того, что ФП с высокой ЧСС может трансформироваться в фибрилляцию желудочков, ЭИТ всегда должна быть доступной. При ортодромной и антидромной тахикардиях медикаментозная терапия должна быть направлена на один из компонентов контура тахикардии: АВ-узел (бета-адреноблокаторы, верапамил**) [124-126], ДАВС (прокаинамид**, пропафенон**) [127, 128]. Антидромная АВРТ представляет собой злокачественный вариант синдрома WPW из-за быстро проводящего ДАВС [129], поэтому необходимо применять ААП, влияющие на ДАВС. При ФП, ассоциированной с ДАВС, следует избегать любых препаратов, влияющих на АВ-узел (#трифосаденин, верапамил**, бета-адреноблокаторы или дигоксин**), поскольку они могут способствовать переходу ФП в фибрилляцию желудочков [128, 129]. При ФП с проведением по ДАВС внутривенный амиодарон** может оказаться не столь безопасным, как считалось ранее, т.к. он замедляет проведение возбуждения в АВ-узле, способствуя преимущественному проведению по ДАВС, что увеличивает риск развития фибрилляции желудочков [118-121]. Алгоритм неотложной терапии ФП при наличии предвозбуждения желудочков представлен в Приложении Б-5.

3.2. Лечение отдельных вариантов наджелудочковых тахикардий

Сведения о дозах и схемах приема ААП, их побочных эффектах и противопоказаниях представлены в Приложении А3-2.

3.2.1. Лечение СТ

Нефизиологическая СТ

• Рекомендуетсяоценка (выявление) и, при возможности, лечение обратимых причин у пациентов с нефизиологической СТ [8, 130-132].

ЕОК IC (УДД 5, УУР C)

• #Ивабрадин**, в дозе 2,5-7,5 мг дважды в сутки, в качестве монотерапии или в комбинации с бета-адреноблокаторами, рекомендуетсядля лечения симптомных пациентов с нефизиологической СТ [133-138].

ЕОК IIaB (УДД 4, УУР С)

• Бета-адреноблокаторы рекомендуютсядля лечения симптомных пациентов с нефизиологической СТ [8, 134].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР С)

Синусовая узловая ри-ентри тахикардия

• Рекомендуется рассмотреть возможность назначения селективных блокаторов кальциевых каналов с прямым действием на сердце (верапамил**, #дилтиазем 30-90 мг 3 раза/сут., 120-180 мг 2 раза/сут., 120-540 мг 1 раз/сут.) в отсутствие ХСН с низкой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ симптомным пациентам с синусовой узловой ри-ентри тахикардией [9, 139].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР С)

• КА рекомендуетсясимптомным пациентам с синусовой узловой ри-ентри тахикардией при неэффективности медикаментозной терапии [140-142].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР C)

Синдром постуральной ортостатической тахикардии

• Пациентам с синдромом постуральной ортостатической тахикардии с целью редуцирования симптомов рекомендуютсярегулярные постепенно возрастающие ФН [143-145].

ЕОК IIaВ (УДД 2, УУР С)

• Пациентам с синдромом постуральной ортостатической тахикардии с целью редуцирования симптомов рекомендуетсярассмотреть возможность ежедневного употребления воды в количестве 2-3 л и более, а также 10-12 г натрия хлорида [7, 146].

ЕОК IIbC (УДД 5, УУР C)

• Пациентам с синдромом постуральной ортостатической тахикардии с целью редуцирования симптомов рекомендуетсярассмотреть возможность применения небольших доз неселективных бета-адреноблокаторов [143, 147-149].

ЕОК IIbB (УДД 2, УУР C)

• Пациентам с синдромом постуральной ортостатической тахикардии с целью редуцирования симптомов рекомендуетсярассмотреть возможность применения #ивабрадина** в дозе 2,5-7,5 мг дважды в сут. [150].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР C)

Комментарии. При нефизиологической СТ до начала медикаментозного лечения целесообразна коррекция образа жизни: тренировки, увеличение объема потребляемой жидкости и ограничение в использовании препаратов, стимулирующих работу сердца. Прогноз при нефизиологической СТ благоприятный, поэтому лечение направлено на уменьшение симптомов и не является обязательным. Бета-адреноблокаторы могут использоваться в течение длительного времени, однако часто требуется применение больших доз с вероятностью развития побочных эффектов. Могут применяться также блокаторы кальциевых каналов, но эффективные дозы препаратов нередко осложняются развитием гипотензии. Эффективность и безопасность назначения селективного блокатора "пейсмекерного" тока (I_f) в СА мио­цитах #ивабрадина** при нефизиологической СТ пока не имеет достаточной доказательной базы. Препарат противопоказан при беременности или кормлении грудью. Использования #ивабрадина** следует избегать при одновременном применении пациентами ингибиторов CYP3A4 (верапамила**, #дилтиазема, кларитромицина**, грейпфрутового сока и др.). В случаях диагностики ри-ентри тахикардии в СА области медикаментозное лечение носит эмпирический характер, данные клинических исследований отсутствуют. Верапамил** и амиодарон** достаточно эффективны, в отличие от бета-адреноблокаторов. При отсутствии эффекта или невозможности медикаментозной терапии может быть выполнено КА субстрата тахикардии.

При синдроме постуральной ортостатической тахикардии в первую очередь должно быть использовано немедикаментозное лечение. Оно включает в себя отмену препаратов, которые могут приводить к тахикардии, увеличение объема циркулирующей крови (потребление достаточного количества соли и жидкости), снижение венозного возврата (использование компрессионного трикотажа) и ограничение времени нахождения в душных помещениях. Пациентам может быть предложена программа регулярных дозированных ФН. Тренировки не следует проводить в вертикальном положении: возможны гребля и плавание. Пациенты с признаками гиповолемии должны выпивать 2-3 л воды в день, а потребление соли при переносимости должно быть увеличено до 10-12 г в день. При отсутствии должного эффекта от нефармакологических методов могут быть использованы небольшие дозы бета-адреноблокаторов. Неселективные бета-адреноблокаторы предпочтительнее, поскольку дополнительно блокируют эпинефрин-­опосредованную бета-2-вазодилатацию. Также может быть предложен прием #ивабрадина в дозе 2,5-7,5 мг дважды в сутки. Алгоритм лечения СТ представлен в Приложении Б-6.

3.2.2. Лечение фокусной ПТ

• Пациентам с фокусной ПТ и нестабильной гемодинамикой для восстановления СР рекомендуетсясинхронизированная ЭИТ [94-97].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• При стабильной гемодинамике у пациентов с фокусной ПТрекомендуетсявнутривенное введение #трифосаденина в дозе 10-20 мг болюсом [79-81].

ЕОК IIaB (УДД 1, УУР В)

• При неэффективности #трифосаденина у пациентов с фокусной ПТ рекомендуетсявнутривенное введение бета-адреноблокаторов: эсмолол или метопролол** в отсутствие декомпенсированной ХСН [103-105].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР С)

• При неэффективности #трифосаденина у пациентов с фокусной ПТ рекомендуетсявнутривенное введение селективных блокаторов кальциевых каналов с прямым действием на сердце (верапамил**) в отсутствие гипотензии или ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [79, 81].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР С)

• При отсутствии успеха предшествующего лечения у пациентов с фокусной ПТ рекомендуетсядля восстановления СР рассмотреть возможность внутривенного введения пропафенона** [151].

ЕОК IIbC (УДД 5, УУР С)

• При отсутствии успеха предшествующего лечения у пациентов с фокусной ПТ для восстановления СР рекомендуетсярассмотреть возможность внутривенного введения амиодарона** [119].

ЕОК IIbC (УДД 5, УУР C)

• При неэффективности ААТ для восстановления СР или контроля ЧСС у пациентов с фокусной ПТ рекомендуетсяиспользование синхронизированной ЭИТ [95, 96].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• У пациентов с фокусной ПТ для устранения аритмии рекомендуется выполнение КА очага ПТ, особенно если она рецидивирующая или приводит к развитию КАА, в опытных центрах с использованием навигационных систем картирования [152-157].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• У пациентов с фокусной ПТ для длительного лечения рекомендуется назначение бета-блокаторов или селективных блокаторов кальциевых каналов с прямым действием на сердце (верапамил** или #дилтиазем30-90 мг 3 раза/сут., 120-180 мг 2 раза/сут., 120-540 мг1 раз/сут. при отсутствии ХСН с низкой ФВ ЛЖ), или пропафенона**, или флекаинида (при отсутствии структурной патологии сердца и/или ХСН), если выполнение КА нежелательно или неосуществимо [9, 139, 158, 159].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР С)

• Пациентам с фокусной ПТ для длительного лечения рекомендуетсярассмотреть возможность назначения #ивабрадина** в дозе 2,5-7,5 мг дважды в сут., в т.ч. с бета-адреноблокаторами, если предшествующее лечение было неэффективным [160, 161].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР С)

• Пациентам с фокусной ПТ для длительного лечения рекомендуется рассмотреть возможность назначения амиодарона**, если предшествующее лечение было неэффективным [162, 163].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР С)

Комментарии. Для восстановления СР или контроля ЧСС используются бета-адреноблокаторы или блокаторы кальциевых каналов. #Трифосаденин способен купировать ПТ с механизмом задержанной постдеполяризации, но часто тахикардия продолжается на фоне развивающейся АВ блокады. ААП IA, IC и III классов могут быть эффективны, увеличивая рефрактерность и подавляя автоматизм. Амиодарон** может быть использован для восстановления СР или контроля ЧСС, но замедление ЧСС нередко недостаточно у пациентов с выраженной ХСН. При нестабильной гемодинамике может быть выполнена ЭИТ, однако тахикардия часто рецидивирует. Алгоритм ургентного лечения фокусных ПТ представлен в Приложении Б-7.

Внутривенное введение пропафенона** противопоказано пациентам с ИБС и другими органическими заболеваниями сердца. Он также увеличивает продолжительность QTc-интервала, но значительно меньше, чем ААП III класса.

Метод выбора при рецидивирующей фокусной ПТ — КА. Определяющей при интервенционном лечении является верификация механизма ПТ (макро-ри-ентри или фокусная активность). В случаях фокусной ПТ из устьев легочных вен предпочтительна изоляция всех вен. Эффективность КА составляет 75-100%. Опытным центром считается центр, где проводится не менее 300 процедур в год по лечению тахиаритмий.

Блокаторы кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы могут быть достаточно эффективны с минимальным риском побочных эффектов и являются препаратами первой линии. При отсутствии эффекта возможно использование препаратов IС класса. Может быть предложен прием #ивабрадина** в дозе 2,5-7,5 мг дважды в сутки, особенно в сочетании с бета-адреноблокаторами. Имеется опыт применения амиодарона** у детей и молодых пациентов. Теоретически он должен быть препаратом выбора при наличии выраженной дисфункции ЛЖ, однако его длительное применение ограничено риском развития побочных эффектов. Алгоритм лечения фокусной ПТ представлен в Приложении Б-8.

В России зарегистрированы отсутствующие в рекомендациях ЕОК, но достаточно эффективные ААП IC класса диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин, лаппаконитина гидробромид** и его лекарственная форма с пролонгированным высвобождением, которые могут быть использованы по тем же показаниям, что и другие ААП IC класса (пропафенон**, флекаинид).

3.2.3. Лечение полифокусной ПТ

Основой терапии при полифокусной ПТ должно быть лечение основного заболевания. Может оказаться полезным внутривенное введение препаратов магния, в т.ч. в тех случаях, когда содержание магния не снижено. ААТ в целом недостаточно эффективна. Лечение часто сводится к замедлению проведения возбуждения по АВ-узлу для контроля ЧСС.

• Лечение основного заболевания рекомендуетсябольным с полифокусной ПТ для модификации субстрата аритмии [164].

ЕОК IC (УДД 5, УУР С)

• Пациентам с симптомной полифокусной ПТ рекомендуетсявнутривенное введение бета-адреноблокаторов в отсутствие декомпенсированной ХСН или селективных блокаторов кальциевых каналов с прямым действием на сердце (верапамил**) в отсутствие гипотензии или ХСН со сниженной ФВ ЛЖ [165, 166].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Пероральный прием селективных блокаторов кальциевых каналов с прямым действием на сердцедля длительного лечения рекомендуетсяпациентам с рецидивирующей симптомной полифокусной ПТ в отсутствие ХСН с низкой ФВ ЛЖ [165-167].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Селективные бета-адреноблокаторы для длительного лечения рекомендуютсяпациентам с рецидивирующей симптомной полифокусной ПТ [168].

ЕОК IIaB (УДД 4, УУР С)

• КА АВ-узла с имплантацией антиаритмического устройства (электрокардиостимулятора***, предпочтительно бивентрикулярного или со стимуляцией проводящей системы сердца — пучка Гиса или левой ножки пучка Гиса) рекомендуетсяпри симптомной рецидивирующей полифокусной ПТ, рефрактерной к медикаментозной терапии [169].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР C)

Комментарии. Некоторой эффективностью при полифокусной ПТ обладает верапамил**, но он не может быть использован в лечении пациентов с дисфункцией ЛЖ, дисфункцией СУ или нарушениями АВ проведения. Другим препаратом для контроля ЧСС является метопролол**. При неуспехе медикаментозной терапии, особенно при формировании КАА, возможна КА АВ-узла с имплантацией антиаритмического устройства (электрокардиостимулятора***) для контроля ЧСС.

3.2.4. Лечение макро-ри-ентри ПТ

• Пациентам с ТП и сопутствующей ФП для профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуетсятакая же антикоагулянтная терапия, как и пациентам с ФП согласно шкале CHA₂DS₂-VASc [170-174].

ЕОК IB (УДД 2, УУР A)

• Для пациентов с ТП для профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется антикоагулянтная терапия, критерии инициации которой не установлены [170-175].

ЕОК IIaC (УДД 2, УУР A)

• Пациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ и нестабильной гемодинамикой для восстановления СР рекомендуетсясинхронизированная ЭИТ [96, 97].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Пациентам с ТП рекомендуетсядля восстановления СР внутривенное введение 4-Нитро-­N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил] бензамида гидрохлорида** в условиях постоянного мониторного контроля ЭКГ и АД, при отсутствии противопоказаний к применению препарата [176-178].

РКО IB (УДД 2, УУР С)

• Внутривенное введение прокаинамида** рекомендуетсяпациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ для восстановления СР [179, 180].

РКО IIaB (УДД 4, УУР C)

• Низкоэнергетическая (биполярная <100 Дж) ЭИТ рекомендуетсяпациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ для восстановления СР [181, 182].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Рекомендуетсяпациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ сверхчастая стимуляция предсердий для купирования ТП при помощи имплантируемых антиаритмических устройств (электрокардиостимулятора*** или кардиовертера-­дефибриллятора***) [183, 184].

ЕОК IB (УДД 2, УУР В)

• Для восстановления СР пациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ рекомендуетсярассмотреть возможность сверхчастой чреспищеводной либо эндокардиальной электрокардиостимуляции [183-185].

ЕОК IIbB (УДД 2, УУР B)

• Внутривенное введение бета-адреноблокаторов или селективных блокаторов кальциевых каналов с прямым действием на сердце (верапамила**) пациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ рекомендуетсядля контроля ЧСС [186].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Рекомендуетсяпациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ рассмотреть возможность внутривенного введения амиодарона**, если перечисленные выше меры недоступны или нежелательны [187, 188].

ЕОК IIbС (УДД 4, УУР С)

• Пропафенон** не рекомендуетсядля восстановления СР пациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ [189].

ЕОК IIIB (УДД 2, УУР A)

• КА рекомендуетсяпосле первого эпизода симптомного типичного ТП [190, 191].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• КА рекомендуетсяпациентам с рецидивирующими симптомными эпизодами типичного ТП для устранения аритмии [190, 192].

ЕОК IA (УДД 2, УУР В)

• КА в опытных центрах с применением систем навигации рекомендуетсяпациентам с рецидивирующими симптомными эпизодами атипичного ТП для устранения аритмии [193-198].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• КА для устранения аритмии рекомендуетсяпациентам с персистирующим ТП или при снижении функции ЛЖ вследствие тахикардии [14, 199].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Бета-адреноблокаторы или селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце (в отсутствие ХСН со сниженной ФВ ЛЖ) рекомендуютсяпациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ, если КА нежелательна или неосуществима [200].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Рекомендуетсярассмотреть возможность назначения амиодарона** для сохранения СР пациентам с ТП/макро-ри-ентри ПТ, если предшествующее лечение не было эффективным [191].

ЕОК IIbC (УДД 2, УУР В)

• КА АВ-узла с имплантацией антиаритмического устройства (электрокардиостимулятора***), предпочтительно бивентрикулярного или со стимуляцией пучка Гиса, рекомендуетсяв случае неуспеха предшествующего лечения пациентам с симптомными рецидивирующими ТП/макро-ри-ентри ПТ с высокой ЧСС [201-203].

ЕОК IIaC (УДД 2, УУР В)

Комментарии. В соответствии с рекомендациями ЕОК по лечению ФП и ТП 2020 и 2024гг, а также соответствующими российскими рекомендациями, показания к антикоагуляции при ТП, несмотря на известный меньший риск тромбоэмболических осложнений, соответствуют таковым при ФП: терапия пероральными антикоагулянтами для профилактики тромбоэмболий (в т.ч. ишемического инсульта) показана пациентам мужского пола с оценкой по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥2 балла, женского пола — ≥3 балла. Терапию пероральными антикоагулянтами следует рассмотреть у пациентов мужского пола с оценкой по шкале CHA₂DS₂-VASc 1 балл, женского пола — 2 балла с учетом индивидуальных характеристик и предпочтений больного. Шкала CHA₂DS₂-VASc представлена в Приложении Г-1. В рекомендациях ЕОК 2024г шкала CHA₂DS₂-VASc претерпела изменения: из нее исключен женский пол (шкала CHA₂DS₂-VA, Приложение Г-2). В соответствии с этой шкалой терапия пероральными антикоагулянтами для профилактики тромбоэмболий (в т.ч. ишемического инсульта) необходима пациентам с оценкой по шкале CHA₂DS₂-VA ≥2 балла, независимо от пола пациента. Терапию пероральными антикоагулянтами следует рассмотреть у пациентов с оценкой по шкале CHA₂DS₂-VA
1 балл, с учетом индивидуальных характеристик и предпочтений больного. При назначении антикоагулянта необходимо учитывать риск кровотечений в соответствии со шкалой HAS-BLED (Приложение Г-3).

На первом этапе осуществляется контроль ЧСС, в т.ч. с использованием амиодарона** у пациентов с выраженной ХСН. При неуспехе контроля ЧСС может быть выполнена ЭИТ. Для верификации диагноза возможно применение #трифосаденина, однако после развития АВ блокады высокой степени может развиться проведение возбуждения на желудочки 1:1 и возникнуть ФП. Достижение адекватного контроля ЧСС при ТП нередко затруднительно даже при комбинации препаратов, замедляющих АВ проведение (дигоксин**, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов). ААП IA и IC класса имеют незначительный эффект, они не должны использоваться без бета-адреноблокаторов в связи с риском замедления предсердного ритма и вероятности проведения возбуждения на желудочки 1:1. Амиодарон** не очень эффективен для восстановления СР, но может помочь в контроле ЧСС. Низкоэнергетическая кардиоверсия обычно используется при нарушениях гемодинамики или неэффективности попыток медикаментозного восстановления СР. При наличии предсердных электродов стимуляция с высокой час­тотой может быть применена для купирования ТП, иногда через возникновение ФП, при которой легче достичь контроля ЧСС, чем при ТП. Алгоритм ургентного лечения ТП или макро-ри-ентри ПТ представлен в Приложении Б-9.

Рекомендации по лечению пациентов с суправентрикулярной тахикардией ЕОК 2019г [9] не содержат указаний на возможность применения ААП, зарегистрированных в России, для восстановления СР при макро-ри-ентри ПТ, в том числе — ТП. В связи с этим в настоящем разделе рекомендаций предложено использование зарегистрированных в Российской Федерации прокаинамида** и 4-Нитро-­N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил] бензамида гидрохлорида**, имеющих соответствующую доказательную базу при этом виде аритмий. Применение последнего возможно в условиях палаты интенсивной терапии. Эффективность препарата сравнима с ЭИТ.

Наиболее эффективным методом лечения для сохранения СР является КА, которая имеет очевидные преимущества перед ААТ, в частности, амиодароном**. При КА кавотрикуспидального перешейка с достижением двунаправленного блока риск рецидива составляет <10%. Однако существует высокий риск возникновения ФП в отдаленном периоде. В случаях трансформации ФП в ТП на фоне ААТ (препаратами IC класса или амиодароном**) КА кавотрикуспидального перешейка оправдана для сохранения СР на фоне приема препаратов. В случае атипичного ТП КА должна выполняться только в опытных центрах. Опытным считается центр, где проводится не менее 100-300 процедур в год по лечению тахиаритмий, в первую очередь ФП-ТП. Длительная терапия направлена на контроль ЧСС с использованием бета-адреноблокаторов или блокаторов кальциевых каналов. В случаях невозможности или нежелания пациента выполнить КА могут быть использованы ААП для сохранения СР (соталол**). Применение амиодарона** возможно у пациентов с ХСН или выраженной структурной патологией сердца. Алгоритм лечения ТП или макро-ри-ентри ПТ представлен в Приложении Б-10.

3.2.5. Лечение АВУРТ

• Для восстановления СР у гемодинамически нестабильных пациентов c АВУРТ рекомендуется синхронизированная ЭИТ [94-96].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Для восстановления СР пациентам с АВУРТ рекомендуютсявагусные приемы, предпочтительно в положении "лежа" с приподнятыми ногами [98, 99, 102].

ЕОК IB (УДД 2, УУР A)

• При неэффективности вагусных приемов для восстановления СР пациентам с АВУРТ рекомендуетсявнутривенное введение #трифосаденина в дозе 10-20 мг болюсом [79-81].

ЕОК IB (УДД 1, УУР В)

• Для восстановления СР пациентам с АВУРТ внутривенное введение верапамила** рекомендуетсяпри неэффективности вагусных приемов и #трифосаденина [79, 81, 98].

ЕОК IIaB (УДД 1, УУР B)

• Для восстановления СР пациентам с АВУРТ внутривенное введение эсмолола рекомендуетсяпри неэффективности вагусных приемов и #трифосаденина [103, 104].

ЕОК IIаB (УДД 2, УУР B)

• Для восстановления СР пациентам с АВУРТ внутривенное введение метопролола** рекомендуется при неэффективности вагусных приемов и #трифосаденина [105].

ЕОК IIаB (УДД 4, УУР С)

• Синхронизированная ЭИТ пациентам с АВУРТ рекомендуетсяпри неэффективности ААП для восстановления СР или контроля ЧСС [95, 96].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• КА для устранения аритмии рекомендуетсяпациентам с симптомной рецидивирующей АВУРТ [204-208].

ЕОК IB (УДД 2, УУР A)

• Для профилактики приступов АВУРТ селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце у пациентов без ХСН с низкой ФВ ЛЖ, а также бета-адреноблокаторы рекомендуются, если КА нежелательна или неосуществима [209-211].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Не рекомендуетсялечение малосимптомных пациентов с АВУРТ с очень редкими и короткими пароксизмами тахикардии [212].

ЕОК IIaC (УДД 3, УУР В)

Комментарии. Для купирования НЖТ часто используют вагусные пробы и #трифосаденин, но их эффективность при АВУРТ меньше, чем при АВРТ. Пероральное использование #дилтиазема 120 мг в сочетании с бета-адреноблокатором (пропранолол** 80 мг) купирует тахикардию в 94% случаев, но может быть причиной гипотензии, преходящей АВ блокады или (редко) синкопе [213]. В случаях отсутствия эффекта от вагусных приемов и #трифосаденина, а также развития гипотензии, показана ЭИТ. Алгоритм ургентного лечения АВУРТ представлен в Приложении Б-11.

Рандомизированные исследования по сравнению КА и ААТ демонстрируют существенное снижение частоты госпитализаций по поводу аритмии после интервенционного лечения. КА — метод выбора для НЖТ в целом и для симптомных пациентов с АВУРТ в частности, т.к. значимо улучшает качество жизни и снижает стоимость лечения. Модификация медленной части АВ-узла эффективна как при типичной, так и при атипичной АВУРТ. Обычно используется комбинированный метод: анатомический и картирующий, с нанесением воздействий в нижнюю часть треугольника Коха с правой и левой септальной части. Эффективность доступа 97% с риском рецидива 1,3-4% и вероят-
ностью развития АВ блокады <1%. Операции по поводу АВУРТ у пациентов с ВПС сопровождаются меньшей эффективностью: 82%, при риске АВ блокады до 14%. Рецидивы обычно возникают в первые 3 мес. после КА, однако у пациентов моложе 18 лет рецидивы наблюдаются в сроки до 5 лет после интервенционного лечения. У части пациентов наблюдается нефизиологическая СТ, которая носит временный характер. Пожилой возраст не является противопоказанием к КА медленной части АВ-узла. Наличие исходной АВ блокады I ст. сопряжено с высоким риском развития поздних АВ блокад. Операция не связана с летальностью. Использование криоаблации связано с меньшим риском АВ блокады, но при этом наблюдается существенно более высокая час­тота рецидивов. Этот метод иногда может быть предпочтителен у детей. АВУРТ может быть причиной неоправданных шоков у пациентов с имплантированными кардиовертерами-­дефибрилляторами***, что является показанием к КА.

Пациенты с малосимптомными короткими и нечастыми эпизодами тахикардии могут наблюдаться без КА или длительной ААТ. Примерно половина из них становится асимптомными в течение последующих 13 лет. ААТ снижает частоту и длительность АВУРТ с эффективностью от 13 до 82%, менее чем у 20% терапия может быть в последующем отменена. С учетом хороших результатов и минимального риска КА у симптомных пациентов, ААТ имеет ограниченное значение. Алгоритм лечения АВУРТ представлен в Приложении Б-12.

3.2.6. Лечение фокусной АВ тахикардии

• Для восстановления СР пациентам с фокусной АВ тахикардией рекомендуетсявнутривенное введение верапамила** или прокаинамида** [214, 215].

РКО IIaC (УДД 4, УУР C)

• Для восстановления СР пациентам с фокусной АВ тахикардией рекомендуется внутривенное введение амиодарона** [216].

РКО IIaC (УДД 5, УУР C)

• Для длительного лечения пациентов с фокусной АВ тахикардией рекомендуются бета-адреноблокаторы, при отсутствии структурной патологии сердца и/или ХСН — флекаинид и пропафенон** [217-219].

РКО IIaC (УДД 5, УУР C)

• Пациентам с фокусной АВ тахикардией для устранения аритмии рекомендуетсяКА, но при этом риск артифициальной АВ блокады является высоким [218, 219].

РКО IIaC (УДД 4, УУР C)

Комментарии. Прокаинамид** и верапамил** вну­-
т­ривенно могут быть использованы для неотложной терапии, но данные их применения ограничены. Амиодарон** внутривенно — препарат выбора при послеоперационных не-ри-ентри узловых тахикардиях и в качестве профилактики в послеоперационном периоде на открытом сердце у детей. Для длительного лечения могут быть использованы бета-адреноблокаторы, а при отсутствии структурной патологии сердца и/или ХСН — флекаинид и пропафенон** [216]. Селективная КА области наиболее ранней ретроградной активации предсердий возможна, но малоэффективна и связана с высоким риском АВ блокады (5-10%). Более безопасной считается криоаблация.

В России зарегистрированы отсутствующие в рекомендациях ЕОК, но достаточно эффективные ААП IC класса диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин, лаппаконитина гидробромид** и его лекарственная форма с пролонгированным высвобождением, которые могут быть использованы по тем же показаниям, что и другие ААП IC класса (пропафенон**, флекаинид).

3.2.7. Лечение АВРТ (при наличии манифестирующих или скрытых дополнительных проводящих путей)

• Для восстановления СР у гемодинамически нестабильных пациентов с АВРТ рекомендуетсясинхронизированная ЭИТ [94-96].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Для восстановления СР пациентам с АВРТ рекомендуетсяпроведение вагусных приемов, предпочтительно в положении "лежа", с приподнятыми ногами [102].

ЕОК IB (УДД 2, УУР A)

• Для восстановления СР пациентам с ортодромной АВРТ рекомендуетсявнутривенное введение #трифосаденина в дозе 10-20 мг болюсом, если вагусные приемы неэффективны [79-81].

ЕОК IB (УДД 1, УУР В)

• Для восстановления СР пациентам с ортодромной АВРТ рекомендуется внутривенное введение верапамила**, если вагусные приемы и #трифосаденин неэффективны [79, 81, 100, 101, 103].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР A)

• Для восстановления СР пациентам с ортодромной АВРТ рекомендуется внутривенное введение бета-адреноблокаторов: эсмолол или метопролол** в отсутствие декомпенсированной ХСН, если вагусные приемы и #трифосаденин неэффективны [103-105].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР С)

• Для восстановления СР пациентам с антидромной АВРТ рекомендуется внутривенное введение пропафенона** или синхронизированная ЭИТ, если вагусные приемы неэффективны [116, 128, 220].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Для восстановления СР пациентам с антидромной АВРТ рекомендуетсярассмотреть возможность внутривенного введения амиодарона**, если другое лечение неэффективно [121, 220-223].

ЕОК IIbB (УДД 4, УУР C)

• При неэффективности ААП для восстановления СР или контроля ЧСС пациентам с АВРТ рекомендуетсяиспользование синхронизированной ЭИТ [95, 96].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• КА ДАВС для устранения аритмии рекомендуетсявсем пациентам с симптомными рецидивирующими пароксизмами АВРТ [224-229].

ЕОК IB (УДД 2, УУР А)

• Бета-адреноблокаторы или блокаторы кальциевых каналов для профилактики АВРТ (в отсутствие ХСН с низкой ФВ ЛЖ) рекомендуютсяпациентам, если нет признаков предвозбуждения желудочков на ЭКГ покоя, в тех случаях, когда КА нежелательна или неосуществима [209, 210, 230, 231].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Пациентам с АВРТ для профилактики приступов рекомендуетсярассмотреть возможность назначения пропафенона** или флекаинида в отсутствие структурной патологии сердца и/или ХСН, если КА нежелательна или неосуществима [116, 232, 233].

ЕОК IIbB (УДД 2, УУР B)

• Дигоксин**, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и амиодарон** не рекомендуютсяи являются потенциально опасными для лечения пациентов с предвозбуждением желудочков и ФП [9, 117-120, 129, 223, 234].

ЕОК IIIB (УДД 5, УУР С)

Комментарии. В случаях антидромной или ортодромной тахикардии медикаментозная терапия должна быть направлена на один из компонентов цепи ри-ентри: АВ-узел (бета-адреноблокаторы, верапамил**) или ДАВС (прокаинамид**, пропафенон**). Антидромная АВРТ при синдроме WPW является жизнеугрожающей аритмией вследствие высокой антеградной скорости проведения возбуждения; должны быть использованы ААП, влияющие на ДАВС. Бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов в этих случаях могут способствовать увеличению частоты сокращений желудочков при развитии ФП с проведением по ДАВС. При антидромной АВРТ может быть показан амиодарон**, при отсутствии эффекта от других ААП. При ФП с проведением по ДАВС показана неотложная ЭИТ. Использование препаратов, влияющих на АВ-узел (#трифосаденин, верапамил**, бета-адреноблокаторы или дигоксин**), в случаях ФП с предвозбуждением должно быть исключено, т.к. может увеличить риск фибрилляции желудочков. Алгоритм ургентного лечения АВРТ представлен в Приложении Б-13.

КА является методом выбора у пациентов с симптомной рецидивирующей АВРТ или ФП с проведением возбуждения по ДАВС. В случаях асимптомных или нечастых эпизодов решение о выборе тактики лечения должно быть основано на соотношении риска процедуры КА против длительного использования медикаментов. КА ДАВС ассоциируется с высокой эффектив­ностью и низкой частотой осложнений в зависимости от локализации ДАВС. Значимые осложнения включают тампонаду перикарда (0,13-1,1%) и полную АВ блокаду (0,17-2,7%) у пациентов с септальной локализацией ДАВС. Использование криоаблации при септальной локализации ДАВС ассоциировано с меньшим риском АВ блокады в сравнении с радиочастотной КА, но с большим риском рецидива. Для КА левосторонних ДАВС используется трансаортальный или транссептальный доступы. Транссептальный доступ в опытных руках связан с меньшим временем процедуры и флюороскопии.

В тех случаях, когда КА нежелательна или неосуществима, у пациентов с предвозбуждением желудочков и симптомной АВРТ при отсутствии структурной патологии сердца и/или ХСН могут быть использованы ААП IC класса. При регистрации ФП с проведением по ДАВС использование этих препаратов может быть связано с риском возникновения ТП с проведением возбуждения на желудочки 1:1. В случаях ортодромной АВРТ у пациентов без манифестирующего предвозбуждения желудочков могут быть использованы бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов. Алгоритм лечения АВРТ представлен в Приложении Б-14.

В России зарегистрированы отсутствующие в рекомендациях ЕОК, но достаточно эффективные ААП IC класса диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин, лаппаконитина гидробромид** и его лекарственная форма с пролонгированным высвобождением, которые могут быть использованы по тем же показаниям, что и другие ААП IC класса (пропафенон**, флекаинид).

3.3. Особенности лечения пациентов с бессимптомной формой предвозбуждения желудочков

• ЭФИ рекомендованодля стратификации риска ВСС пациентов с бессимптомным предвозбуждением желудочков, которые занимаются соревновательными видами спорта, имеют профессии, потенциально способные индуцировать пароксизмы аритмии [228, 232-244].

ЕОК IB (УДД 3, УУР А)

• КА для профилактики возможных спонтанных тахиаритмий рекомендованавсем пациентам с бессимптомным предвозбуждением, у которых по данным ЭФИ самый короткий предвозбужденный интервал RR ≤250 мс, эффективный рефрактерный период ДАВС ≤250 мс, выявлены множественные ДАВС, а также индуцируется ДАВС-ассоциированная тахикардия [228, 235, 237, 238].

ЕОК IB (УДД 3, УУР А)

• КА для профилактики возможных спонтанных тахиаритмий рекомендованапациентам высокого рис­ка ВСС с бессимптомным предвозбуждением желудочков после обсуждения преимуществ процедуры и рисков развития АВ блокады в результате аблации переднесептального или среднесептального ДАВС [227-229, 245-247].

ЕОК IC (УДД 3, УУР А)

• Рекомендовановыполнение ЭФИ для стратификации риска ВСС пациентов с бессимптомным предвозбуждением желудочков [229, 235-244].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Рекомендуетсяу пациентов с бессимптомным предвозбуждением желудочков рассмотреть возможность выполнения неинвазивных методов диагностики для оценки проводящих свой­ств ДАВС и стратификации риска ВСС [243, 248-255].

ЕОК IIbB (УДД 2, УУР B)

• Инвазивная стратификация риска ВСС (ЭФИ) рекомендованапациентам с бессимптомным предвозбуждением желудочков, у которых по данным неинвазивных методов оценки не удалось стратифицировать низкий риск наличия асимптомного предвозбуждения [248, 249, 251-256].

ЕОК IC (УДД 4, УУР С)

• Рекомендованоклиническое наблюдение за пациентами с бессимптомным предвозбуждением желудочков и низким риском ВСС по данным ЭФИ [235, 237, 240, 248, 256].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР С)

• Рекомендованодля профилактики возможных спонтанных тахиаритмий рассмотреть возможность КА у пациентов с бессимптомным предвозбуждением желудочков и низким риском ВСС по данным инвазивных и неинвазивных методов стратификации рис­ка [235, 237, 240, 256, 257].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР С)

• КА рекомендованапациентам с бессимптомным предвозбуждением и дисфункцией ЛЖ предположительно вследствие электрической диссинхронии для ее устранения [258-261].

ЕОК IIaC (УДД 3, УУР B)

• Рекомендуетсярассмотреть возможность КА для профилактики возможных спонтанных тахи­аритмий пациентам с бессимптомным предвозбуждением и низким риском ВСС по предпочтению пациента в опытных центрах [228, 235, 238, 246, 262-265].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР С)

Комментарии. Самым грозным осложнением синдрома WPW является ВСС, развивающаяся в результате трансформации ФП с антеградным проведением по ДАВС в фибрилляцию желудочков. Клинические и электрофизио­логические особенности, которые были ассоциированы с высоким риском ВСС, включают в себя молодой возраст [228, 235, 266], индуцируемость АВРТ при ЭФИ [235, 236], множественные ДАВС [235, 236, 239, 240] и способность ДАВС быстро проводить импульсы к желудочкам [228, 235, 236, 238-240, 263]. При неинвазивном исследовании выявление резкой и полной нормализации интервала PR с потерей дельта-­волны в ответ на ФН или на введение прокаинамида** или пропафенона** считалось маркером низкого риска [243, 248-250].

Следует проводить инвазивную оценку риска методом ЭФИ пациентам с бессимптомным предвозбуждением, которые либо занимаются соревновательными видами спорта, либо имеют профессии с высоким риском. Критерии ЭФИ, определяющие высокий риск ВСС, включают в себя самый короткий интервал RR с предвозбуждением ≤250 мс, эффективный рефрактерный период ДАВС ≤250 мс, множественные ДАВС и ДАВС-ассоциированную тахикардию [228, 235, 237-244]. Существуют также данные, подтверждающие развитие или усугубление дисфункции ЛЖ вследствие преимущественного антеградного проведения по ДАВС, у пациентов с бессимптомным предвозбуждением желудочков [258-261]. Риск развития АВ блокады может препятствовать проведению КА вышеуказанных ДАВС у бессимптомных пациентов. Алгоритм обследования и лечения пациентов с бессимптомной формой предвозбуждения желудочков представлен в Приложении Б-15.

3.4. Особенности лечения наджелудочковых тахикардий у взрослых с врожденными пороками сердца

• Для взрослых пациентов с ВПС и ТП/фокусной ПТ рекомендуетсяантикоагулянтная терапия, аналогичная предусмотренной для пациентов с ФП [172, 173, 268].

ЕОК IC (УДД 4, УУР C)

• Для восстановления СР у взрослых пациентов с ВПС и НЖТ рекомендуется выполнение вагусных маневров, предпочтительно в положении лежа с приподнятыми ногами [98, 99, 102].

ЕОК IB (УДД 2, УУР A)

• Для восстановления СР у взрослых пациентов с ВПС и НЖТ внутривенное введение #трифосаденина болюсом рекомендуетсяпри неэффективности вагусных приемов [79-81].

ЕОК IB (УДД 1, УУР A)

• Для восстановления СР у взрослых пациентов с ВПС и НЖТ внутривенное введение верапамила** рекомендуется при неэффективности вагусных приемов и #трифосаденина [79, 81, 100, 103].

ЕОК IIaB (УДД 2, УУР B)

• Для восстановления СР у взрослых пациентов с ВПС и НЖТ внутривенное введение бета-адреноблокаторов: эсмолола или метопролола** рекомендуется при неэффективности вагусных приемов и #трифосаденина [103-105].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР C)

• Синхронизированная ЭИТ рекомендуетсяу взрослых пациентов с ВПС и НЖТ при неэффективности медикаментозной терапии для восстановления СР или контроля ЧСС [95, 96].

ЕОК IB (УДД 4, УУР С)

• Проведение КА для устранения аритмии у взрослых пациентов с ВПС и НЖТрекомендуетсяв опытных центрах [269-271].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР C)

• Бета-адреноблокаторы рекомендуются для профилактики рецидивов фокусной ПТ или ТП у взрослых пациентов с ВПС, если КА нежелательна или неосуществима [272].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Взрослым пациентам с ВПС и НЖТ, которым планируется хирургическая коррекция порока сердца, рекомендуетсяКА для устранения аритмии перед вмешательством или хирургическая изоляция аритмогенных зон во время операции [273-275].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Рекомендуетсярассмотреть возможность назначения амиодарона** взрослым пациентам с ВПС с целью профилактики приступов НЖТ, если КА нежелательна или неосуществима [276].

ЕОК IIbC (УДД 4, УУР C)

• Соталол** взрослым пациентам с ВПС для профилактики рецидивов НЖТ не рекомендуетсяв качестве ААП первой линии, поскольку его применение связано с увеличением риска проаритмии и смертности [277].

ЕОК IIIC (УДД 4, УУР C)

• Пропафенон** и флекаинид взрослым пациентам с ВПС для профилактики рецидивов НЖТ не рекомендуется в качестве ААП первой линии у пациентов с систолической дисфункцией желудочков и/или выраженным фиброзом миокарда желудочков [157, 278, 279].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР C)

Комментарии. Неотложная терапия не отличается от общих принципов лечения НЖТ с узкими QRS-комплексами. Рандомизированные исследования для этой группы пациентов отсутствуют. Проаритмическое действие ААП особенно актуально у больных с ВПС, часто имеющих дисфункцию СУ или предрасположенность к нарушениям АВ проведения. Следовательно, ААП в этой группе должны применяться с осторожностью, как резерв у симптомных пациентов только после безуспешной КА и после гемодинамической коррекции порока (например, коррекции значимых клапанных проблем). Бета-адреноблокаторы могут использоваться для замедления АВ проводимости и могут быть применены с осторожностью у больных с транспозицией магистральных сосудов после операции переключения. Есть данные о снижении частоты фибрилляции желудочков и/или обоснованных срабатываний имплантированного кардиовертера-­дефибриллятора*** на фоне лечения бета-адреноблокаторами. Препятствием к их назначению может послужить хронотропная некомпетентность. С особой осторожностью при ВПС должны использоваться ААП IС класса ввиду их проаритмического действия. Таким эффектом в соответствии с результатами когортного исследования DARE обладают и ААП III класса амиодарон** и соталол**, особенно при наличии удлиненного интервала QT, у пожилых людей, у пациентов с сопутствующей сердечно-­сосудистой патологией, при наличии ВСС в анамнезе и гипокалиемии. Большинство центров у пациентов с ВПС используют меньшие дозы амиодарона**, чтобы избежать про­аритмических эффектов, большинство из которых связано с нарушением функции щитовидной железы. Этот фактор серьезно ограничивает длительное применение препарата и делает предпочтительным, когда это возможно, использование КА как терапии первой линии.

С учетом особенностей анатомии и характера ранее выполненных операций у пациентов с ВПС, интервенционный доступ при катетерных операциях может представлять сложности. Кроме того, НЖТ часто носят атипичный характер вследствие множественных цепей ри-ентри и наличия фиброзной ткани в предсердиях. Операции должны выполняться в специализированных центрах, имеющих опыт и возможности для картирования. КА при ФП и ТП связана с меньшей эффективностью в сравнении с обычной популяцией. При наличии показаний к хирургической коррекции ВПС хирургическая коррекция НЖТ может быть частью открытой операции и потенциально снижать необходимость длительной ААТ.

3.5. Особенности лечения наджелудочковых тахикардий у беременных

• КА для устранения аритмии рекомендуетсяженщинам с рецидивирующей симптомной НЖТ, которые планируют беременность [280-282].

ЕОК IC (УДД 4, УУР C)

• Незамедлительная ЭИТ для восстановления СР рекомендуетсябеременным женщинам при любой НЖТ, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой [283, 284].

ЕОК IC (УДД 4, УУР C)

• Вагусные приемы и, в случае их неэффективности, внутривенное введение #трифосаденина струйно, болюсом, рекомендуетсябеременным женщинам для быстрого купирования НЖТ [285, 286].

ЕОК IC (УДД 2, УУР В)

• Внутривенное введение селективного бета-1-­адре­ноблокатора рекомендуетсябеременным женщинам для быстрого купирования НЖТ или контроля ЧСС [286, 287].

ЕОК IIaC (УДД 2, УУР B)

• Внутривенное введение дигоксина** рекомендуетсябеременным женщинам для контроля ЧСС при ПТ, если бета-адреноблокаторы неэффективны [286, 287].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Больным в течение первого триместра беременности рекомендуется, если это возможно, избегать назначения всех ААП для профилактики рецидивов НЖТ [287].

ЕОК IC (УДД 5, УУР C)

• Селективные бета-адреноблокаторы или верапамил** (в порядке перечисления) рекомендуютсябеременным женщинам для профилактики НЖТ в отсутствие синдрома WPW [287-290].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Флекаинид и пропафенон** рекомендуетсядля профилактики НЖТ у беременных женщин с синдромом WPW в отсутствие структурной патологии сердца и/или ХСН [287].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Флекаинид и пропафенон** в отсутствие структурной патологии сердца и/или ХСН рекомендуетсябеременным женщинам, если бета-адреноблокаторы неэффективны для профилактики НЖТ [287].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Дигоксин** или верапамил** рекомендуютсядля контроля ЧСС при ПТ, если бета-адреноблокаторы неэффективны, у беременных женщин без синдрома WPW [287].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

• Амиодарон** не рекомендуетсябеременным женщинам для профилактики рецидивов НЖТ [287, 291].

ЕОК IIIC (УДД 5, УУР C)

• КА НЖТ в опытных центрах с минимальной флюороскопией рекомендуетсябеременным женщинам в случаях неэффективности или плохой переносимости ААТ [279-282, 292].

ЕОК IIaC (УДД 4, УУР C)

Комментарии. Использование ААП должно быть ограничено случаями НЖТ с выраженной симптоматикой или нарушениями гемодинамики. Основной проблемой является потенциальное влияние ААП на плод. Первый триместр беременности связан с наибольшим тератогенным риском. Использование ААП в поздние сроки беременности может повлиять на рост плода и его развитие. Преимущества и недостатки продолжения ААТ и ее прекращения должны быть соотнесены с риском рецидива НЖТ. Если неинвазивные приемы неэффективны, во второй и третий триместры беременности ААП первой линии для восстановления СР должен быть #трифосаденин. Достоверные данные по лечению НЖТ в первый триместр беременности отсутствуют. Все бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию и гипогликемию плода. Предпочтительнее использовать бета-адреноблокаторы селективные, т.к. они в меньшей степени влияют на релаксацию матки. Использование бета-адреноблокаторов в первый триместр не связано с высоким риском общих или сердечных мальформаций. Тем не менее в исследовании EUROmediCAT описаны случаи поликистозной дисплазии почек при использовании альфа/­бета-адреноблокаторов. Применение атенолола** (в сравнении с метопрололом** или пропранололом**) ассоциируется с высоким риском рождения младенца меньшего веса. Возможно использование верапамила**. ЭИТ — метод выбора при нестабильной гемодинамике и представляется безопасной во всех фазах беременности. Кардиоверсия не влияет на кровообращение плода и имеет низкий риск индукции аритмий у плода или преждевременных родов. Ритм сердца у плода после ЭИТ обычно должен контролироваться. КА, если возможно, должна быть отложена на второй триместр беременности, но может быть использована в случаях рефрактерности НЖТ к ААП и плохой переносимости аритмии. Процедура должна проводиться в опытном центре с использованием системы нефлюороскопического картирования. КА рецидивирующих резистентных к терапии АВУРТ, АВРТ, ПТ и типичного ТП высокоэффективна в период беременности.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-­курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Медицинская (кардиологическая) реабилитация представлена трехэтапной системой и осуществляется: в структурных подразделениях медицинской организации, оказывающих специализированную, в т.ч. высокотехнологичную, медицинскую помощь в стационарных условиях по профилям "сердечно-­сосудистая хирургия" и "кардиология" (I этап), в реа­билитационном стационарном отделении (II этап) и в реабилитационном амбулаторном отделении (III этап)⁶.

НЖТ, за редким исключением (ФП и ТП у больных с синдромом WPW), не относятся к угрожающим жизни аритмиям. Между тем, их наличие может быть одним из первых проявлений клинически значимых ССЗ, требующих проведения комплекса диагностических исследований. Программа реабилитации больных с НЖТ определяется наличием и тяжестью основного заболевания сердечно-­сосудистой системы.

• Ограничение ФН в течение 1 нед. рекомендуетсявсем пациентам, перенесшим успешную КА по поводу ПТ или АВ реципрокных тахикардий. При отсутствии осложнений проведения специальных реабилитационных мероприятий не требуется [293, 294].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. В случаях возникновения любых осложнений после КА, потенциально требующих хирургического или интервенционного вмешательства, в т.ч. отсроченных, показана скорейшая госпитализация в специа­лизированный кардиологический/кардиохирургический стационар для проведения необходимых лечебно-диагностических мероприятий [293, 294].

• В программу по медицинской реабилитации пациента с заболеваниями сердечно-­сосудистой системы рекомендуетсявовлекать всех пациентов с НЖТ, имеющих другие ССЗ или соматические заболевания, и/или осложнения после КА, с целью восстановления нарушенных функций сердечно-­сосудистой системы, улучшения качества жизни, физического, психологического и социального функционирования, сохранения работоспособности [295-297].

РКО IIaC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Реабилитационные мероприятия осуществляются в соответствии с основным заболеванием, являющимся причиной аритмии, если таковое имеется. Противопоказания к физическим тренировкам не являются фактором, ограничивающим участие пациентов в программах реабилитации, и не исключают применения иных методов медицинской реабилитации⁶. Амбулаторный этап реабилитации целесообразно проводить в очном, дистанционном (в домашних условиях с использованием инструментов цифрового и мобильного здравоохранения) или смешанном форматах⁷ [297, 298]. Для мониторирования клинического состояния пациентов, их поддержки и обратной связи с ними можно рекомендовать использование смартфонов и других приборов, передающих дистанционно информацию о различных параметрах здоровья: АД, ЧСС, ЭКГ и др. [299, 300].

• Рекомендуетсядля проведения кардиореабилитации у пациентов с НЖТ, имеющих другие ССЗ или соматические заболевания, и/или осложнения после КА, формировать мультидисциплинарную реабилитационную команду с целью определения индивидуальной программы реабилитации и проведения комплекса реабилитационных мероприятий⁶.

РКО IIaC (УДД 5, УУР С)

• Рекомендуетсяу всех пациентов с НЖТ, имеющих другие ССЗ или соматические заболевания, и/или осложнения после КА, в рамках кардиореабилитации выявлять и осуществлять контроль (по показаниям) кардио­васкулярных и психологических факторов риска с целью профилактики рецидивов НЖТ и прогрессирования ССЗ, повышения приверженности лечению, улучшения результатов реабилитации и качества жизни [301, 302].

РКО IIaB (УДД 5, УУР C) 

Комментарии. Необходимо контролировать и при отклонениях от нормы корректировать массу тела, уровни АД (при артериальной гипертонии), концентрацию липидов и липопротеидов крови, содержание глюкозы крови (при сахарном диабете), рацион питания (по показаниям), а курящих пациентов вовлекать в программу по отказу от курения.

Желательно, чтобы пациент был физически активным 150 мин в нед. (2 ч 30 мин). Если пациент не способен поддерживать такой уровень физической активности, то этот уровень должен находиться в пределах физических возможностей пациента и соответствовать его клиническому состоянию. Пациентам с остановкой сердца в анамнезе или гемодинамическими нарушениями на фоне НЖТ, симптомами, вызванными ФН, показана повседневная физическая активность низкой интенсивности [301, 303, 304]. Скрининг психологических факторов риска (симптомов тревоги и депрессии) целесообразно проводить по показаниям и при выявлении клинических нарушений психологическое консультирование, рациональную психотерапию [302, 305-307].

• Рекомендуетсявсех пациентов с НЖТ, имеющих другие ССЗ или соматические заболевания, и/или осложнения после КА, информировать по вопросам, связанным с заболеванием, его лечением и профилактикой; обучать здоровому образу жизни, методам самоконтроля с целью повышения приверженности лечебным и реабилитационным вмешательствам, улучшения течения заболевания и качества жизни [308].

РКО IIaB (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Информирование и обучение пациента можно проводить в любом доступном формате (индивидуально, в рамках реабилитационного консультирования и/или в "Школе для пациентов с нарушениями ритма сердца") в очном или онлайн режиме⁷.

• При включении в программу физической реабилитации после КА для пациентов с НЖТ, имеющих другие ССЗ или соматические заболевания, и/или осложнения после КА, рекомендуетсярассмотреть возможность проведения теста с 6-мин ходьбой для оценки функцио­нального состояния и физической работоспособности, выбора оптимального режима физической активности и контроля его эффективности [309].

РКО IIbC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Нагрузочное тестирование посредством теста с 6-мин ходьбой проводится при отсутствии у пациента общепринятых противопоказаний и не ранее чем через 1 нед. после успешно выполненной КА на фоне адекватного контроля ЧСС [309, 310].

• После успешно выполненной КА НЖТ рекомендуетсярассмотреть возможность вовлечения пациентов, имеющих другие ССЗ или соматические заболевания, в программу аэробных физических тренировок низкой интенсивности с постепенным ее увеличением до умеренной интенсивностис целью повышения физической работоспособности, контроля кардиоваскулярных факторов риска улучшения качества жизни [301, 303, 304].

РКО IIbC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Срок начала физических тренировок динамического характера (велотренировка, тренировка на тредмиле, степ-тренировка, дозированная ходьба и т.п.) определяется индивидуально, однако он должен составлять не менее 1-2 мес. симптом-­свободного периода после оперативного лечения [301, 303, 304]. Физические тренировки выполняются в индивидуальном формате и/или в организованных группах в лечебном учреждении или в домашних условиях на фоне мониторинга состояния пациента (жалоб, клинических симптомов, уровня АД, ЧСС и ЭКГ — по показаниям), оценки уровня физического напряжения по шкале Борга (Borg Rating of Perceived Exertion, Borg RPE) [311] и инструктирования пациента о своевременном прекращении физической активности/тренировки при появлении ­каких-либо симптомов и нестабильности клинического состояния (Приложение Г-3).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1. Модификация образа жизни

• Модификация образа жизни (избегать курения, употребления алкоголя, продуктов, содержащих кофеин, и ситуаций, вызывающих стресс, беспокойство, нарушение режима ночного сна) рекомендуетсявсем пациентам с НЖТ для предупреждения рецидивов аритмии [9, 18].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Лечение основной сердечно-­сосудистой патологии (артериальная гипертензия, ИБС), выявление и коррекция эндокринных (гипертиреоз, сахарный диабет) и электролитных расстройств (гипокалиемия, гипомагниемия), ограничение применения симпатомиметиков, теофиллина являются компонентами профилактики рецидивов НЖТ [9, 18].

5.2. Лечение предсердной экстрасистолии

Наличие частых или групповых наджелудочковых экстрасистол может рассматриваться в качестве независимого предиктора развития НЖТ и ФП [312-314]. Отсутствует точное определение чрезмерной наджелудочковой эктопической активности. По согласованному мнению экспертов, высоким бременем наджелудочковых (предсердных) экстрасистол является их количество >500 в течение 24 ч по данным холтеровского мониторирования сердечного ритма [9, 314].

• Комплексная модификация факторов сердечно-­сосудистого риска (лечение артериальной гипертензии, снижение избыточной массы тела, выявление и коррекция синдрома апноэ сна) рекомендуетсяпациентам с высоким бременем наджелудочковой экстрасистолии для снижения риска возникновения НЖТ [9].

ЕОК IIaC (УДД 5, УУР C)

Комментарии. Неизвестно, уменьшает ли лечение пациентов с высоким бременем предсердной экстрасистолии с помощью ААП или КА риск развития НЖТ, инсульта и смертельного исхода.

5.3. Лечение кардиомиопатии, ассоциированной с аритмией

При хронической или постоянно рецидивирующей ПТ, часто рецидивирующих АВ тахикардиях, редко — при нефизиологической СТ возможно развитие КАА. Её строгие диагностические критерии в настоящее время отсутствуют.

• Рекомендуетсясчитать вероятным диагноз КАА у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ при наличии постоянной или рецидивирующей тахикардии с ЧСС >100 уд./мин после исключения других возможных причин кардиомиопатии [13, 315].

ЕОК IB (УДД 5, УУР С)

Комментарии. Диагноз устанавливается путем исключения ИБС, пороков клапанов сердца, артериальной гипертензии, злоупотребления алкоголем и т.д., демонстрации восстановления функции ЛЖ после устранения аритмии или значительного уменьшения ЧСС. При КАА ФВ ЛЖ может составлять <30%, конечный диастолический диаметр ЛЖ — <65 мм, а конечный систолический диаметр ЛЖ — <50 мм [315]. При большей дилатации желудочков предполагают наличие дилатационной кардиомиопатии.

• Холтеровское мониторирование сердечного ритма рекомендуетсяпациентам с НЖТ для диагностики КАА путем выявления субклинических или интермиттирующих аритмий [29, 315].

ЕОК IIaB (УДД 4, УУР С)

Комментарии. При большой продолжительности аритмии ультраструктурные изменения в виде нарушения морфологии кардиомиоцитов и митохондрий, воспаления сердца с преобладанием макрофагов и фиброза миокарда [316] замедляют улучшение функции ЛЖ, что создает риск ВСС у некоторых пациентов с КАА [317, 318].

• Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонистов рецепторов ангиотензина II/валсартана + сакубитрила**, бета-адреноблокаторов, антагонистов альдостерона и ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа рекомендуетсявсем пациентам с КАА и ХСН со сниженной ФВ ЛЖ <40% для улучшения прогноза заболевания [317-320].

ЕОК IA (УДД 2, УУР А)

• КА для устранения аритмии рекомендуетсябольным с постоянной или рецидивирующей НЖТ, даже при отсутствии симптомов, для контроля ритма в случаях подозрения на КАА [9, 318].

ЕОК IВ (УДД 5, УУР С)

• Создание искусственной АВ блокады с последующей имплантацией электрокардиостимулятора для стимуляции проводящей системы сердца (пучка Гиса или левой ножки пучка Гиса) или трехкамерного электрокардиостимулятора (ресинхронизирующая терапия) — рекомендуется, если НЖТ, вызвавшая КАА, не может быть устранена или не контролируется лекарственными препаратами [28, 317].

ЕОК IC (УДД 4, УУР C)

• Бета-адреноблокаторы для уменьшения смертности при ХСН со сниженной ФВ ЛЖ рекомендуютсяпри КАА, вызванной НЖТ, когда КА не удается или не применяется [320].

ЕОК IА (УДД 2, УУР А)

5.4. Диспансерное наблюдение за пациентами

Для пациентов с НЖТ, имеющих другие ССЗ или соматические заболевания в стадии компенсации, после КА или хирургического вмешательства следует рассмотреть возможность диспансерного наблюдения у врача-­терапевта или врача-­кардиолога для определения частоты визитов, контроля за выполнением предписанных рекомендаций, своевременного изменения терапии, оценки риска развития сердечно-­сосудистых осложнений и направления на дополнительные исследования, а при необходимости — на госпитализацию⁸. Диспансерные приемы (осмотры, консультации) врача-­терапевта или врача-­кардиолога проводятся не реже 2-х раз в год. В рамках диспансерного наблюдения необходимо: проводить тщательный сбор анамнеза, физикальное исследование; оценку факторов риска (индекса массы тела, статуса курения, измерение АД на периферических артериях, ЧСС, исследование уровня холестерина липопротеидов низкой плотности) не реже, чем 1 раз в год с целью контроля и при необходимости их модификации для предупреждения рецидивов аритмии, снижения степени развития и обострения хронических неинфекционных заболеваний; выполнять не реже 2-х раз в год регистрацию ЭКГ в 12 отведениях, не реже 1 раза в год холтеровское мониторирование сердечного ритма, эхокардиографию, общий (клинический) и биохимический общетерапевтический анализы крови; разъяснять пациенту с высоким риском развития пароксизма НЖТ или его осложнения правила действий при их развитии и необходимости своевременного вызова скорой медицинской помощи⁸. Для решения во­проса о направлении на дополнительное обследование пациентов с НЖТ, имеющих другие ССЗ, необходимо рассмотреть возможность приема (осмотра, консультации) врача-­терапевта или врача-­кардиолога с целью оценки клинико-­функционального состояния пациента и решения вопроса о тактике его лечения⁸. Дополнительное обследование может включать выполнение эхокардиографии, холтеровского мониторирования ЭКГ (суточного или многосуточного), нагрузочных проб, коронароангиографии и других визуализирующих исследований. Для всех пациентов при ухудшении состояния, связанном с рецидивами НЖТ или с появлением других симптомов, следует рассмотреть возможность внепланового приема (осмотра, консультации) врача-­терапевта или врача-­кардиолога для решения вопроса о целесообразности госпитализации в кардиологический/кардиохирургический стационар для проведения обследования и лечения. При этом понятие "ухудшение состояния пациента" включает не только рецидивирование НЖТ, но и снижение физической работоспособности, переносимости ФН, появление симптомов прогрессирования основного заболевания сердечно-­сосудистой системы на фоне проводимого лечения и др.

6. Организация оказания медицинской помощи

Необходимо всех пациентов с клинически значимыми пароксизмами НЖТ при отсутствии эффекта неотложной помощи на догоспитальном этапе экстренно направлять в медицинское учреждение с целью купирования пароксизма тахиаритмии с последующим контролем гемодинамических параметров и клинического состояния пациента⁹. Экстренной госпитализации не подлежат пациенты, страдающие хронической формой тахиаритмии при отсутствии признаков гемодинамической нестабильности (отё­ка легких, острой левожелудочковой или коронарной недостаточности, персистирующей гипотонии и др.)¹⁰. Всех пациентов, у которых на фоне НЖТ появились признаки гемодинамической нестабильности (выраженной артериальной гипотонии, острой левожелудочковой недостаточности, ангинозного синдрома, ухудшения мозгового кровообращения) или имеется подозрение на инфаркт миокарда, следует обязательно госпитализировать для оценки клинического состояния, контроля сердечной деятельности и выбора тактики лечения¹⁰. Пациентам, перенесшим пароксизм НЖТ, может также потребоваться госпитализация при обострении сопутствующих ССЗ, высоком риске развития осложнений, особенно у лиц пожилого возраста. Следует рассмотреть возможность плановой госпитализации пациентов с НЖТ в стационар при невозможности проведения диагностических и/или лечебных мероприятий в амбулаторно-­поликлинических условиях, необходимости постоянного врачебного наблюдения и/или выполнения лечебных процедур не менее 3 раз в сут., при неэффективности амбулаторного лечения частых рецидивов НЖТ и при территориальной отдаленности больного от стационара (с учетом потенциально возможного ухудшения течения заболевания). Представляется возможным пациентов с НЖТ выписывать из стационара при условии стабилизации клинического состояния, завершения оценки риска неблагоприятного исхода и реализации выбранной стратегии лечения под наблюдение (при необходимости) врача-­терапевта или врача-­кардиолога в амбулаторных условиях или в условиях дневного стационара. При выявлении у пациентов с НЖТ и ССЗ медицинских показаний к кардиохирургическому или интервенционному лечению (КА, имплантация антиаритмического устройства), следует рассмотреть возможность их перевода в медицинскую организацию, оказывающую соответствующую медицинскую помощь¹⁰. Решение о необходимости направления больного для оказания специализированной медицинской помощи должно приниматься врачебной комиссией медицинской организации, оказывающей первичную медико-­санитарную помощь, с привлечением при необходимости врачей-­специалистов разных профилей.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Нет.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии оценки качества первичной медико-­санитарной помощи
взрослым при НЖТ (коды по МКБ-10: I47.1, I47.9)

Сокращение: НЖТ — наджелудочковая тахикардия.

Критерии оценки качества специализированной медицинской помощи взрослым при НЖТ (коды по МКБ-10: I47.1, I47.9)

Сокращение: НЖТ — наджелудочковая тахикардия.

 

Приложение А1. Состав Рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций

Президиум Рабочей группы:

• Попов Сергей Валентинович (Томск), д.м.н., профессор, академик РАН
• Давтян Карапет Воваевич (Москва), д.м.н., профессор
• Шубик Юрий Викторович (Санкт-­Петербург), д.м.н., профессор

Члены Рабочей группы:

• Артюхина Елена Александровна (Москва), д.м.н., профессор
• Базаев Вячеслав Александрович (Москва), д.м.н.
• Баталов Роман Ефимович (Томск), д.м.н.
• Бокерия Лео Антонович (Москва), д.м.н., профессор, академик РАН
• Бубнова Марина Геннадьевна (Москва), д.м.н., профессор
• Выговский Александр Борисович (Калининград), к.м.н.
• Голицын Сергей Павлович (Москва), д.м.н., профессор
• Голухова Елена Зеликовна (Москва), д.м.н., профессор, академик РАН
• Зенин Сергей Анатольевич (Новосибирск), д.м.н.
• Иваницкий Эдуард Алексеевич (Красноярск), д.м.н.
• Иртюга Ольга Борисовна (Санкт-­Петербург), д.м.н., профессор
• Канорский Сергей Григорьевич (Краснодар), д.м.н., профессор
• Ковалев Алексей Сергеевич (Москва)
• Криволапов Сергей Николаевич (Томск)
• Лебедев Дмитрий Сергеевич (Санкт-­Петербург), д.м.н., профессор
• Мамчур Сергей Евгеньевич (Кемерово), д.м.н.
• Медведев Михаил Маркович (Санкт-­Петербург), д.м.н.
• Миллер Ольга Николаевна (Новосибирск), д.м.н., профессор
• Михайлов Евгений Николаевич (Санкт-­Петербург), д.м.н., профессор
• Неминущий Николай Михайлович (Москва), д.м.н., профессор
• Новикова Нина Александровна (Москва), д.м.н., профессор
• Ревишвили Амиран Шотаевич (Москва), д.м.н., профессор, академик РАН
• Рзаев Фархад Гусейнович (Москва), к.м.н.
• Романов Александр Борисович (Новосибирск), д.м.н.
• Сергуладзе Сергей Юрьевич (Москва), д.м.н.
• Сопов Олег Валентинович (Москва), к.м.н.
• Татарский Борис Алексеевич (Санкт-­Петербург), д.м.н., профессор
• Термосесов Сергей Артурович (Москва)
• Филатов Андрей Геннадьевич (Москва), д.м.н.
• Харлап Мария Сергеевна (Москва), к.м.н.
• Школьникова Мария Александровна (Москва), д.м.н., профессор
• Яшин Сергей Михайлович (Санкт-­Петербург), д.м.н., профессор

Члены Рабочей группы подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов. В случае сообщения о наличии конфликта интересов, член(ы) Рабочей группы был(и) исключен(ы) из обсуждения разделов, связанных с областью конфликта интересов.

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

При подготовке документа использованы материалы рекомендаций по лечению взрослых пациентов с суправентрикулярной тахикардией ACC/AHA/HRS 2015г [18], российских клинических рекомендаций по проведению ЭФИ, катетерной аблации и применению имплантируемых антиаритмических устройств 2017г [321], рекомендаций по лечению пациентов с суправентрикулярными тахикардиями ЕОК 2019г [9], российских рекомендаций МЗ РФ "Наджелудочковые тахикардии" 2020г [322].

В рекомендациях представлен обобщенный и систематизированный анализ имеющихся клинических исследований по профилактике, диагностике и лечению НЖТ.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

Врач-кардиолог.

Врач общей практики (семейный врач).

Врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению.

Врач-сердечно-­сосудистый хирург.

Врач-терапевт.

Врач функциональной диагностики.

Вследствие того, что РКО входит в состав ЕОК, и члены РКО также являются членами ЕОК, все европейские рекомендации формируются с участием российских экспертов, которые являются соавторами рекомендаций. Таким образом, существующие рекомендации ЕОК отражают общее мнение ведущих российских и европейских кардиологов.

В связи с этим формирование национальных рекомендаций проводилось на основе рекомендаций ЕОК с учетом национальной специфики, особенностей обследования, лечения, доступности той или иной медицинской помощи. По этой причине в ходе разработки российских клинических рекомендаций РКО использованы международные классы показаний рекомендаций, позволяющие оценить необходимость выполнения тезиса рекомендаций и уровни достоверности доказательств данных классов (табл. 1, 2).

В тех случаях, когда в европейских рекомендациях отсутствовали классы и уровни доказательности, но, по мнению экспертов РКО, данные тезисы являлись крайне необходимыми для выполнения или, наоборот, абсолютно не рекомендованы к применению, эксперты РКО, основываясь на правилах формирования классов показаний согласно рекомендациям ЕОК, сами проставляли классы и уровни. В данной ситуации обозначение ЕОК заменено на РКО классы и уровни, проставленные экспертами РКО.

Кроме того, добавлена новая система шкал УДД и УУР для лечебных, реабилитационных, профилактических вмешательств и диагностических вмешательств (табл. 3-5), введенная в 2018г ФГБУ ЦЭККМП Минздрава РФ. Таким образом, в тексте клинических рекомендаций, разрабатываемых экспертами РКО, одновременно использованы две шкалы (табл. 1-5).

Таблица 1

Классы показаний согласно рекомендациям ЕОК

Сокращение: ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Таблица 2

Уровни достоверности доказательств согласно рекомендациям ЕОК

Сокращение: ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Таблица 3

Шкала оценки УДД для методов диагностики (диагностических вмешательств)

Сокращение: УДД — уровень достоверности доказательств.

Таблица 4

Шкала оценки УДД для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Сокращения: РКИ — рандомизированное клиническое исследование, УДД — уровень достоверности доказательств.

Таблица 5

Шкала оценки УУР для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)

Сокращение: УУР — уровень убедительности рекомендаций.

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию — не реже чем 1 раз в 3 года, а также при появлении новых данных с позиции доказательной медицины по вопросам диагностики, лечения, профилактики и реабилитации конкретных заболеваний, наличии обоснованных дополнений/замечаний к ранее утверждённым клиническим рекомендациям, но не чаще 1 раза в 6 мес. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими некоммерческими профессиональными организациями.

Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3-1. Антиаритмические препараты, зарегистрированные в России, для купирования НЖТ или контроля ЧСС

Примечание: ¹ — согласно классификации E. Vaughan Williams в модификации D. Harrison.

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, АВРТ — атриовентрикулярная реципрокная тахикардия, АВУРТ — атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, в/в — внутривенный, ЖТ — желудочковая тахикардия, НЖТ — наджелудочковая тахикардия, ПТ — предсердная тахикардия, СР — сердечный ритм, СУ — синусовый узел, ТП — трепетание предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ФП — фибрилляция предсердий, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЭКГ — электрокардиография, WPW — Вольфа-­Паркинсона-­Уайта синдром (феномен).

Приложение А3-2. Антиаритмические препараты, зарегистрированные в России,
для профилактики НЖТ

Примечание: ¹ — согласно классификации E. Vaughan Williams в модификации D. Harrison.

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, АВРТ — атриовентрикулярная реципрокная тахикардия, АВУРТ — атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, ЖТ — желудочковая тахикардия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, ЛЖ — левый желудочек, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, ПТ — предсердная тахикардия, СА — синоатриальный, СТ — синусовая тахикардия, ТП — трепетание предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ФВ — фракция выброса, ФЖ — фибрилляция желудочков, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, ЭКС — электрокардиостимулятор, WPW — Вольфа-­Паркинсона-­Уайта синдром (феномен).

Приложение Б. Алгоритмы действий врача

Приложение Б-1. Дифференциальный диагноз тахикардий с узкими QRS-комплексами (QRS ≤120 мс)

Примечание: см. Раздел 2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики.

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, АВРТ — атриовентрикулярная реципрокная тахикардия, АВУРТ — атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, ЖТ — желудочковая тахикардия, ПТ — предсердная тахикардия, ТП — трепетание предсердий, ФП — фибрилляция предсердий.

Приложение Б-2. Ответы тахикардий с узкими QRS-комплексами на введение #трифосаденина

Примечание: см. Раздел 2.5. Иные диагностические исследования.

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, АВРТ — атриовентрикулярная реципрокная тахикардия, АВУРТ — атриовентрикулярная узловая реципрокная тахикардия, ПТ — предсердная тахикардия, СТ — синусовая тахикардия, ТП — трепетание предсердий, ЧСС — частота сердечных сокращений.

Приложение Б-3. Неотложная терапия тахикардии с узкими QRS-комплексами в отсутствие установленного диагноза

Примечание: см. Раздел 3.1.1. Неотложная терапия при тахикардиях неясного генеза с узкими (≤120 мс) QRS-комплексами.

Сокращения: в/в — внутривенный, ЕОК — Европейское общество кардиологов, ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда.

Приложение Б-4. Неотложная терапия тахикардии с широкими QRS-комплексами

в отсутствие установленного диагноза

Примечание: см. Раздел 3.1.2. Неотложная терапия при тахикардиях неясного генеза с широкими (>120 мс) QRS-комплексами.

Сокращения: в/в — внутривенный, ЕОК — Европейское общество кардиологов, ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда, ЭКГ — электрокардиография.

Приложение Б-5. Неотложная терапия фибрилляции предсердий при наличии
предвозбуждения желудочков

Примечание: см. Раздел 3.1.3. Неотложная терапия при нерегулярных тахикардиях с широкими (>120 мс) QRS-комплексами (при наличии дополнительных проводящих путей).

Сокращения: в/в — внутривенный, ЕОК — Европейское общество кардиологов, ФП — фибрилляция предсердий, ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда.

Приложение Б-6. Лечение синусовой тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.1. Лечение СТ.

Сокращение: ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Приложение Б-7. Купирование пароксизмов фокусной предсердной тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.2. Лечение фокусной ПТ.

Сокращения: в/в — внутривенный, ЕОК — Европейское общество кардиологов, ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда.

Приложение Б-8. Профилактика пароксизмов фокусной предсердной тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.2. Лечение фокусной ПТ.

Сокращение: ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Приложение Б-9. Купирование пароксизмов ТП/макро-ри-ентри предсердной тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.4. Лечение макро-ри-ентри ПТ.

Сокращения: в/в — внутривенный, ЕОК — Европейское общество кардиологов, РКО — Российское кардиологическое общество, ТП — трепетание предсердий, ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда.

Приложение Б-10. Профилактика пароксизмов ТП/макро-ри-ентри предсердной тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.4. Лечение макро-ри-ентри ПТ.

Сокращения: ЕОК — Европейское общество кардиологов, ТП — трепетание предсердий.

Приложение Б-11. Купирование пароксизмов АВ узловой ри-ентри тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.5. Лечение АВУРТ.

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, в/в — внутривенный, ЕОК — Европейское общество кардиологов, ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда.

Приложение Б-12. Профилактика пароксизмов АВ узловой ри-ентри тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.5. Лечение АВУРТ.

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Приложение Б-13. Купирование пароксизмов АВ ри-ентри тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.7. Лечение АВРТ (при наличии манифестирующих или скрытых дополнительных проводящих путей).

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, в/в — внутривенный, ЕОК — Европейское общество кардиологов, ЭИТ — электроимпульсная терапия при патологии сердца и перикарда.

Приложение Б-14. Профилактика пароксизмов АВ ри-ентри тахикардии

Примечание: см. Раздел 3.2.7. Лечение АВРТ (при наличии манифестирующих или скрытых дополнительных проводящих путей).

Сокращения: АВ — атриовентрикулярный, АВРТ — атриовентрикулярная реципрокная тахикардия, ЕОК — Европейское общество кардиологов.

Приложение Б-15. Стратификация риска и лечение пациентов с бессимптомным предвозбуждением желудочков

Примечание: см. Раздел 3.3. Особенности лечения пациентов с бессимптомной формой предвозбуждения желудочков.

Сокращения: ЕОК — Европейское общество кардиологов, КА — катетерная аблация, радиочастотная аблация аритмогенных зон, криоаблация аритмогенных зон, ЭФИ — электрофизиологическое исследование, внутрисердечное электрофизиологическое исследование, электрокардиостимуляция чреспищеводная.

Приложение В. Информация для пациента

Пациенту необходимо разъяснить, что в целом ряде случаев НЖТ является осложнением основного заболевания: гипертонической болезни, ИБС и др. Из этого следует, что основой лечения таких НЖТ является лечение основного заболевания.

Пациенты с верифицированным диагнозом пароксизмальной АВУРТ или АВРТ должны быть информированы о возможности купирования приступа сердцебиения следующими вагусными приемами:

• Задержка дыхания на максимально глубоком вдохе;
• Надавливание на корень языка;
• Проба Вальсальвы (задержка дыхания с резким и сильным натуживанием);
• Рефлекс Ашнера (надавливание на глазные яблоки);
• Надавливание кулаком на область солнечного сплетения;
• Погружение лица в холодную воду;
• Массаж каротидного синуса (только с одной стороны!).

Пробы необходимо проводить в положении "лежа", с приподнятыми ногами. Их продолжительность должна составлять 15-20 сек. Пациентам с приступами сердцебиения без ЭКГ верификации, но характеризующимися внезапным началом и окончанием (не сопровождающимися расстройством гемодинамики), также может быть предложено использование вагусных приемов.

Пациент и его родственники должны быть информированы, что в тех случаях, когда приступ сердцебиения сопровождается обмороком, предобморочным состоянием (резкое потемнение в глазах, слабость, головокружение, холодный пот) или другими расстройствами гемодинамики (снижением систолического АД <100 мм рт.ст.), необходим вызов бригады скорой медицинской помощи.

Приложение Г1-Г3. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г-1. Шкала оценки риска ишемического инсульта и системных эмболий у больных ФП и их значимость в баллах (шкала CHA₂DS₂-VASc)

Шкала CHA₂DS₂-VASc предназначена для оценки риска тромбоэмболических осложнений (системных тромбоэмболий и ишемического инсульта) у пациентов с ФП. В таблице представлены факторы, увеличивающие риск этих осложнений. Помогает определить необходимость назначения антикоагулянтной терапии. Компоненты шкалы:

C: Congestive heart failure (застойная сердечная недостаточность) — 1 балл;

H: Hypertension (артериальная гипертензия) — 1 балл;

A₂: Age ≥75 years (возраст 75 лет и старше) — 2 балла;

D: Diabetes mellitus (сахарный диабет) — 1 балл;

S₂: Stroke, TIA, or thromboembolism (инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная тромбоэмболия в анамнезе) — 2 балла;

V: Vascular disease (сосудистые заболевания, включая инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий или атеросклеротические бляшки в аорте) — 1 балл;

A: Age 65-74 years (возраст от 65 до 74 лет) — 1 балл;

Sc: Sex category (женский пол) — 1 балл.

Название на русском языке: Шкала CHA₂DS₂-VASc.

Оригинальное название (если есть): CHA₂DS₂-VASc score.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Lip GYH, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-­based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137(2):263-72.

Тип (подчеркнуть): шкала оценки, индекс, вопросник, другое (уточнить).

Назначение: оценка риска тромбоэмболических осложнений (системных тромбоэмболий и ишемического инсульта) у пациентов с ФП.

Содержание (шаблон): см. ниже.

Ключ (интерпретация). 0 баллов мужчины, 1 балл женщины: низкий риск — антикоагулянтная терапия не требуется. 1 балл мужчины, 2 балла женщины: умеренный риск — рассмотрение возможности назначения антикоагулянтов. ≥2 баллов мужчины, ≥3 баллов женщины: высокий риск — рекомендуется антикоагулянтная терапия.

Сокращения: АД — артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЛЖ — левый желудочек, САД — систолическое артериальное давление, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.

Приложение Г-2. Шкала оценки риска кровотечений HAS-BLEED

Шкала HAS-BLED используется для оценки риска крупных кровотечений у пациентов с ФП. Название шкалы является акронимом, отражающим ключевые факторы риска:

H: Hypertension (артериальная гипертензия);

A: Abnormal renal/liver function (нарушение функции почек/печени);

S: Stroke (инсульт);

B: Bleeding history or predisposition (анамнез кровотечений или предрасположенность к ним);

L: Labile INR (нестабильное МНО);

E: Elderly (пожилой возраст, старше 65 лет);

D: Drugs or alcohol concomitantly (сопутствующий прием препаратов или алкоголя).

Название на русском языке: Шкала HAS-BLED.

Оригинальное название (если есть): HAS-BLED score.

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138(5):1093-100.

Тип (подчеркнуть): шкала оценки, индекс, вопросник, другое (уточнить).

Назначение: оценка риска крупных кровотечений у пациентов с ФП.

Содержание (шаблон): см. ниже.

Ключ (интерпретация). 0-1 балл: низкий риск кровотечений. 2 балла: умеренный риск. ≥3 баллов: высокий риск, требуется тщательный мониторинг и коррекция модифицируемых факторов риска.

Примечание: "Н" — Гипертония — систолическое АД >160 мм рт.ст., "А" — нарушение функции почек или печени: диализ, трансплантация почки или сывороточный креатинин ≥200 ммоль/л; хроническое заболевание печени (например, цирроз) или биохимические признаки серьезного поражения печени (например, уровень билирубина по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза/щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и т.д.), "S" — инсульт в анамнезе, "В" — кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, например, геморрагический диатез, анемия и т.д., "L" — лабильное международное нормализованное отношение (МНО) — нестабильное/высокое МНО или <60% измерений МНО в пределах целевого диапазона, "Е" — возраст старше 65 лет, "D" — лекарства/алкоголь — сопутствующий прием антитромбоцитарных, нестероидных противовоспалительных средств или злоупотребление алкоголем.

Приложение Г-3. Оригинальная шкала Борга (Borg RPE, Rating of Perceived Exertion)

Шкала Borg RPE (Rating of Perceived Exertion), или шкала субъективной оценки воспринимаемой нагрузки, разработана шведским психологом Гуннаром Боргом для оценки интенсивности физической активности на основе субъективных ощущений человека. Широко используется в спортивной медицине, реабилитации и физиотерапии для мониторинга и регулирования физических нагрузок.

Название на русском языке: Шкала субъективной оценки переносимости физического напряжения/тренирующей нагрузки.

Оригинальное название (если есть): Borg RPE, Rating of Perceived Exertion score

Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Borg GA. Psychophysical bases of perceived exertion. Medicine and Science in Sports and Exercise. 1982;14(5):377-81.

Тип (подчеркнуть): шкала оценки, индекс, вопросник, другое (уточнить).

Назначение: субъективная оценка переносимости физического напряжения/тренирующей нагрузки.

Содержание (шаблон): см. ниже.

Ключ (интерпретация). 6-10 баллов: низкая интенсивность нагрузки, подходит для разминки или восстановления. 11-14 баллов: средняя интенсивность, оптимальна для улучшения общей выносливости и сердечно-­сосудистой системы. 15-18 баллов: высокая интенсивность, направлена на повышение физической формы и выносливости. 19-20 баллов: максимальная нагрузка, рекомендуется только для подготовленных спортсменов и под контролем специалистов.