Взаимосвязь показателей липидного спектра, системы гемостаза и маркеров воспаления у пациентов с артериальной гипертензией и мультифокальным атеросклерозом

Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным сердечно-сосудистым заболеванием, которое в настоящее время регистрируется у 1,28 млрд человек в возрасте 30-79 лет во всем мире [1]. При АГ повышение пристеночного напряжения сдвига, вызванное нарушением ламинарного тока крови, достаточно быстро приводит к увеличению окислительного стресса и возникновению эндотелиальной дисфункции [2]. В свою очередь эндотелиальная дисфункция сопровождается вазоконстрикцией, пролиферацией клеток, адгезией и активацией тромбоцитов, а также развитием провоспалительного и протромботического состояния [3]. Повышенное артериальное давление (АД) усиливает связывание ангиотензина II с рецептором ангиотензина типа 1, что приводит к усиленному захвату липидов в стенке сосуда и развитию дислипидемии. АГ и дислипидемия сопровождаются быстрым развитием атеросклероза. Исследование Ning B, et al. (2018) показало, что АГ достаточно быстро приводит к прогрессированию атеросклероза и дестабилизации атеросклеротических бляшек у кроликов Ватанабе с наследственной гиперлипидемией, что сопровождалось развитием инфаркта миокарда [4]. С увеличением количества пораженных артериальных бассейнов возрастала частота сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий: от 12,6% (при поражении одного бассейна) до 26,3% (у пациентов с трехсосудистым поражением) [5]. У пациентов с мультифокальным атеросклерозом (МФА) часто присутствуют неконтролируемые показатели АД и липидного спектра, несмотря на проводимую антигипертензивную и гиполипидемическую терапию, что говорит о сложном патогенетическом взаимодействии этих патологических процессов. Повышенный уровень ангиотензина II стимулирует продукцию E-селектина и ингибитора активатора плазминогена-1, способствуя протромботическому состоянию и разрыву атеросклеротических бляшек [6]. Дислипидемия способствует активации тромбоцитов за счет повышенного содержания окисленных холиноглицерофосфолипидов, которые являются высокоаффинными лигандами для атерогенных скавенджер-рецепторов CD36 [7]. CD36 захватывают модифицированный холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) и индуцируют синтез провоспалительных цитокинов, что в свою очередь приводит к развитию воспаления и прогрессированию атеросклеротического поражения [8]. У пациентов с МФА наблюдаются высокие концентрации маркеров воспаления, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) [9]. Однако несмотря на то, что у пациентов с АГ и МФА отмечаются взаимосвязи различных патологических состояний, решающая роль в патогенезе ишемических событий принадлежит дислипидемии. Поэтому изучение липидных параметров, а также их взаимосвязи с маркерами воспаления и параметрами гемостаза у пациентов с АГ и МФА, легло в основу настоящего исследования.

Цель работы: установить взаимосвязи показателей липидного спектра, системы гемостаза и маркеров воспаления у пациентов с АГ и МФА.

Материал и методы

Всего было обследовано 579 пациентов в возрасте 40-70 лет, имеющих контролируемую АГ 1-3 стадии, с подозрением на наличие МФА. Для дальнейшего обследования была сформирована основная группа пациентов — 218 человек, у которых было подтверждено наличие МФА. Из них было выявлено 110 человек с АГ 1-2 стадии. Медиана возраста 59,0 (51,0;64,3) лет. Целевые показатели АД (<140/90 мм рт.ст.) наблюдались у 38 больных (34,5%), у остальных (65,5%), несмотря на проводимую антигипертензивную терапию, АД фиксировалось на значениях >140/90 мм рт.ст. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, одобрено Этическим комитетом. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО УГМУ (протокол от 19.11.2021г № 10). До включения в исследование было получено письменное информированное согласие у всех участников. Критерии невключения в исследование: пациенты с симптомным атеросклеротическим заболеванием (ишемическая болезнь сердца (ИБС) и/или заболевания сосудов нижних конечностей), наличие геморрагического и ишемического инсульта, сахарного диабета, фибрилляции предсердий в анамнезе. Как исключали атеросклеротическое поражение коронарных артерий? Целенаправленное исследование коронарных артерий не проводилось. Кальцинированные атеросклеротические бляшки были случайной находкой при проведении мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной полости по другим показаниям. У всех обследованных пациентов отсутствовали жалобы и симптомы, типичные для ИБС, всем пациентам проведена оценка предтестовой вероятности ИБС с полученным значением ≤5%, что предполагает отсрочку проведения дальнейших диагностических тестов. Для исключения воспалительных заболеваний миокарда оценивали клинику и симптомы для данных заболеваний, всем пациентам проводилась трансторакальная эхокардиография. Также не включали пациентов с другими тяжелыми и декомпенсированными заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, врожденные и приобретенные пороки, кардиомиопатии), печени и почек, тяжелым и декомпенсированным течением эндокринных заболеваний, аутоиммунными заболеваниями, психическими заболеваниями, соматическими заболеваниями в острой стадии. Диагноз АГ устанавливался согласно Российским рекомендациям "Артериальная гипертензия у взрослых Российского научного кардиологического общества" (РКО, 2020) [10]. Диагноз МФА включал в себя поражение ≥2 артериальных бассейнов по данным сонографии с использованием цветового допплеровского картирования и импульсно-волновой или постоянно-волновой допплерографии. В исследование включались пациенты с МФА с гемодинамически незначимыми стенозами (до 50%). Дислипидемия регистрировалась на основании Клинических рекомендаций "Нарушения липидного обмена" (РКО, 2023) [11]. Анализ липидных параметров включал определение общего холестерина (ОХС), ХС-ЛНП, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП) и триглицеридов (ТГ). Показатель холестерина, отражающий все атерогенные фракции липопротеидов — холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности, рассчитывали по формуле: холестерин, не связанный с липопротеидами высокой плотности = ОХС—ХС-ЛВП. Для пациентов, включенных в наше исследование, целевой уровень ХС-ЛНП составил <1,8 ммоль/л. В зависимости от уровня ХС-ЛНП все пациенты были распределены на 2 группы: у 15 пациентов (13,6%) были достигнуты целевые показатели ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л (группа 1), у 95 пациентов (86,4%) показатели ХС-ЛНП составили >1,8 ммоль/л (группа 2). Пациенты обеих групп получали сопоставимую антигипертензивную (блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, тиазидные и тиазидоподобные диуретики) и антиагрегантную терапию (ацетилсалициловая кислота в монотерапии). В качестве липидснижающей терапии 15 больных (100%) из группы 1 использовали высокоинтенсивную терапию статинами (розувастатин 20-40 мг, аторвастатин 40-80 мг), или комбинацию гиполипидемических препаратов (статин + эзетимиб). Большая часть пациентов (87,4%) группы 2 принимали статины умеренной и низкой интенсивности в режиме монотерапии, частота назначения комбинированной липидснижающей терапии составила только 6,5%. Всем пациентам проводили определение уровня вчСРБ и ИЛ-6. Для выявления нарушений гемостаза определяли стандартные показатели гемостазиограммы с помощью скрининговых тестов: протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, Д-димер и антитромбин III. Классические локальные тесты гемостаза характеризуют состояние только отдельных звеньев системы свертывания и обладают низкой чувствительностью к гиперкоагуляционным состояниям, поэтому всем пациентам выполнялся глобальный тест тромбодинамики (ТД) с использованием лабораторной диагностической системы "Регистратор тромбодинамики Т-2" (OOO "ГемаКор", Москва, Россия). Статистический анализ полученных результатов был проведен с помощью программы IBM SPSS Statistics 27.0.1.0 версии. Данные после проверки на нормальность распределения представлены как медиана (Мe) и межквартильный диапазон (25%;75%). Для парного сравнения независимых выборок использовали U-критерий Манна-Уитни для количественных и Хи-квадрат Пирсона для качественных переменных. Для оценки связи между переменными применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Основные сравнительные характеристики пациентов групп 1 и 2 представлены в таблице 1.

Согласно полученным данным, пациенты не отличались по возрасту, полу, индексу массы тела, уровню АД. Что касается липидного спектра, в представленном исследовании 86,4% не достигали целевых показателей: ОХС, ХС-ЛНП были значимо выше, а ХС-ЛВП значимо ниже у пациентов группы 2 (p<0,01). Уровень вчСРБ значимо не отличался между группами (p=0,58). Уровень ИЛ-6 был несколько выше у пациентов группы 2 (p=0,06). При сравнении показателей локальных тестов гемостаза разницы между группами получено не было, за исключением ПТИ, который оказался выше у пациентов с достигнутыми показателями липидного спектра.

Основная задача глобальных тестов ТД — оценить интегральный потенциал свертывающей системы крови пациента к образованию сгустка. Параметры теста ТД в зависимости от контроля липидного спектра представлены в таблице 2.

Все показатели ТД были выше в группе 2, хотя находились в пределах референсных значений и значимо не отличались между группами, за исключением скорости роста сгустка и стационарной скорости роста сгустка, которые были смещены в область гиперкоагуляции у пациентов группы 2.

Анализ взаимосвязи липидных параметров, показателей гемостаза и маркеров воспаления представлены на рисунках 1 и 2.

При проведении корреляционного анализа у пациентов группы 1 отмечалась достоверная прямая связь липидных параметров и показателей системы гемостаза (локальных и глобальных). Уровень ХС-ЛНП имел умеренную прямую корреляционную взаимосвязь с начальной скоростью роста сгустка (r1=0,54, р1=0,04) и плотностью сгустка (r1=0,55, р1=0,03). Также у пациентов группы 1 отмечалась положительная корреляция ХС-ЛНП и фибриногена (r1=0,54, р1=0,04). Корреляций с воспалительными маркерами у пациентов группы 1 не выявлено. Полученные результаты свидетельствуют о том, что, несмотря на целевой уровень липидных параметров, у пациентов с АГ и МФА сохраняется остаточный риск, обусловленный воздействием других факторов (система гемостаза). У пациентов группы 2 показатели липидного спектра также были связаны с параметрами гемостаза. Концентрации ОХС и ХС-ЛНП коррелировали с задержкой роста сгустка (r2=-0,22, p2=0,03 и r2=-0,21, p2=0,04, соответственно), а концентрация ТГ была связана с начальной скоростью роста сгустка, отражающей фазу инициации свертывания (r1=0,24, р1=0,02). Уровень фибриногена имел слабую прямую взаимосвязь с плотностью сгустка (r2=0,25, р1=0,02), а Д-димера с размером сгустка (r2=0,25, р1=0,02). Также у пациентов с недостигнутыми показателями липидного спектра ИЛ-6 коррелировал с ХС-ЛНП (r2=0,19, р1=0,05) и с вчСРБ (r2=0,24, р1=0,02), что свидетельствует о наличии воспалительного компонента в этой группе пациентов.

Обсуждение

У пациентов с АГ и МФА наблюдаются многосторонние взаимосвязи между факторами риска, одним из которых является дислипидемия. В клинических рекомендациях "Нарушения липидного обмена" 2023г у пациентов высокого риска, к каким относятся пациенты с АГ и МФА, принят целевой уровень ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л или его снижение, по меньшей мере, на 50% от исходного. Однако достижение целевых цифр липидного спектра часто является сложной задачей в реальной клинической практике. Согласно данным исследования АРГО-3 среди пациентов, пришедших с любыми жалобами на прием к терапевту или кардиологу, уровень ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л был достигнут в 42,6% [12]. У пациентов с МФА эти цифры были ниже — 155 пациентов (29,0%) имели уровень ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л [13]. В представленной работе только у 13,6% пациентов наблюдались целевые цифры ХС-ЛНП. Такой низкий процент достижения целевых цифр может быть связан с тем, что бессимптомные пациенты с МФА реже подвергаются интенсификации липидснижающей терапии. В настоящем исследовании среди пациентов обеих групп только 7,3% получали высокодозовую терапию статинами, а 17,3% — комбинацию гиполипидемических препаратов, что согласуется с результатами регистра КАММА, где комбинированную гиполипидемическую терапию получали только 21% пациентов с ИБС [14]. Однако даже достижение целевых уровней ХС-ЛНП полностью не исключает вероятность сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ и МФА. Одним из факторов, которые могут оказывать влияние на остаточный риск у пациентов с АГ и МФА, является нарушение гемостаза [15]. Несмотря на то, что все пациенты получали антиагрегантную терапию (100 мг ацетилсалициловой кислоты в сутки), многие имели отклонения исследуемых показателей гемостаза в сторону гиперкоагуляции. Показатель локальных тестов (ПТИ) был выше в группе 1 (не выходя за рамки референсных значений), а показатели глобальных тестов гемостаза (V, Vst) были выше в группе 2, что говорит о том, что прямое влияние показателей липидного спектра на систему гемостаза может быть неоднозначным. По полученным результатам можно утверждать, что у пациентов группы 2 при недостижении целевых уровней ХС-ЛНП показатели глобального гемостаза стремились к верхней границы нормы в сравнении с пациентами группы 1: скорость роста сгустка и стационарная скорость роста сгустка 28,6 мкм/мин и 27 мкм/мин, соответственно. В группе с недостигнутыми целевыми уровнями ХС-ЛНП отмечалось большее количество положительных взаимосвязей между показателями липидного спектра и параметрами гемостаза (ОХС и ХС-ЛНП с задержкой роста сгустка, а ТГ с начальной скоростью роста сгустка). Ряд исследователей отмечали, что у пациентов с гиперхолестеринемией регистрировались более высокие уровни тканевого фактора, который является инициатором каскада гиперкоагуляции [16]. В другой работе с помощью глобальных тестов также показано, что при гиперлипидемии выявляются более выраженные прокоагулянтные сдвиги именно в коагуляционном звене гемостаза [17].

В то же время Morishita E, et al. (2002) утверждают, что коррекция липидного спектра не приводит к полной нормализации системы гемостаза, хотя статины могут снижать активность и экспрессию тканевого фактора и образование тромбина [18]. Некоторые исследователи уделяют значительную роль адекватной статинотерапии в нормализации активности системы гемостаза в связи с тем, что антитромботические свойства статинов, по-видимому, связаны не с эффектом снижения липидов, а с их плейотропным механизмом: противовоспалительным влиянием, прямым и косвенным воздействием на коагуляцию и агрегацию тромбоцитов [19]. Нелипидные эффекты статинов, вероятно, реализуются за счет противовоспалительного действия липидснижающих препаратов. Наши данные подтверждают эти положения: в группе 1 вчСРБ и ИЛ-6 находились в пределах референсных значений в отличие от аналогичных показателей пациентов группы 2, у которых был выше ИЛ-6 и отмечалась взаимосвязь СРБ и ИЛ-6.

Данные для практики. Проведенное исследование показало, что у пациентов с АГ и МФА существуют дополнительные патогенетические параметры, выходящие за рамки традиционных факторов риска, которые могут обусловливать высокий остаточный риск. Помимо контроля липидных параметров, необходимо обращать внимание на показатели гемостаза и маркеры воспаления у данной категории пациентов.

Ограничения исследования. Небольшая выборка, наблюдательный характер исследования. Необходимы дополнительные исследования, чтобы понять связь между липопротеинами и системой гемостаза у пациентов с АГ и МФА и выявить стратегию по улучшению терапевтической помощи данной категории пациентов.

Заключение

У пациентов с АГ и МФА наблюдаются сложные взаимосвязи между липидными параметрами, показателями гемостаза и воспалительными маркерами, особенно, в группе с не достигнутыми целевыми уровнями липидов. Полученные данные позволили выявить пробел в терапии дислипидемии бессимптомных пациентов с АГ и МФА. Нужны дополнительные усилия для выявления этих больных в клинической практике и назначения оптимальной липидснижающей терапии. Кроме липидных параметров необходима коррекция других нарушений (гемостаз, воспаление), которые могут оказывать влияние на прогноз.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.