Периоперационная терапия комбинацией сакубитрил/валсартан у взрослых пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам: систематический обзор и метаанализ

Регуляция работы сердечно-сосудистой системы и ее ключевого показателя — сердечного выброса, остаются одной из самых актуальных проблем в изучении и лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (СН). За последнее десятилетие значительно расширился арсенал врача-кардиолога в аспекте терапевтического ведения этой группы пациентов, и одним из препаратов, доказавших свою эффективность, является ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) [1, 2]. Вместе с тем продолжаются исследования, цель которых — определение его эффектов в более узких клинических ситуациях, одной из таких ситуаций является кардиохирургическое вмешательство [3]. Однако в настоящее время использование первого представителя АРНИ — комбинации сакубитрила и валсартана — в данной группе пациентов в периоперационном периоде ограничивается только единичными одноцентровыми обсервационными клиническими исследованиями с небольшими размерами выборки [4, 5]. В свете этих недостатков мы провели систематический обзор исследований, в которых изучались безопасность и эффективность терапии комбинацией сакубитрил/валсартан, в т.ч. его влияние на течение периоперационного периода у взрослых пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам.

Методология исследования

Поиск публикаций и отбор исследований. Алгоритм поиска информации был разработан в соответствии с требованиями и положениями отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) в базах данных PubMed (MEDLINE), Google Scholar и Cochrane library. Последний поиск данных для включения в данный анализ был проведен 1 августа 2024г. Для поиска исследований в базе данных PubMed (MEDLINE) и Cochrane library мы использовали следующие ключевые слова: ((sacubitril/valsartan) OR (ARNI)) AND (cardiac surgery)). Для поиска исследований в базах данных Google Scholar мы использовали следующие ключевые слова: ("sacubitril/valsartan" OR "ARNI") AND ("cardiac surgery" OR "perioperative therapy" OR "perioperative management" OR "perioperative period"). Для отбора подходящих исследований для включения в этот систематический обзор трое авторов (Д.П., Б.Б. и А.В.) независимо друг от друга изучили абстракты и полнотекстовые отчеты на соответствие критериям включения. Все разногласия относительно соответствия конкретных исследований для включения в окончательный перечень были разрешены путем обсуждения авторов.

Критерии включения и исключения. Основным критерием включения первичных исследований в систематический обзор было применение АРНИ в периоперационном периоде у взрослых пациентов, подвергшихся кардиохирургическим вмешательствам на "открытом сердце" с адекватно представленными исходными показателями и данными о клинических исходах. Статьи на других языках кроме английского, доклинические исследования, клинические случаи, обзоры и мнения экспертов исключались из систематического обзора.

Оценка методологического качества. Качество исследований определялось по шкале оценки качества когортных исследований Ньюкасл-Оттава [6]. Оценка исследований проводилась на основе определения следующих основных критериев: отбор исследовательских групп; сопоставимость групп; и установка интересующего исхода. Оценка систематической ошибки (risk of bias) в единственном рандомизированном клиническом исследовании проводилась в соответствии с Кокрановскими критериями оценки методологического качества (RoB 2 tool) [7].

Конечные точки исследований. Во включенных исследованиях определены гетерогенные конечные точки. Так, в двух исследованиях оценивалась терапия АРНИ при имплантации искусственного желудочка сердца (ИЖС) и пересадке сердца, общими конечными точками были летальность, необходимость проведения заместительной почечной терапии (ЗПТ). Также оценивалась частота развития вазоплегического синдрома и необходимость подключения экстракорпоральной мембранной оксигенации [8, 9]. В других двух исследованиях у пациентов с "ишемической кардиомиопатией", которым проводилось изолированное коронарное шунтирование (КШ), общими первичными конечными точками были развитие симптомной гипотонии, изменение уровней калия и креатинина [3, 5]. В трех исследованиях терапии АРНИ у пациентов с клапанной патологией общими конечными точками были изменение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ. Также оценивалась частота развития гипотонии, изменение концентрации натрийуретических пептидов (НУП) и изменение уровня креатинина, функция почек [4, 8, 9].

Статистический анализ. Статистическая обработка данных выполнялась в программе Review Manager (RevMan), версия 5.4.1 (The Cochrane Collaboration, 2020). Графически основные результаты представлены в виде "форест" диаграммы (forest plot). Проверка статистической неоднородности исследований осуществлялась с помощью Q-теста на основе χ², а также индекса гетерогенности I². Интерпретация оценки статистической гетерогенности, согласно индексу I² проводилась по рекомендациям Кокрановского сообщества, согласно которому I²=0-40% соответствует незначительной гетерогенности; 30-60% — умеренной гетерогенности; 50-90% — значительной гетероген- ности; 75-100% — высокой гетерогенности. Модель случайных эффектов была принята при Р<0,1 в тесте χ² и I²>40%, модель фиксированного эффекта при Р≥0,1 в тесте χ² и I²≤40%. Выраженность эффекта оценивали с помощью относительного риска (RR) с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). Эффект считался статистически значимым при p<0,05. Оценка публикационного смещения не проводилась, учитывая ограниченное число включенных в метаанализ исследований.

Результаты

Результаты поиска литературы. В результате поиска по ключевым словам в базе данных PubMed (MEDLINE), Google Scholar и Cochrane Library всего найдено 459 публикаций. Число публикаций после удаления дубликатов составило 425. После анализа заголовков и их аннотаций поставленной цели соответствовала 31 публикация. Полнотекстовый скрининг прошли 14 публикаций. Основной причиной невключения публикаций в окончательный анализ после полнотекстового скрининга являлось несоответствие поставленной цели и критериям включения. Таким образом, окончательно в данный систематический обзор были включены 7 исследований. Процесс отбора релевантных исследований показан на рисунке 1.

Общая характеристика исследований. Общее количество включенных в систематический обзор пациентов составило 707, из них 452 — мужчины (63,9%). Средний возраст пациентов составил 60,0 лет. Данные о дизайне исследования, конечных точках, исходных характеристиках пациентов, в т.ч. метода оперативного вмешательства, обобщены в таблицах 1 и 2.

Во всех исследованиях исходным показанием к назначению АРНИ была СН, при этом в большинстве исследований ФВ ЛЖ была <40%, в исследовании Peng W, et al. проводился сравнительный анализ подгрупп с ФВ ЛЖ ≥50% и <50% [9], а в исследовании Hoshino J, et al. ФВ ЛЖ в среднем составила 55% [8], однако в последней работе следует отметить, что большинство больных оперировались по поводу клапанной болезни сердца, в т.ч. по поводу тяжелой митральной регургитации.

В исследованиях, которые были включены в наш анализ, пациентов подвергали различным хирургическим вмешательствам. Учитывая крайне гетерогенные группы, с целью проведения дальнейшего анализа исследований мы разделили пациентов в зависимости от характера хирургического вмешательства. Так, в первой группе пациентов были выполнены имплантация ИЖС или пересадка сердца, во второй группе больных с ишемической кардиомиопатией — изолированное КШ, и, наконец, в третьей группе — хирургические вмешательства по поводу клапанной болезни сердца или сочетанное вмешательство по поводу клапанной болезни и ишемической болезни сердца (ИБС). Характеристики конечных точек в зависимости от типа оперативного вмешательства представлены в таблице 3.

Терапия АРНИ при имплантации ИЖС и пересадке сердца

Проанализированы исследования Dominguez JM, et al. [10] и Haider L, et al. [11], включившие 96 и 73 пациента, соответственно. В первую работу были включены пациенты, перенесшие ортотопическую трансплантацию сердца (ОТС), в т.ч. после имплантации ИЖС (8,3%) [10]. При этом 14 пациентов (14,6%) получали терапию комбинацией сакубитрил/валсартан. В другое исследование были включены 73 пациента с различными вариантами кардиомиопатий, которым выполнена ОТС (74,0%) или имплантация ИЖС (26,0%), при этом в данном исследовании 22 пациента (30,1%) получали терапию сакубитрил/валсартан [9]. В обоих исследованиях главной целью являлась оценка связи назначения АРНИ с развитием синдрома послеоперационной вазоплегии, который определялся как необходимость высокой дозы вазопрессорной поддержки (норэпинефрин >0,5 мкг/кг/мин) для поддержания среднего артериального давления (АД) >65 (70) мм рт.ст. длительностью >24 (48) ч после операции. В исследовании Haider L, et al. группа АРНИ сравнивалась как с общим количеством пациентов, принимавших другие препараты, так и с пациентами, не принимавшими медикаменты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Последняя группа включена в наш метаанализ. Общее количество случаев развития вазоплегии в обоих исследованиях составило 30 пациентов (23,8%), при этом в группе АРНИ частота составила 36,1%, в контрольной группе — 18,9%. По результатам метаанализа продемонстрировано, что частота развития вазоплегии значимо не различалась между рассмотренными группами (RR 0,69; 95% ДИ: 0,40-2,30; р=0,92). Тест на неоднородность не был значимым, р=0,24, I²=29% (рис. 2).

Другими конечными точками в исследованиях являлись госпитальная (или 30-дневная) летальность, потребность в ЗПТ, экстракорпоральной поддержке кровообращения, которые статистически не различались между группами АРНИ и контрольной. Обе работы указывают на более высокие дозы норэпинефрина, характерные для группы АРНИ, достигающие 0,6-1,0 мкг/кг/мин (р>0,05). Также в обеих работах подчеркнута связь развития вазоплегии с неблагоприятными исходами. При этом Dominguez JM, et al. в результате многофакторного анализа выделили единственный независимый предиктор ее развития — повышенный уровень креатинина крови (р=0,04). Интерес представляет и другой вывод Haider L, et al. — применение блокаторов РААС ассоциировано со снижением смертности в общей группе (отношение шансов (ОШ) 0,11; 95% ДИ: 0,02-0,55; p=0,009 для АРНИ и ОШ 0,20; 95% ДИ: 0,06-0,69; p=0,011 для других блокаторов РААС) [11]. Таким образом, в представленных исследованиях продемонстрировано отсутствие влияния назначения АРНИ на развитие вазоплегии и других неблагоприятных событий, а также снижение госпитальной летальности на фоне терапии препаратами группы блокаторов РААС.

АРНИ у пациентов при выполнении КШ

В двух исследованиях Narayan P, et al. [5] и Nurzhanova M, et al. [3] были включены пациенты с "ишемической кардиомиопатией", которым проводилось изолированное КШ. В исследование Narayan P, et al. было включено 30 пациентов, которые подверглись КШ без искусственного кровообращения, в то время как в работе Nurzhanova M, et al. в анализ было включено 80 пациентов, перенесших КШ. Исходные характеристики пациентов, включенных в исследования, представлены в таблице 2. В обоих исследованиях первичной конечной точкой являлся аспект безопасности и переносимости АРНИ после операции. В исследовании Narayan P, et al. терапия АРНИ в низких дозах (сакубитрил 24 мг/валсартан 26 мг) была инициирована в послеоперационном периоде сразу после гемодинамической стабилизации пациентов и в дальнейшем проводилась титрация дозы препарата в период амбулаторного наблюдения (6 мес.) до умеренной дозы препарата 100 мг (сакубитрил 49 мг/валсартан 51 мг перорально) два раза в день [5]. В течение 6 мес. артериальная гипотония, потребовавшая снижение дозы (сакубитрил 24 мг/валсартан 26 мг) возникла у трех больных (10%), у двоих пациентов АРНИ был отменен, основные причины отмены АРНИ представлены в таблице 3. Следует отметить, что несмотря на то, что уровни креатинина и калия к 6 мес. находились в пределах референсных значений, их уровни статистически значимо повысились по сравнению с исходным уровнем и сроком 6 нед. после операции (табл. 3).

В исследовании Nurzhanova M, et al. пациенты были рандомизированы в группу ранней (после стабилизации гемодинамики) и поздней (от 2 до 4 нед.) инициации АРНИ после КШ [3]. В целом частота артериальной гипотензии, в т.ч. частота отмены АРНИ вследствие нежелательных явлений, частота ухудшения функции почек и гиперкалиемия в обеих группах была низкой и статистически значимо не различалась между группами ранней и поздней инициации АРНИ (табл. 3).

В обоих исследованиях вторичной конечной точкой являлся аспект эффективности терапии АРНИ на течение хронической СН после КШ. Так, в работе Narayan P, et al. выявлено значительное улучшение ФВ ЛЖ как через 6 нед. после КШ (с 30,8±5,2% до 41,6±9,3%), так и к 6 мес. после операции (44,0±8,47%). В исследовании Nurzhanova M, et al. было показано снижение уровня N-концевого промозгового НУП (NT-proBNP) к 6 мес. в обеих группах, однако статистически значимое снижение уровня NT-proBNP отмечалась лишь в группе ранней инициации АРНИ (p<0,001). Кроме того, через 6 мес. в обеих группах отмечалось значительное улучшение качества жизни согласно опроснику MLHFQ, однако разница в улучшении показателей качества жизни снова была более выраженной также в группе ранней инициации (-16, p<0,001) по сравнению с поздней инициацией АРНИ (-9, p<0,026) после КШ. Наконец, в обеих группах отмечалось статистически значимое улучшение результатов теста 6-мин ходьбы (p<0,001). Таким образом, согласно результатам вышеуказанных исследований, у пациентов с ишемической кардиомиопатией, подвергшихся КШ, терапия АРНИ после операции, в т.ч. ее ранняя инициация после вмешательства, является безопасной, хорошо переносимой и эффективной стратегией терапии в дополнение к хирургическому лечению.

АРНИ при коррекции клапанной патологии (в том числе с ИБС)

В трех исследованиях Peng W, et al. [9], Zheng J, et al. [4] и Hoshino J, et al. [8] были включены пациенты, которым проводилось оперативное лечение по поводу клапанной патологии. В исследование Peng W, et al. [9] было включено 59 пациентов, получавших терапию сакубитрил/валсартаном в течение 7 дней до и минимум 28 дней после операции. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ФВ ЛЖ (≥50%, n=28, и <50%, n=31). В исследованиях Zheng J, et al. [4] и Hoshino J, et al. было включено 259 и 113 пациентов, соответственно. В обоих исследованиях пациенты были поделены на 2 группы — исследуемая и контрольная. Исследуемая группа получала терапию АРНИ (только в послеоперационном периоде), контрольная — нет. Пациентам исследования Hoshino J, et al. помимо операций по поводу клапанной патологии были выполнены также операции по поводу ИБС и патологии корня аорты [8].

Общими конечными точками трех исследований стали изменение концентрации креатинина крови, изменение эхокардиографических показателей (ФВ ЛЖ, КДР ЛЖ), изменение уровней НУП (табл. 1).

В исследовании Peng W, et al. терапия АРНИ была назначена всем 59 пациентам [9]. Доза препарата варь- ировалась в зависимости от переносимости, развития артериальной гипотонии (частота развития артериальной гипотонии не указывается). Помимо АРНИ пациенты получали петлевые диуретики, бета-блокаторы, дигоксин и спиронолактон. К концу периода наблюдения, который составил 28 дней, в группе пациентов с ФВ ЛЖ <50% отмечалось статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ (p<0,001). Одновременно в двух исследованиях (Peng W, et al. [9], Zheng J, et al. [4]) наблюдалось статистически значимое уменьшение КДР ЛЖ у пациентов, принимавших АРНИ. В работе Zheng J, et al. также продемонстрировано значимое увеличение ФВ ЛЖ (р=0,004) и снижение концентрации НУП в исследуемой группе по сравнению с контрольной (р=0,029) [4].

В двух исследованиях Zheng J, et al. [4] и Hoshino J, et al. [8] было отмечено статистически значимое снижение АД в исследуемых группах. В работе Zheng J, et al. на фоне значимого снижения систолического АД и диастолического АД (р<0,001 и р=0,005, соответственно) клинических проявлений гипотонии не отмечалось, соответственно, препарат не отменялся [4]. Тогда как в работе Hoshino J, et al. в 15,9% случаев АРНИ был отменен в исследуемой группе из-за развития клинически значимой гипотонии (р=0,0142) [8]. Во всех трех исследованиях не было отмечено статистически значимых изменений уровня креатинина и скорости клубочковой фильтрации (табл. 3) [4, 8, 9]. Таким образом, применение препарата АРНИ в периоперационном периоде по поводу клапанной патологии у взрослых пациентов с СН оказалось безопасным и эффективным.

Обсуждение

В 2024г отметили 10 лет появления в кардиологический практике препарата АРНИ, а именно, сакубитрил/валсартана. Тогда впервые за десятилетия в группе пациентов с СН с низкой ФВ (СНнФВ) новый препарат в исследовании PARADIGM-HF произвел настоящий триумф, поскольку превзошёл "золотой стандарт" сравнения, а именно эналаприл, в отношении жестких конечных точек [12]. Так, в течение медианы наблюдения 27 мес., терапия АРНИ ассоциировалась со значимым снижением риска первичной конечной точки в виде смерти от сердечно-сосудистых причин или госпитализации по поводу СН (RR 0,80; 95% ДИ: 0,73-0,87; р<0,001). Кроме того, по сравнению с эналаприлом, терапия АРНИ также снизила риск смерти от всех причин на 20% (р<0,001) и риск госпитализации по поводу СН на 21% (р<0,001).

С момента вхождения АРНИ в нашу рутинную практику лечения больных с СНнФВ исследователи не оставляют попыток расширить его показания. Данный препарат изучался у пациентов с СН с сохраненной ФВ (СНсФВ) ЛЖ [13], с острой СН, с СН после инфаркта миокарда, при артериальной гипертензии и в детском возрасте [14]. Однако в большинстве случаев ожидаемого положительного результата так и не произошло, поскольку в вышеуказанных когортах больных не удалось продемонстрировать положительное влияние АРНИ на развитие жестких конечных точек. Так, в крупном рандомизированном клиническом исследовании PARAGON-HF, включавшем 4822 пациентов с хронической СНсФВ ЛЖ, несмотря на улучшение функционального класса СН по Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) в 15% случаев в группе сакубитрил/валсартана vs 12,6% в группе валсартана, не получено разницы в отношении сердечно-сосудистой смертности (RR 0,95; 95% ДИ: 0,79-1,16) [13].

Вместе с тем продолжаются исследования, целью которых является определение эффекта терапии АРНИ в более узких клинических ситуациях, одной из которых является периоперационный период кардиохирургических пациентов [15]. В ряде ранних работ были описаны негативные эффекты непрерывного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БРА) у пациентов, подвергающихся КШ и клапанной хирургии. Так, в исследовании Tuman KJ, et al., 1995г было продемонстрировано статистически значимое снижение общего периферического сосудистого сопротивления (р=0,0002) и более массивная вазопрессорная терапия (р=0,0001) у пациентов после операции, исходно принимавших иАПФ. Однако в числе других независимых факторов риска назначения двух и более вазопрессоров выделены застойная СН, снижение ФВ ЛЖ, продолжительность искусственного кровообращения, возраст, повторный характер операции и опиоидная анестезия [16]. Позже, в работе Arora Р, et al., 2008 было показано повышение риска развития острого почечного повреждения после операции у пациентов, длительное время принимавших иАПФ или БРА (p=0,0006). Вместе с тем общая распространенность острого почечного повреждения составляла >40%, что не является характерным для более современных исследований [17]. В ряде других работ также присутствуют указания на более высокую частоту развития послеоперационной гипотонии, вазоплегии, общей морбидности и летальности у пациентов, непрерывно принимавших иАПФ [18, 19]. В связи с этим в рекомендациях EACTS (European Association for Cardio-Thoracic surgery) от 2017г по периоперационной медикаментозной терапии у взрослых пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам, отмечена необходимость прекращения приема блокаторов РААС перед кардиохирургическими операциями [20]. Однако по данным последних крупных обсервационных исследований периоперационный прием блокаторов РААС не ассоциирован с развитием неблагоприятных событий, кроме того, может быть связан с улучшением выживаемости в раннем послеоперационном периоде [21, 22]. В недавних рекомендациях EACTS 2024г отмечено, что прием иАПФ/БРА должен быть рассмотрен в периоперационном периоде у взрослых пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам. Пациентам с СН должна быть рассмотрена терапия блокаторами РААС в низких дозах после операции в зависимости от стабильности гемодинамики и почечной функции [23].

Всего в мире накоплено небольшое количество работ, посвященных оценке СН в периоперационном периоде [24, 25]. Была отмечена роль СНнФВ в развитии неблагоприятных исходов после вмешательства, в других исследованиях была обнаружена связь между наличием исходной диастолической дисфункции и развитием острой послеоперационной СН и повышением госпитальной летальности. Степень тяжести СН может меняться в течение всего периоперационного периода, в т.ч. во время операции, поэтому оценка как диастолической, так и систолической функции на всех этапах периоперационного периода имеет важное значение. С другой стороны, назначение АРНИ при СНнФВ регламентировано действующими клиническими рекомендациями [25], в то время как использование препарата (как и других блокаторов РААС) при СНсФВ остается предметом изучения.

Мы провели систематический обзор всех существующих на данный момент работ, посвященных применению АРНИ в периоперационном периоде. Всего в наш анализ было включено 7 исследований, которые характеризовались крайней гетерогенностью критериев включения, методов хирургического лечения и конечных точек. С целью проведения дальнейшего анализа и обсуждения, мы разделили пациентов в зависимости от характера хирургического вмешательства. В целом в исследованиях с включением пациентов, перенесших ОТС или имплантацию ИЖС, продемонстрировано отсутствие влияния назначения АРНИ на развитие вазоплегии и других неблагоприятных событий. В 2024г был опубликован систематический обзор Gilón L, et al., в данный анализ было включено лишь 3 небольших обсервационных исследования [26]. При анализе не было выявлено различий между группой отмены АРНИ перед операцией (ОТС или имплантация ИЖС) и группой инициации или продолжения терапии АРНИ перед операцией в отношении частоты госпитальной и 30-дневной смертности. Кроме того, не было выявлено разницы в частоте послеоперационной вазоплегии (ОШ 0,77; 95% ДИ: 0,23-2,98). В нашем исследовании также проведен метаанализ, по результатам которого не обнаружена статистически значимая разница в частоте развития вазоплегии (RR 0,69; 95% ДИ: 0,40-2,30; р=0,92).

В группе пациентов с ишемической СНнФВ показано, что терапия АРНИ после операции, в т.ч. ее ранняя инициация после вмешательства, является безопасной (в отношении влияния на функцию почек), хорошо переносимой (в отношении частоты симптомной гипотензии) и эффективной (в отношении улучшения ФВ ЛЖ, уменьшения НУП и улучшения качества жизни) стратегией терапии в дополнение к хирургическому лечению. Наконец, в группе пациентов, подвергшихся клапанной хирургии сердца, терапия АРНИ продемонстрировала свою эффективность и безопасность в периоперационном периоде.

Ограничения исследования. Во-первых, в наш систематический обзор и метаанализ включено ограниченное число небольших исследований. Во-вторых, критерии включения и исключения исследований в большинстве случаев различались, кроме того, отличался и тип хирургического вмешательства. Наконец, включенные обсервационные исследования восприимчивы к влиянию конфаундеров и систематической ошибке отбора. Все вышеуказанные данные не позволяют сформулировать полноценные рекомендации относительно применения АРНИ в периоперационном периоде и требуют проведение в дальнейшем крупных контролируемых клинических исследований.

Заключение

В соответствии с проведенным систематическим обзором на основании небольших обсервационных исследований показано, что терапия АРНИ после операции, в т.ч. ее ранняя инициация после вмешательства, является безопасной, хорошо переносимой стратегией терапии СН в периоперационном периоде, кроме того, в ряде исследований она была ассоциирована с уменьшением объема ЛЖ и улучшением ФВ ЛЖ, что, несомненно, приводило к улучшению результатов хирургического лечения.