Неиммуногенная стафилокиназа — тромболитический препарат в лечении массивной тромбоэмболии легочной артерии: результаты клинического исследования ФОРПЕ

Массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является третьим по распространенности сердечно-сосудистым заболеванием с высокой летальностью во всем мире [1]. Примерно 34% пациентов с массивной ТЭЛА умирают внезапно или в течение нескольких часов после начала симптомов [2]. Для пациентов с массивной ТЭЛА тромболитическая терапия может являться жизнеспасающим подходом к лечению [3], поскольку она уменьшает легочную обструкцию, легочную гипертензию и дисфункцию правого желудочка (ПЖ). Для лечения массивной ТЭЛА высокого риска в Российской Федерации ранее были одобрены алтеплаза, стрептокиназа и урокиназа [4].

Стрептокиназа и урокиназа являются тромболитиками первого поколения с низкой селективностью к фибрину и высоким риском геморрагических осложнений, что ограничивает их применение. Алтеплаза, рекомбинантный активатор плазминогена тканевого типа (r-tPA), одобрен во всем мире для лечения пациентов с массивной ТЭЛА или ТЭЛА высокого риска [5]; эти термины могут использоваться взаимозаменяемо [6].

Тенектеплаза, модифицированный r-tPA, изучалась у нормотензивных пациентов с ТЭЛА промежуточного риска. Тромболитическая терапия с использованием тенектеплазы была ассоциирована со значительным снижением риска гемодинамической декомпенсации или коллапса, однако она сопровождалась повышенной частотой тяжелых экстракраниальных и интракраниальных кровотечений [7].

Таким образом, разработка альтернативного, более эффективного и безопасного тромболитического средства для лечения массивной ТЭЛА является крайне актуальной научно-практической задачей.

Стафилокиназа является тромболитическим препаратом с высокой биологической активностью и фибринолитическими свойствами [8]. При добавлении стафилокиназы к человеческой плазме, содержащей фибриновый тромб, она реагирует с минимальным содержанием плазмина в концентрации 3 ppm на поверхности тромба, образуя комплекс плазмин-стафилокиназа. Этот комплекс, а также плазмин, связанный с фибрином, защищены от ингибирования α2‑антиплазмином. При высвобождении из тромба (или образовании в плазме) комплекс плазмин-стафилокиназа быстро ингибируется α2‑антиплазмином. При отсутствии тромба в плазме α2‑антиплазмин быстро нейтрализует комплекс плазмин-стафилокиназа, высвобождая активную молекулу стафилокиназы и, таким образом, позволяя ей рециркулировать. Рециркуляция стафилокиназы снижает применяемую дозу в клинических условиях и делает ее независимой от массы тела [9].

Ингибирование комплекса плазмин-стафилокиназа в плазме происходит более чем в 100 раз выше, чем в тромбе, что делает стафилокиназу высокоселективной к фибрину и предотвращает системное образование плазмина из плазминогена [10]. Таким образом, риск кровотечения при использовании стафилокиназы ниже, чем при использовании других неселективных к фибрину тромболитиков. Недавний расширенный кинетический анализ реакции стафилокиназы с плазмином показал, что ее каталитическая активность в 1000 раз выше, чем у алтеплазы [11].

Уникальная селективность стафилокиназы к фибрину сделала ее первоочередным кандидатом для использования у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) и ишемическим инсультом еще в 1990-х годах. Однако высокая иммуногенность стафилокиназы препятствовала ее широкому использованию. Замена аминокислот, включая Lys74Ala, Glu75Ala и Arg77Ala, привела к более чем 200-кратному снижению титров нейтрализующих антистафилокиназных антител IgG у пациентов с ОИМпST [12]. В исследовании ФРИДОМ1 неиммуногенная стафилокиназа в дозе 15 мг была не менее эффективна тенектеплазы; отсутствие внутричерепных кровоизлияний и высокая эффективность неиммуногенной стафилокиназы позволили ее зарегистрировать для лечения пациентов с ОИМпST [13][14]. В настоящее время неиммуногенная стафилокиназа входит в Клинические рекомендации и стандарты лечения пациентов с ОИМпST.

В исследовании ФРИДА было показано, что неиммуногенная стафилокиназа является эффективным и безопасным тромболитическим средством для лечения пациентов с ишемическим инсультом в течение 4,5 ч от начала симптомов [15][16]. Неиммуногенную стафилокиназу легко вводить в виде быстрого однократного болюса (10 с) в единой дозе 10 мг у пациентов с ишемическим инсультом с любой массой тела, что делает ее удобной для применения.

Принимая во внимание высокую тромболитическую активность неиммуногенной стафилокиназы и ее безопасность, показанную в предыдущих исследованиях и реальной клинической практике, было принято решение о проведении клинического исследования неиммуногенной стафилокиназы в сравнении с алтеплазой у пациентов с массивной ТЭЛА и гемодинамической нестабильностью.

Материал и методы

Дизайн исследования и участники. Многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование ФОРПЕ в двух параллельных группах было проведено в 23 клинических центрах России. Протокол исследования утвержден Министерством здравоохранения Российской Федерации (разрешение № 16 от 15 января 2019г, версия 1.0) и этическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 182 от 4 декабря 2018г, версия протокола 1.0). Последующие изменения в протокол заключались в исключении мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с контрастированием легочных артерий на 7-й день после введения препарата, добавление анализа D-димера после тромболизиса, а также корректировку списка разрешенных антикоагулянтов для апиксабана. Изменения в протокол утверждены этическим комитетом Минздрава России (протокол № 278 от 22 июня 2021г, версия 2.0) и локальными этическими комитетами клинических центров. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT04688320.

Участники исследования соответствовали следующим критериям: возраст от 18 лет и старше, массивная ТЭЛА с началом симптомов не более 14 дней до рандомизации, гемодинамическая нестабильность, определяемая в соответствии с критериями Российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений [4] и Рекомендаций ESC по диагностике и лечению острой легочной эмболии [17], и дисфункция ПЖ, определяемая методом МСКТ. Критерии включения и невключения в исследование представлены в таблице 1. Протокол исследования опубликован ранее [18].

Исследование проводилось в соответствии с требованиями действующего законодательства, правилами Надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией. Все участники исследования или их законные представители предоставили письменное информированное согласие до включения в исследование. Пациенты, неспособные подписать самостоятельно информированное согласие ввиду тяжести массивной ТЭЛА, могли быть включены в исследование на основании решения консилиума: данное положение было указано в Протоколе исследования, Информационном листке пациента и форме Информированного согласия пациента на участие в исследовании, которые были одобрены Минздравом России (разрешение № 16 от 15.01.2019г), Советом по Этике МЗ РФ (протокол № 182 от 04.12.2018г, № 278 от 22.06.2021г) и Локальными комитетами по этике на базе исследовательских центров.

Результаты эффективности и безопасности оценивались в клинических центрах, а затем анализировались Независимым комитетом по мониторингу данных (НКМД) при достижении 25%, 50%, 75% и 100% набора пациентов. Члены НКМД перечислены в Приложении 1 и являются соавторами этой статьи.

Промежуточный анализ результатов исследования выполнялся для оценки хода исследования, в частности, для возможного экстренного прекращения из-за низкой эффективности или недостаточной безопасности исследуемого препарата.

Рандомизация. Участники исследования были случайным образом распределены (1:1) для получения неиммуногенной стафилокиназы, либо алтеплазы методом конвертов от 1 до 310 (77 блоков из четырех препаратов и один блок из двух препаратов). Последовательность рандомизации была создана независимым биостатистиком с использованием сгенерированных компьютером случайных чисел. Чтобы обеспечить надлежащую рандомизацию и минимизировать предсказуемость содержимого конвертов, конверты вскрывались в порядке возрастания номеров сотрудниками отделения реанимации или неотложной кардиологии. Исследование носило открытый характер ввиду различий в режимах дозирования и формах выпуска исследуемого препарата и препарата сравнения. Пациенты также знали о назначенном им лечении. Главные исследователи не имели доступа к данным после того, как база данных была закрыта.

Процедуры. Неиммуногенная стафилокиназа (Фортелизин^®, МНН/химическое наименование — рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы, ООО "СупраГен", Москва, Россия) вводилась в дозе 15 мг в виде однократного внутривенного болюса в течение 10-15 с, независимо от веса тела. Препарат алтеплазы (Актилизе^®, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Германия) вводился в виде внутривенного болюса в дозе 10 мг в течение 1-2 мин, а оставшаяся доза 90 мг — путем непрерывной внутривенной инфузии в течение 2 ч (максимум 100 мг). У пациентов с массой тела <65 кг общая доза алтеплазы не превышала 1,5 мг/кг. Обе группы лечения получали антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином или низкомолекулярным гепарином. Введение нефракционированного гепарина начиналось в виде внутривенного болюса сразу после рандомизации в обеих группах. Болюс не вводился пациентам, которые уже получили внутривенный болюс или инфузию нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина на догоспитальном этапе. В таких случаях начало инфузии откладывалось до 12 ч после последней инъекции низкомолекулярного гепарина. Скорость инфузии гепарина впоследствии корректировалась для поддержания активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-2,5 раза выше верхней границы нормы для конкретной лаборатории. Использование прямых пероральных антикоагулянтов (апиксабан, дабигатран и ривароксабан) и антагонистов витамина К не разрешалось в течение первых 48 ч после рандомизации. Согласно действующим клиническим рекомендациям, все пациенты получали антикоагулянтную терапию в течение как минимум 6 мес. [4]. После первых 6 мес. прекращение или продление лечения антикоагулянтами оставалось на усмотрение лечащего врача.

Состояние пациентов оценивалось исследователями во время скрининга, в течение первых суток после рандомизации, через 2 дня, 7 дней, 14 дней и 30 дней после рандомизации. На скрининге проводилось физикальное обследование, сбор анамнеза, стратификация риска смертности по PESI [19]. Для количественной оценки степени обструкции легочной артерии с помощью МСКТ рассчитывался индекс Qanadli и КТ индекс по А. И. Кириенко [4] исходно и через 24 ч после введения препарата [20] (Приложение 2). МСКТ также использовалась для оценки дисфункции ПЖ. Эхокардиография проводилась исходно, на 1-й и 7-й дни после введения препарата и при выписке для оценки систолического давления в легочной артерии (СДЛА). Жизненно-важные показатели пациентов (артериальное давление, частота сердечных сокращений, пульс, сатурация и частота дыхания) контролировались каждый час в течение первых 24 ч после тромболизиса и на последующих визитах. Амбулаторный визит проводился на 30-й день после рандомизации.

Оценка. Первичной конечной точкой эффективности была смерть от всех причин в течение 7 дней после рандомизации. Вторичными конечными точками эффективности было изменение СДЛА на 7-й день после рандомизации, гемодинамический коллапс в течение 7 дней после рандомизации, рецидив ТЭЛА в течение 7 дней после рандомизации, смерть от ТЭЛА в течение 30 дней после рандомизации, смерть от всех причин в течение 30 дней после рандомизации. Комбинированная конечная точка эффективности заключалась в сумме гемодинамического коллапса в течение 7 дней после рандомизации, рецидива ТЭЛА в течение 7 дней после рандомизации и смерти от всех причин в течение 30 дней после рандомизации.

Конечными точками безопасности были ишемический и геморрагический инсульт в течение 7 дней после рандомизации, кровотечения 3 и 5 типов по классификации BARC [21] в течение 30 дней после рандомизации, количество и тяжесть серьезных нежелательных явлений (СНЯ) в течение 30 дней после рандомизации.

Все первичные и вторичные конечные точки эффективности, а также СНЯ оценивались исследователями в клинических центрах. НКМД оценивал документальное оформление СНЯ независимо от сотрудников клинических центров и исследователей.

Статистический анализ. Размер выборки был рассчитан на основе результатов предыдущих исследований. Согласно опубликованным данным, уровень смертности от массивной ТЭЛА без лечения составляет 30% [22]. Госпитальная летальность у пациентов с массивной ТЭЛА после тромболизиса с помощью болюсного и болюсно-инфузионного введения алтеплазы варьируется от 8% до 13,4%, в среднем 10% [23][24]. Поскольку средняя разница между группами, получавшими и не получавшими лечение алтеплазой, составляла 20%, предел не меньшей эффективности для исследования был определен как 10%. Было рассчитано, что для достижения 80% статистической мощности потребуется 155 пациентов для каждой группы лечения (включая 10% потенциального выбывания) с двусторонним значением p<0,05. Гипотеза "не меньшей эффективности" подтверждалась, если нижняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) для смерти от всех причин в течение 7 дней после рандомизации не пересекала границу "не меньшей эффективности" в 10%. Гипотеза "не меньшей эффективности" проверялась с использованием t-критерия Уэлча для первичной конечной точки эффективности. Конечные точки анализировались как в популяции по намерению лечить, которая включала всех рандомизированных пациентов, так и в популяции по протоколу, которая включала пациентов, которые строго выполнили требования протокола и получили полную дозу исследуемого препарата.

Статистический анализ проводился с использованием среды статистического анализа R (версия 4.2). Непрерывные переменные описаны средним и стандартным отклонением (M±SD) или медианой и квартилями (Med [Q1; Q3]). Категориальные переменные представлены абсолютными и относительными частотами. Для сравнения непрерывных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни, для сравнения категориальных переменных использовался двусторонний точный тест Фишера. Отношение шансов (ОШ) и соответствующие 95% ДИ оценивались при помощи метода максимального правдоподобия для гипергеометрического распределения. Возможная связь между длительностью времени от начала симптомов ТЭЛА до проведения тромболитической терапии и смертью от всех причин исследовалась при помощи логистической регрессии. Смерть от всех причин в течение 7 дней после рандомизации была включена в качестве зависимой переменной, а логарифм времени от начала симптомов до тромболизиса в часах, а также пол, возраст, тип лечения и индекс массы тела были включены в качестве независимых переменных. Уровень значимости был принят равным 0,05.

Финансирование. Работа выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021-2030гг) (№ 122030100170-5). Исследуемые препараты (неиммуногенная стафилокиназа и алтеплаза) предоставлены ООО "СупраГен".

Результаты

348 пациентов в 23 клинических центрах в России прошли скрининг в период с 25 декабря 2020г по 27 июня 2023г. Из них 38 пациентов не соответствовали критериям включения (рис. 1). Таким образом, 310 пациентов были рандомизированы в группу неиммуногенной стафилокиназы (155 (50%)) или алтеплазы (155 (50%)). 295 пациентов подписали форму информированного согласия самостоятельно; 12 пациентов (3 в группе неиммуногенной стафилокиназы и 9 в группе алтеплазы) были включены в исследование на основании решения консилиума; впоследствии они подписали информированное согласие самостоятельно. 3 пациента не подписали форму информированного согласия из-за смерти в отделении интенсивной терапии.

Два пациента в группе неиммуногенной стафилокиназы получили уменьшенную дозу исследуемого препарата из-за ошибки исследователя. С одним пациентом в группе неиммуногенной стафилокиназы и тремя пациентами в группе алтеплазы был потерян контакт, в связи с чем оценить эффективность и безопасность проведенной терапии на 30-й день не представлялось возможным. Кроме того, 7 пациентов в группе неиммуногенной стафилокиназы и 6 пациентов в группе алтеплазы были исключены из анализа эффективности, поскольку они не соответствовали критериям включения (были ошибочно включены исследователями). Таким образом, 145 пациентов в группе неиммуногенной стафилокиназы и 146 пациентов в группе алтеплазы были включены в анализ эффективности в популяции "по протоколу". Количество исключенных пациентов (19 в сумме) не превышает запланированный 10%-й порог потенциально выбывших из исследования участников, что позволяет доказать гипотезу "не меньшей эффективности" на достаточной выборке. Однако в анализ безопасности были включены все 310 пациентов.

Исходные демографические данные, клинические характеристики ТЭЛА и сопутствующие заболевания были схожи между группами лечения (табл. 2). Среди общего числа 152 (49%) пациента были мужчинами, а средний возраст участников составил 63 года. Однако пациенты в группе неиммуногенной стафилокиназы имели более высокий средний возраст (р=0,07) и средний балл PESI (р=0,10), чем пациенты группы алтеплазы. В группе неиммуногенной стафилокиназы было статистически значимо больше пациентов в возрасте 75 лет, чем в группе алтеплазы (р=0,02), а также пациентов с очень высоким риском смертности, относящихся к классу V по PESI (р=0,02).

Изолированная ТЭЛА наблюдалась у 17% пациентов в группе неиммуногенной стафилокиназы и у 15% пациентов в группе алтеплазы, тогда как 83% и 85% пациентов, соответственно, имели ТЭЛА, ассоциированную с тромбозом глубоких вен [25]. Обе группы были сопоставимы по количеству факторов риска ТЭЛА — артериальной гипертензии, нарушений ритма сердца, дислипидемии, сахарному диабету, курению, хронической обструктивной болезни легких. Анамнез пациентов обеих групп был отягощен в равной степени предшествующими ТЭЛА, ишемическим инсультом, инфарктом миокарда, а также протезированием тазобедренного или коленного сустава. Пациенты с сопутствующей патологией продолжали приём ранее назначенных препаратов — гипотензивных средств (β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), гиполипидемических, гипогликемических средств, диуретиков, бронхолитиков.

Массивность тромботического поражения легочных артерий включенных в исследование пациентов подтверждена данными МСКТ. Индекс Qanadli и КТ-индекс по А. И. Кириенко у пациентов обеих групп отражает окклюзию 2/3 ветвей легочных артерий. Все пациенты имели признаки дисфункции ПЖ: конечный диастолический диаметр >30 мм (50,00 мм в группе неиммуногенной стафилокиназы и 50,43 мм в группе алтеплазы, р=0,95), отношение конечного диастолического диаметра ПЖ к левому желудочку >1,00 (1,39 и 1,40, соответственно, р=0,62), скорость кровотока через трикуспидальный клапан >2,6 м/с (2,94 м/с в обеих группах, р=0,70). Пациенты с массивным тромботическим поражением легочного русла имели легочную гипертензию II степени (СДЛА 60,4 мм рт.ст. и 59,9 мм рт.ст. в группе неиммуногенной стафилокиназы и алтеплазы, соответственно, р=0,96).

Все пациенты, включенные в исследование, были охарактеризованы как гемодинамически нестабильные: медиана систолического артериального давления (САД) составляла 90 мм рт.ст. (р=0,98), насыщение крови кислородом — 89% (р=0,30), одышка — 24 дых. дв./мин (р=0,98) и тахикардия с частотой сердечных сокращений 110 уд./мин (р=0,41) в обеих группах.

Десятикратное превышение нормы уровня тропонина I в группах исследования — 0,29 нг/мл в группе неиммуногенной стафилокиназы и 0,23 нг/мл в группе алтеплазы (р=0,75) является маркером повреждения миокарда.

У пациентов в группе неиммуногенной стафилокиназы время от начала симптомов до проведения тромболизиса было в 1,6 раз больше по сравнению с пациентами в группе алтеплазы (p=0,02). Время от рандомизации до начала тромболизиса было одинаковым (р=1,00).

Первичная конечная точка эффективности — смерть от всех причин в течение 7 дней после рандомизации — в группе неиммуногенной стафилокиназы составила 2% в популяции "по намерению лечить" и 2% в популяции "по протоколу"; в группе алтеплазы этот показатель составил 3% (ОШ 0,75, 95% ДИ: 0,11-4,49; p=1,00) и 3% (ОШ 0,75, 95% ДИ: 0,11-4,52; p=1,00), соответственно (табл. 3). Разница в смертности от всех причин в течение семи дней составила 0,6% (-2,8 — -4,0) в популяции "по намерению лечить" и 0,6% (-2,9 — -4,2) в популяции "по протоколу". Таким образом, нижний предел 95% ДИ не пересек границу "не меньшей эффективности" (p_{не меньшей эффективности}<0,001).

Обе группы были сопоставимы по количеству гемодинамических коллапсов, рецидивов ТЭЛА, значениям СДЛА и по смертности от ТЭЛА в течение 7 дней после рандомизации (табл. 3).

Вторичная конечная точка эффективности — смерть от всех причин в течение 30 дней после рандомизации — составила 4% в группе неиммуногенной стафилокиназы и 3% в группе алтеплазы (p=0,54) (табл. 3).

Комбинированная конечная точка эффективности — сумма гемодинамического коллапса в течение 7 дней, рецидива ТЭЛА в течение 7 дней и смерти от всех причин в течение 30 дней после рандомизации — была достигнута у 7 пациентов (5%) в группе неиммуногенной стафилокиназы и 8 пациентов (5%) в группе алтеплазы (p=1,00; табл. 3).

В качестве post hoc анализа была исследована связь между временем от начала симптомов до проведения тромболизиса и смертностью от всех причин в течение 7 дней после рандомизации с использованием логистической регрессии. Согласно результатам проведенного анализа, не было выявлено никакой значимой связи между задержкой лечения и смертностью (p=0,24). Однако возраст (p=0,012) и мужской пол (p=0,005) были достоверно связаны с увеличением смертности [26].

Тромболитическая терапия неиммуногенной стафилокиназой способствовала снижению индекса Qanadli, КТ-индекса, СДЛА и признаков дисфункции ПЖ. В таблице 4 представлена динамика этих показателей.

В группе неиммуногенной стафилокиназы не было зарегистрировано ни одного случая геморрагического инсульта, тогда как в группе алтеплазы было три случая (2%) геморрагического инсульта (p=0,25; табл. 5). Согласно классификации BARC, два случая геморрагического инсульта в группе алтеплазы были классифицированы как кровотечение типа 3; гематома, потребовавшая переливания крови, и легочное кровотечение также были классифицированы как кровотечение типа 3 по BARC. В группе неиммуногенной стафилокиназы не было кровотечений типа 3 по BARC (p=0,12). Геморрагический инсульт в группе алтеплазы, который привел к смерти пациента, был расценен как кровотечение типа 5 по BARC. В группе неиммуногенной стафилокиназы кровотечений типа 5 по BARC не наблюдалось (p=1,00, табл. 5).

Среди пациентов в группе неиммуногенной стафилокиназы у 10 пациентов было по одному СНЯ, у 1 пациента было два СНЯ (рецидив ТЭЛА, приведший к смерти). В группе алтеплазы у 9 пациентов было по одному СНЯ, у 2 пациентов было по два СНЯ (рецидив ТЭЛА, приведший к смерти, и геморрагический инсульт, приведший к отеку мозга), и у 1 пациента было четыре СНЯ (геморрагический инсульт, приведший к отеку мозга, дислокации ствола мозга и смерти).

Все СНЯ (100%) в группе неиммуногенной стафилокиназы не были связаны с исследуемым препаратом, тогда как в группе алтеплазы 47% СНЯ имели определенную связь с исследуемым препаратом (p=0,009). Перечень СНЯ представлен в Приложении 3.

Через 24 ч после проведения тромболизиса в группе неиммуногенной стафилокиназы отмечено незначительное снижение фибриногена с 3,7 до 3,5 г/л (5,4%, р=0,263), в то время как в группе алтеплазы уровень фибриногена статистически значимо снизился с 3,5 до 2,3 г/л (34,3%, р<0,001). Различия между группами статистически достоверны (р=0,001). Полученные результаты находятся в полном соответствии с литературными данными и проведенными ранее клиническими исследованиями [13][16], согласно которым применение неиммуногенной стафилокиназы приводит к минимальному снижению уровня фибриногена в крови по сравнению с другими тромболитическими препаратами — не более 10%, в то время как у стрептокиназы снижение от исходного уровня фибриногена составляет 84%, проурокиназы — 47%, алтеплазы — 60%, тенектеплазы — 15% (данные из инструкций по медицинскому применению соответствующих препаратов). При выписке уровень фибриногена соответствовал нормальным значениям в обеих группах — 3,9 г/л (р=0,88). Высокая фибринселективность неиммуногенной стафилокиназы приводит к минимальному фибриногенолизу в системном кровотоке, что может объяснять отсутствие геморрагических осложнений при ее использовании.

Обсуждение

Системная тромболитическая терапия — патогенетически обоснованный нехирургический метод лечения массивной ТЭЛА, позволяющий быстро снизить постнагрузку на ПЖ путём лизиса тромбов в лёгочном артериальном русле, улучшить лёгочную перфузию и, таким образом, стабилизировать системную гемодинамику.

В метаанализе 15 клинических исследований тромболитической терапии ТЭЛА, включавшем 2057 пациентов, сообщалось о снижении ранней смертности с 3,9% (40/1024) в контрольной группе, получавшей гепарин, до 2,3% в группе тромболизиса (24/1033) [27]. В ранних исследованиях урокиназы и стрептокиназы у гемодинамически нестабильных пациентов с массивной ТЭЛА, т. н. ТЭЛА высокого риска, выполненных в 70-80-х гг прошлого столетия, отмечен высокий уровень смертности (7%) и больших кровотечений (до 45%) [28-30]. Ретроспективное исследование алтеплазы у гемодинамически нестабильных пожилых пациентов с ТЭЛА высокого риска также показало высокую смертность (13%) и геморрагические осложнения в 7% случаев [23].

Последующие клинические исследования проводились у гемодинамически стабильных пациентов с ТЭЛА промежуточного и низкого риска. В исследовании MAPPET при применении алтеплазы смертность в течение 7 дней составила 3% [31]. В исследовании PEITHO у пациентов с ТЭЛА промежуточного риска с поражением ПЖ тенектеплаза показала высокую эффективность в снижении 7-дневной смертности до 1,2%, однако высокая частота геморрагических осложнений (12%) не позволила включить тенектеплазу в список разрешенных препаратов для лечения ТЭЛА [7]. В настоящее время стартовало клиническое исследование PEITHO-3, в котором пациентам с ТЭЛА промежуточно-высокого риска с поражением ПЖ вводится уменьшенная доза алтеплазы (0,6 мг/кг инфузионно в зависимости от массы тела, максимально 50 мг) [32]. Ожидается, что снижение дозы алтеплазы будет способствовать сокращению развития нежелательных явлений.

Клиническое исследование ФОРПЕ является первым исследованием, в котором представлены результаты использования неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с массивной ТЭЛА с гемодинамической нестабильностью. Было показано, что неиммуногенная стафилокиназа не уступает алтеплазе по первичной конечной точке эффективности — смертности от всех причин в течение 7 дней после рандомизации у гемодинамически нестабильных пациентов с массивной ТЭЛА (p_{не меньшей эффективности}<0,001).

Первичная конечная точка в группе неиммуногенной стафилокиназы была аналогична таковой в группе алтеплазы (p=1,00). 30-дневная смертность была несколько выше в группе неиммуногенной стафилокиназы по сравнению с группой алтеплазы, что может быть объяснено более высоким средним возрастом в группе неиммуногенной стафилокиназы, большим числом пациентов старше 75 лет в группе неиммуногенной стафилокиназы, чем в группе алтеплазы, большим числом пациентов V класса риска смертности по PESI и большим числом пациентов с COVID-19 в анамнезе, отягчающим течение ТЭЛА [33].

Известно, что тромболитическая терапия сопряжена с высоким риском развития кровотечений. В исследовании ФОРПЕ применение неиммуногенной стафилокиназы не вызывало развитие больших кровотечений и геморрагического инсульта, в то время как на фоне использования алтеплазы геморрагический инсульт с отеком мозга и дислокацией ствола мозга зарегистрирован у 2% пациентов (p=0,25); большие кровотечения типа 3 и 5 по BARC зарегистрированы у 3% пациентов (p=0,12).

Исследование ФОРПЕ — первое клиническое исследование, проведенное у пациентов с массивной ТЭЛА с очень высоким риском ранней смерти (30%) согласно классификации PESI, со значительным преобладанием пациентов V класса в группе неиммуногенной стафилокиназы (67% vs 53% в группе алтеплазы, p=0,02). У всех пациентов, включенных в исследование, была нестабильная гемодинамика, тахикардия, тахипноэ, гипоксемия, легочная гипертензия и дисфункция ПЖ. Стоит отметить, что исходное САД в обеих группах составляло 90 (85-100) мм рт.ст., что указывает на то, что не у всех пациентов САД было <90 мм рт.ст. при госпитализации. Однако у всех пациентов наблюдалось по крайней мере одно клиническое проявление, которое позволяло классифицировать их состояние как гемодинамически нестабильное [4]. Так, у 19 пациентов (12%) в группе неиммуногенной стафилокиназы и у 22 пациентов (14%) в группе алтеплазы наблюдалось падение САД более чем на 40 мм рт.ст. от нормального уровня более чем 15 мин и не вызванное впервые возникшей аритмией, гиповолемией или сепсисом. Кроме того, 15 пациентам (10%) в группе неиммуногенной стафилокиназы и 20 пациентам (13%) в группе алтеплазы потребовались вазопрессоры для поддержания артериального давления на уровне >90 мм рт.ст., несмотря на адекватное наполнение и гипоперфузию органов. Наконец, двум пациентам (1%) в группе неиммуногенной стафилокиназы и одному пациенту (1%) в группе алтеплазы потребовалась сердечно-легочная реанимация при поступлении в стационар. Таким образом, пациенты, включенные в исследование, могли иметь при скрининге артериальное давление, близкое к норме, однако они отвечали признакам гемодинамической нестабильности.

В исследовании ФОРПЕ впервые использована МСКТ для оценки динамики объема эмболического поражения легочных артерий. МСКТ показала значительное снижение тромботических масс через 24 ч после тромболизиса как в группе неиммуногенной стафилокиназы, так и в группе алтеплазы. Уменьшение объема тромботических масс после проведения тромболизиса способствовало снижению давления в лёгочных артериях, увеличению сердечного выброса, сокращению признаков правожелудочковой дисфункции. Восстановление легочной перфузии позволило стабилизировать системную гемодинамику, уменьшить тахипноэ, улучшить газообмен и снизить тахикардию. Нормализация показателей жизненно-важных функций отмечалась уже в первые сутки после проведения тромболизиса у большинства пациентов.

Неиммуногенная стафилокиназа используется в виде однократного болюса в дозе 15 мг в течение 10-15 с, независимо от массы тела у всех пациентов с массивной ТЭЛА, что упрощает их лечение. Быстрое однократное болюсное введение неиммуногенной стафилокиназы удобно для использования в неотложной медицине. Это обстоятельство может способствовать распространению тромболитической терапии у пациентов с массивной ТЭЛА в рутинной клинической практике, аналогично ее использованию у пациентов с ОИМпST и ишемическим инсультом, что потенциально может повысить доступность и распространенность тромболитической терапии у пациентов с массивной ТЭЛА.

Дизайн исследования ФОРПЕ предполагал открытое сравнение неиммуногенной стафилокиназы с алтеплазой, а не с плацебо, несмотря на то что в предыдущих исследованиях препарат алтеплазы сравнивался с плацебо у нормотензивных пациентов с массивной и субмассивной ТЭЛА [7][31]. Согласно ограничениям этического комитета Министерства здравоохранения России, проведение плацебо-контролируемого исследования у пациентов с массивной ТЭЛА с гемодинамической нестабильностью неэтично, поэтому исследование носило открытый характер с использованием в качестве препарата сравнения алтеплазы.

Заключение

Неиммуногенная стафилокиназа применяется в Российской Федерации в качестве тромболитического препарата для лечения пациентов с ОИМпST с 2012г. В 2020г в инструкцию по медицинскому применению было внесено показание тромболитическая терапия ишемического инсульта в течение 4,5 ч от начала симптомов, а с ноября 2023г — массивная ТЭЛА. В будущем целесообразно провести дополнительные наблюдательные исследования для оценки безопасности и эффективности неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с массивной ТЭЛА.

Учитывая высокий профиль безопасности неиммуногенной стафилокиназы, в настоящее время начато многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с ТЭЛА промежуточного высокого риска ФОРПЕ-2 (Разрешение МЗ РФ № 106 от 21.03.2024г, ClinicalTrials.gov/NCT06362746). Ожидается, что проведение тромболитической терапии у гемодинамически стабильных пациентов с ТЭЛА также может способствовать снижению смертности и частоты рецидивов ТЭЛА [34].

Доступ к данным. Обезличенные данные участников исследования могут быть предоставлены после публикации результатов завершенного исследования по запросу. Данные могут быть переданы через защищенную онлайн-платформу после подписания соглашения о конфиденциальности.

Благодарности. Авторы выражают благодарность Отделению медицинских наук Российской академии наук, исследователям и научным сотрудникам клинических центров. Авторы глубоко признательны академику Российской академии наук, почетному президенту Российского общества флебологов, безвременно ушедшему из жизни профессору Александру Ивановичу Кириенко за руководство исследованием.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021-2030гг) (№ 122030100170-5). Исследуемые препараты (неиммуногенная стафилокиназа и алтеплаза) предоставлены ООО "СупраГен".

Приложение 1. Члены Независимого комитета по мониторингу данных

Сергей Николаевич Терещенко, д. м. н., профессор, руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России, зав. кафедрой кардиологии РМАНПО, Москва, Россия. Председатель НКМД.

Игорь Семенович Явелов, д. м. н., профессор, зав. кафедрой фундаментальных и клинических проблем тромбоза при неинфекционных заболеваниях ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва, Россия. Член НКМД.

Роман Михайлович Шахнович, д. м. н., профессор, руководитель отдела неотложной кардиологии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России, Москва, Россия. Член НКМД.

Алексей Дмитриевич Эрлих, д. м. н., профессор кафедры факультетской терапии ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова" Минздрава России, Москва, Россия. Член НКМД.

Олег Букарович Талибов, к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии ФГБОУ ВО "Российский университет медицины" Минздрава России, Москва, Россия. Член НКМД.

Приложение 2. Методика расчета индекса Qanadli

Схематическое изображение артериального дерева легкого для расчета индекса Qanadli [Qanadli SD, Hajjam ME, Vieillard-Baron A, et al. New CT index to quantify arterial obstruction in pulmonary embolism: comparison with angiographic index and echocardiography. Am J Roentgenol. 2001;176:1415-20].

Объем эмболического поражения легочных артерий оценивается в баллах. Сегментарную ветвь, расположенную дистальнее эмбола, при частичной окклюзии принимают за 1 балл, при полной окклюзии — за 2 балла. Далее суммируют количество баллов.

В системе Qanadli каждое легкое поделено на 10 сегментов (всего 20), т. е. максимальный индекс Qanadli при полном поражении обоих легких равен 40 (100%).

Подсчет индекса Qanadli осуществляется следующим образом:

• В каждом легком по 10 сегментарных артерий:

— 3 — в верхней доле,

— 2 — в средней доле,

— 5 — в нижней доле.

Эмболия в сегментарной артерии = 1 балл.

Эмболия, возникающая в проксимальной части артерии = числу сегментарных артерий дистальной части.

• Для оценки сосудистой проходимости необходимо оценить перфузию, где:

— 0 — нет окклюзии,

— 1 — частичная окклюзия,

— 2 — полная окклюзия.

Методика расчета КТ-индекса по А. И. Кириенко

Схематическое изображение артериального дерева легкого для расчета КТ-индекса по А. И. Кириенко [Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Под ред. акад. РАН Л. А. Бокерия, акад. РАН И. И. Затевахина, акад. РАН А. И. Кириенко. Флебология. 2015;9(2):1-52].

Объем эмболического поражения легочных артерий оценивается в баллах. Сегментарную ветвь, расположенную дистальнее эмбола, независимо от степени окклюзии сосуда, принимают за 1 балл. Далее суммируют количество баллов:

Каждой сумме соответствует определенный объем ТЭЛА: от 1 до 6 баллов — ТЭЛА мелких ветвей легочных артерий, от 7 до 10 баллов — субмассивная ТЭЛА, от 11 до 17 баллов — массивная ТЭЛА.

Приложение 3. Серьезные нежелательные явления