russjcardiolРоссийский кардиологический журналRussian Journal of Cardiology1560-40712618-7620«SILICEA-POLIGRAF» LLC10.15829/1560-4071-2024-6157KUIRTSrussjcardiol-6157Research ArticleКЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯGUIDELINES FOR THE PRACTITIONERНеиммуногенная стафилокиназа — тромболитический препарат в лечении массивной тромбоэмболии легочной артерии: результаты клинического исследования ФОРПЕNon-immunogenic staphylokinase — a thrombolytic agent in the treatment of massive pulmonary embolism: results of the FORPE clinical trialhttps://orcid.org/0000-0001-8792-1694КириенкоА. И.KirienkoA. I.

Д. м. н., профессор, академик РАН, почетный Президент Ассоциации флебологов России.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5675-4248ЛеонтьевС. Г.LeontyevS. G.

Д.м.н., профессор, г.н.с. отдела фундаментальных и прикладных исследований в хирургии НИИ клинической хирургии.

Москва

Moscow

LeontievSG2024@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6615-4315ЯроваяЕ. Б.YarovayaE. B.

Д.ф.-м.н., профессор кафедры теории вероятностей отделения математики механико-математического факультета.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8876-0343КонстантиновС. Л.KonstantinovS. I.

Зав. отделением неотложной кардиологии.

Белгород

Belgorod

https://orcid.org/0000-0001-5968-5575ОрловБ. Б.OrlovB. B.

К.м.н., зам. главного врача.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6818-8845МерайИмадMerayImad

К. м. н., зав. отделением анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-6453-2976ДупляковД. В.DuplyakovD. V.

Д. м. н., профессор, зам. главного врача.

Самара

Samara

https://orcid.org/0000-0002-7463-9259ОлейниковВ. Е.OleynikovV. E.

Д. м. н., профессор, зав. кафедрой терапии медицинского института.

Пенза

Penza

https://orcid.org/0000-0002-6310-7636ВасильеваЕ. Ю.VasilyevaE. Yu.

Д.м.н., профессор, главный внештатный кардиолог Москвы, главный врач.

Москва

Samara

https://orcid.org/0000-0001-8391-6193ПономаревЭ. А.PonomarevE. A.

Д. м. н., профессор, зам. главного врача.

Волгоград

Volgograd

https://orcid.org/0000-0002-2913-493XПрибыловС. А.PribylovS. A.

Д.м.н., профессор, зам. главного врача, зав. кафедрой внутренних болезней института непрерывного образования.

Белгород; Курск

Belgorod; Kursk

https://orcid.org/0000-0002-9808-1931КомароваА. Г.KomarovaA. G.

К.м.н., зам. главного врача.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9424-2291БобковВ. В.BobkovV. V.

К.м.н., зав. региональным сосудистым центром.

Тверь

Tver

https://orcid.org/0000-0002-1562-6212РабиновичР. М.RabinovichR. M.

К.м.н., зав. кардиологическим отделением с ПРИТ.

Тверь

Tver

https://orcid.org/0000-0002-9042-7969КлейнГ. В.KleinG. V.

Зав. отделением кардиореанимации.

Мурманск

Murmansk

ШогеновЗ. С.ShogenovZ. S.

К.м.н., доцент, зав. региональным сосудистым центром.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0009-0006-6992-6575КарабачЮ. В.KarabachYu. V.

К.м.н., зав. отделением сердечно-сосудистой хирургии.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9571-1590ЗолкинВ. Н.ZolkinV. N.

Д.м.н., профессор, зам. главного врача.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1769-7038КулабуховВ. В.KulabukhovV. V.

К.м.н., доцент, в. н. с.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3729-616XКашталапВ. В.KashtalapV. V.

Д. м. н., доцент, зав. отделом клинической кардиологии.

Кемерово

Kemerovo

https://orcid.org/0009-0007-9314-4503ЛиневК. А.LinevK. A.

Зав. отделением анестезиологии-реанимации № 2.

Красноярск

Krasnoyarsk

https://orcid.org/0009-0000-4685-1802СтрябковаГ. И.StryabkovaG. I.

Кардиолог.

Белгород

Belgorod

https://orcid.org/0000-0002-4388-7890ЯснопольскаяН. В.YasnopolskayaN. V.

К. м. н., зав. отделением сердечно-сосудистой хирургии.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0009-0001-9246-6291ТолмачеваВ. Ю.TolmachevaV. Yu.

Хирург.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2106-7461ЧефрановаЖ. Ю.ChefranovaZh. Yu.

Д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней и восстановительной медицины медицинского института.

Белгород

Belgorod

https://orcid.org/0000-0002-4185-5502ЛыковЮ. А.LykovYu. A.

Рентгенэндоваскулярный хирург.

Белгород

Belgorod

https://orcid.org/0000-0002-3778-7519ПанинаЕ. С.PaninaE. S.

К.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии.

Пенза

Penza

https://orcid.org/0000-0002-6262-8632СоловьеваН. В.SolovievaN. V.

К.м.н., зав. отделением неотложной кардиологии.

Санкт- Петербург

St. Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-3565-2821РыбинЕ. В.RybinE. V.

К.м.н., зам. главного врача.

Санкт- Петербург

St. Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-5686-6431ФурманН. В.FurmanN. V.

К.м.н., кардиолог.

Саратов

Saratov

https://orcid.org/0000-0001-9094-8716КулибабаЕ. В.KulibabaE. V.

К.м.н., доцент, зав. кардиологическим отделением.

Владимир

Vladimir

МакухинВ. В.MakukhinV. V.

К.м.н., доцент, зав. кафедрой клинической фармакологии и функциональной диагностики.

Краснодар; Краснодарский край

Krasnodar; Krasnodar Krai

https://orcid.org/0000-0001-5112-3068КолединскийА. Г.KoledinskyA. G.

Д.м.н., профессор кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярных и гибридных методов диагностики и лечения факультета непрерывного медицинского образования медицинского института.

Москва; Сергиев Посад

Moscow; Sergiev Posad

https://orcid.org/0000-0002-9321-6251МулловаИ. С.MullovaI. S.

К.м.н., кардиолог.

Самара

Samara

https://orcid.org/0000-0002-7704-0866ЧерепановаН. А.CherepanovaN. A.

К. м. н., кардиолог.

Самара

Samara

https://orcid.org/0000-0003-3301-1577ПавловаТ. В.PavlovaT. V.

Д.м.н., профессор, зав. отделением клинических исследований.

Самара

Samara

https://orcid.org/0000-0001-8596-5212СаввиноваП. П.SavvinovaP. P.

К.м.н., зав. отделением кардиореанимации.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0912-6342ЛибовИ. А.LibovI. A.

К.м.н., кардиолог.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-6197-6512ИгошинА. С.IgoshinA. S.

Сердечно-сосудистый хирург.

Москва

Moscow

БогомазовИ. Ю.BogomazovI. Yu.

Сердечно-сосудистый хирург.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4771-484XПечеринаТ. Б.PecherinaT. B.

Д. м. н., доцент, с.н. с. лаборатории патологии кровообращения отдела клинической кардиологии.

Кемерово

Kemerovo

ЛюдневЛ. О.LyudnevL. O.

Анестезиолог-реаниматолог.

Красноярск

Krasnoyarsk

https://orcid.org/0000-0003-4912-4293ВласовП. Н.VlasovP. N.

Анестезиолог-реаниматолог.

Красноярск

Krasnoyarsk

https://orcid.org/0000-0003-4266-5900АвдееваИ. В.AvdeevaI. V.

К.м.н., доцент кафедры терапии.

Пенза

Penza

https://orcid.org/0000-0001-8610-4342МаксимовД. Б.MaksimovD. B.

К.м.н., зав. отделением рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения.

Пенза

Penza

https://orcid.org/0000-0001-6687-549XКомиссароваЕ. В.KomissarovaE. V.

Терапевт.

Пенза

Penza

ИвановВ. С.IvanovV. S.

К.м.н., кардиолог.

Санкт- Петербург

St. Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-3525-3951ВязоваН. Л.VyazovaN. L.

Ассистент кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярных и гибридных методов диагностики и лечения факультета непрерывного медицинского образования медицинского института.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1536-9313ВышловЕ. В.VyshlovE. V.

Д.м.н., профессор, кардиолог.

Сергиев Посад

Sergiev Posad

https://orcid.org/0000-0001-6071-3406КуртасовД. С.KurtasovD. S.

К.м.н., зав. отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения.

Сергиев Посад

Sergiev Posad

https://orcid.org/0000-0001-9844-3122КуценкоВ. А.KutsenkoV. A.

К. ф.-м. н., с. н. с. лаборатории биостатистики.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3663-6305ИвлевО. Е.IvlevO. E.

М.н.с. лаборатории биостатистики, аспирант кафедры теории вероятностей, механико-математический факультет.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0703-146XСопленковаА. Г.SoplenkovaA. G.

М.н.с. лаборатории биостатистики, м.н.с. лаборатории искусственного интеллекта в биоинформатике и медицине, институт перспективных исследований проблем искусственного интеллекта и интеллектуальных систем.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9234-6129ТерещенкоС. Н.TereshchenkoS. N.

Д.м.н., профессор, руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности, зав. кафедрой кардиологии.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2816-1183ЯвеловИ. С.YavelovI. S.

Д.м.н., профессор, руководитель отдела фундаментальных и клинических проблем тромбоза при неинфекционных заболеваниях.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3248-0224ШахновичР. М.ShakhnovichR. M.

Д.м.н., профессор, в.н.с. отдела неотложной кардиологии.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0607-2673ЭрлихА. Д.ErlikhA. D.

Д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6381-2450ТалибовО. Б.TalibovO. B.

К.м.н., доцент кафедры терапии клинической фармакологии и скорой медицинской помощи.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-1247-4978СеменовА. М.SemenovA. M.

К. э. н., доцент, генеральный директор.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-6877-4817СеменовМ. П.SemenovM. P.

Сотрудник.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0438-9108ИвановС. В.IvanovS. V.

К.б.н., специалист по клиническим исследованиям, с.н.с.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9580-0251РомашоваЮ. А.RomashovaYu. A.

К.б.н., зам. директора по научно-организационной работе.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0210-4570БереговыхВ. В.BeregovykhV. V.

Д.т.н., профессор, академик РАН, г.н.с.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2290-8090АрчаковА. И.ArchakovA. I.

Д.б.н., профессор, академик РАН, научный руководитель.

Москва

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0242-0282МаркинС. С.MarkinS. S.

Д.м.н., профессор, г.н.с.

Москва

Moscow

ФГАОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian FederationОГБУЗ Белгородская областная клиническая больница Святителя ИоасафаРоссияSt. Joasaph Belgorod Regional Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ Городская клиническая больница им. С.С. Юдина ДЗМРоссияYudin City Clinical HospitalRussian FederationУниверситетская клиническая больница им. В.В. Виноградова — филиал ФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов им. Патриса ЛумумбыРоссияVinogradov University Clinical Hospital — branch of the Peoples' Friendship University of RussiaRussian FederationГБУЗ Самарский областной клинический кардиологический диспансер им. В.П. ПоляковаРоссияPolyakov Samara Regional Clinical Cardiology DispensaryRussian FederationГБУЗ Пензенская областная клиническая больница им. Н.Н. Бурденко; ФГБОУ ВО Пензенский государственный университетРоссияBurdenko Penza Regional Clinical Hospital; Penza State UniversityRussian FederationГБУЗ Городская клиническая больница им. И.В. Давыдовского ДЗМРоссияDavydovsky City Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ Городская клиническая больница скорой медицинской помощи № 25РоссияCity Clinical Emergency Hospital № 25Russian FederationОГБУЗ Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа; ФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университетРоссияSt. Joasaph Belgorod Regional Clinical Hospital; Kursk State Medical UniversityRussian FederationГБУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина ДЗМРоссияBotkin City Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ ТО Областная клиническая больницаРоссияRegional Clinical HospitalRussian FederationГОБУЗ Мурманская областная клиническая больница им. П.А. БаяндинаРоссияBayandin Murmansk Regional Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева ДЗМРоссияVeresaev City Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева ДЗМРоссияPletnev City Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМРоссияSklifosovsky Research Institute for Emergency MedicineRussian FederationФГБНУ Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеванийРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian FederationКГБУЗ Красноярская краевая клиническая больницаРоссияKrasnoyarsk Regional Clinical HospitalRussian FederationФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университетРоссияSt. Joasaph Belgorod Regional Clinical HospitalRussian FederationОГБУЗ Белгородская областная клиническая больница Святителя ИоасафаРоссияBelgorod National Research UniversityRussian FederationФГБОУ ВО Пензенский государственный университет; ГБУЗ Клиническая больница № 6 им. Г.А. ЗахарьинаРоссияPenza State University; Zakharyin Clinical Hospital № 6Russian FederationСПБ ГБУЗ Городская Мариинская больницаРоссияCity Mariinsky HospitalRussian FederationСПБ ГБУЗ Елизаветинская больницаРоссияElizabeth HospitalRussian FederationГУЗ Областной клинический кардиологический диспансерРоссияRegional Clinical Cardiology DispensaryRussian FederationГБУЗ ВО Городская клиническая больница № 4РоссияCity Clinical Hospital № 4Russian FederationФГБОУ ВО Кубанский государственный медицинский университет; ГБУЗ Выселковская центральная районная больница им. В.Ф. ДолгополоваРоссияKuban State Medical University; Dolgopolov Vyselki Central District HospitalRussian FederationФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы; ГБУЗ МО Сергиево-Посадская краевая клиническая больницаРоссияPeoples' Friendship University of Russia; Sergiev Posad District Clinical HospitalRussian FederationГБУЗ Клиническая больница № 6 им. Г.А. ЗахарьинаРоссияZakharyin Clinical Hospital № 6Russian FederationФГАОУ ВО Российский университет дружбы народов им. Патриса ЛумумбыРоссияPeoples' Friendship University of RussiaRussian FederationГБУЗ МО Сергиево-Посадская краевая клиническая больницаРоссияSergiev Posad District Clinical HospitalRussian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медициныРоссияLomonosov Moscow State University; National Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineRussian FederationФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова; ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медициныРоссияLomonosov Moscow State University; National Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineRussian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. ЧазоваРоссияChazov National Medical Research Center of CardiologyRussian FederationФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медициныРоссияNational Medical Research Center for Therapy and Preventive MedicineRussian FederationФГБОУ ВО Российский университет медициныРоссияRussian University of MedicineRussian FederationООО "СупраГен"РоссияOOO SupraGenRussian FederationООО "СупраГен"; ФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. ОреховичаРоссияOOO SupraGen; Orekhovich Research Institute of Biomedical ChemistryRussian FederationФГБНУ Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. ОреховичаРоссияOrekhovich Research Institute of Biomedical ChemistryRussian Federation202423102024291161576157Copyright © Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Яровая Е.Б., Константинов С.Л., Орлов Б.Б., Мерай И., Дупляков Д.В., Олейников В.Е., Васильева Е.Ю., Пономарев Э.А., Прибылов С.А., Комарова А.Г., Бобков В.В., Рабинович Р.М., Клейн Г.В., Шогенов З.С., Карабач Ю.В., Золкин В.Н., Кулабухов В.В., Кашталап В.В., Линев К.А., Стрябкова Г.И., Яснопольская Н.В., Толмачева В.Ю., Чефранова Ж.Ю., Лыков Ю.А., Панина Е.С., Соловьева Н.В., Рыбин Е.В., Фурман Н.В., Кулибаба Е.В., Макухин В.В., Колединский А.Г., Муллова И.С., Черепанова Н.А., Павлова Т.В., Саввинова П.П., Либов И.А., Игошин А.С., Богомазов И.Ю., Печерина Т.Б., Люднев Л.О., Власов П.Н., Авдеева И.В., Максимов Д.Б., Комиссарова Е.В., Иванов В.С., Вязова Н.Л., Вышлов Е.В., Куртасов Д.С., Куценко В.А., Ивлев О.Е., Сопленкова А.Г., Терещенко С.Н., Явелов И.С., Шахнович Р.М., Эрлих А.Д., Талибов О.Б., Семенов А.М., Семенов М.П., Иванов С.В., Ромашова Ю.А., Береговых В.В., Арчаков А.И., Маркин С.С., 20242024Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Яровая Е.Б., Константинов С.Л., Орлов Б.Б., Мерай И., Дупляков Д.В., Олейников В.Е., Васильева Е.Ю., Пономарев Э.А., Прибылов С.А., Комарова А.Г., Бобков В.В., Рабинович Р.М., Клейн Г.В., Шогенов З.С., Карабач Ю.В., Золкин В.Н., Кулабухов В.В., Кашталап В.В., Линев К.А., Стрябкова Г.И., Яснопольская Н.В., Толмачева В.Ю., Чефранова Ж.Ю., Лыков Ю.А., Панина Е.С., Соловьева Н.В., Рыбин Е.В., Фурман Н.В., Кулибаба Е.В., Макухин В.В., Колединский А.Г., Муллова И.С., Черепанова Н.А., Павлова Т.В., Саввинова П.П., Либов И.А., Игошин А.С., Богомазов И.Ю., Печерина Т.Б., Люднев Л.О., Власов П.Н., Авдеева И.В., Максимов Д.Б., Комиссарова Е.В., Иванов В.С., Вязова Н.Л., Вышлов Е.В., Куртасов Д.С., Куценко В.А., Ивлев О.Е., Сопленкова А.Г., Терещенко С.Н., Явелов И.С., Шахнович Р.М., Эрлих А.Д., Талибов О.Б., Семенов А.М., Семенов М.П., Иванов С.В., Ромашова Ю.А., Береговых В.В., Арчаков А.И., Маркин С.С.Kirienko A.I., Leontyev S.G., Yarovaya E.B., Konstantinov S.I., Orlov B.B., Meray I., Duplyakov D.V., Oleynikov V.E., Vasilyeva E.Y., Ponomarev E.A., Pribylov S.A., Komarova A.G., Bobkov V.V., Rabinovich R.M., Klein G.V., Shogenov Z.S., Karabach Y.V., Zolkin V.N., Kulabukhov V.V., Kashtalap V.V., Linev K.A., Stryabkova G.I., Yasnopolskaya N.V., Tolmacheva V.Y., Chefranova Z.Y., Lykov Y.A., Panina E.S., Solovieva N.V., Rybin E.V., Furman N.V., Kulibaba E.V., Makukhin V.V., Koledinsky A.G., Mullova I.S., Cherepanova N.A., Pavlova T.V., Savvinova P.P., Libov I.A., Igoshin A.S., Bogomazov I.Y., Pecherina T.B., Lyudnev L.O., Vlasov P.N., Avdeeva I.V., Maksimov D.B., Komissarova E.V., Ivanov V.S., Vyazova N.L., Vyshlov E.V., Kurtasov D.S., Kutsenko V.A., Ivlev O.E., Soplenkova A.G., Tereshchenko S.N., Yavelov I.S., Shakhnovich R.M., Erlikh A.D., Talibov O.B., Semenov A.M., Semenov M.P., Ivanov S.V., Romashova Y.A., Beregovykh V.V., Archakov A.I., Markin S.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://russjcardiol.elpub.ru/jour/article/view/6157Цель

Цель. Оценка безопасности и эффективности однократного внутривенного болюсного введения неиммуногенной стафилокиназы в сравнении с алтеплазой у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии и с гемодинамической нестабильностью. Неиммуногенная стафилокиназа — модифицированная рекомбинантная стафилокиназа с низкой иммуногенностью, высокой тромболитической активностью и фибринселективностью.

Материал и методы

Материал и методы. Многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование ФОРПЕ в двух параллельных группах проведено в 23 клинических центрах России. В исследование включено 310 пациентов в возрасте от 18 лет и старше с гемодинамической нестабильностью и верифицированным диагнозом массивная тромбоэмболия легочной артерии по данным мультиспиральной компьютерной томографии с контрастированием легочных артерий и дисфункцией правого желудочка по эхокардиографии. Пациенты были рандомизированы в группы неиммуногенной стафилокиназы (15 мг) либо алтеплазы (100 мг), оба препарата вводились внутривенно. Последовательность рандомизации была создана независимым специалистом по биостатистике с использованием случайных чисел, сгенерированных компьютером. Рандомизация осуществлялась методом конвертов. Исследование носило открытый характер, сотрудники отделения неотложной помощи, исследователи и пациенты были осведомлены о назначаемом препарате. Первичной конечной точкой эффективности была смерть от всех причин в течение 7 дней после рандомизации. Граница "не меньшей эффективности" была установлена в размере 10% для разницы в смертности от всех причин в течение 7 дней после рандомизации между сравниваемыми группами. Проверку гипотезы "не меньшей эффективности" проводили с помощью t-критерия Уэлча для первичной конечной точки эффективности. Вторичные точки эффективности анализировались как в популяции "по намерению лечить", так и в популяции "по протоколу".

Результаты

Результаты. Из 348 пациентов, скринированных в период с 25 декабря 2020г по 31 июля 2023г, в исследование были включены 310 (89%). 155 (50%) пациентов были рандомизированы в группу неиммуногенной стафилокиназы и 155 (50%) — в группу алтеплазы. В группе неиммуногенной стафилокиназы первичная конечная точка эффективности — смерть от всех причин в течение 7 дней — составила 2% в популяции "по намерению лечить" и 2% в популяции "по протоколу", тогда как в группе алтеплазы — 3% (отношение шансов (ОШ) 0,75, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,11-4,49; p=1,00) и 3% (ОШ 0,75, 95% ДИ: 0,11-4,52; p=1,00), соответственно. Разница в первичной конечной точке эффективности составила 0,6% (95% ДИ: -2,8 — -4,0) в популяции "по намерению лечить" и 0,6% (95% ДИ: -2,9 — -4,2) в популяции "по протоколу". Таким образом, нижний предел 95% ДИ не пересекал границу "не меньшей эффективности" (p<0,001). В группе неиммуногенной стафилокиназы не зарегистрировано ни одного случая геморрагического инсульта, тогда как в группе алтеплазы было 3 случая (2%) геморрагического инсульта (р=0,25). У 11 пациентов (7%) в группе неиммуногенной стафилокиназы наблюдались серьезные нежелательные явления по сравнению с 12 пациентами (8%) в группе алтеплазы (p=1,00).

Заключение

Заключение. Неиммуногенная стафилокиназа не менее эффективна, чем алтеплаза, в лечении пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии с гемодинамической нестабильностью, и имеет более высокий профиль безопасности. В будущем необходимы наблюдательные исследования неиммуногенной стафилокиназы для продолжения оценки ее безопасности и эффективности. Учитывая высокую безопасность и эффективность неиммуногенной стафилокиназы, целесообразно исследование ее применения у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии промежуточно-высокого риска.

Aim

Aim. To assess the safety and efficacy of a single intravenous bolus of non-immunogenic staphylokinase compared with alteplase in patients with massive pulmonary embolism and hemodynamic instability. Non-immunogenic staphylokinase is a modified recombinant staphylokinase with low immunogenicity, high thrombolytic activity and fibrin selectivity.

Material and methods

Material and methods. This multicenter, open-label, randomized, comparative clinical trial FORPE in two parallel groups was conducted in 23 clinical centers in Russia. A total of 310 patients aged 18 years and older with hemodynamic instability and computed tomography pulmonary angiography verified massive pulmonary embolism and right ventricular dysfunction were included. The patients were randomly assigned in either non-immunogenic staphylokinase (15 mg) or alteplase (100 mg) group. Both medicines were administered intravenously. An independent biostatistician created a randomization sequence using computer-generated random numbers. Randomization was performed using the envelopes. The study was open-label, and emergency unit staff, investigators, and patients were informed about the assigned drug. The primary efficacy endpoint was 7-day all-cause death after randomization. The non-inferiority margin was set at 10% for the difference in 7-day all-cause mortality after randomization between the compared groups. Non-inferiority was tested using the Welch t-test for the primary efficacy endpoint. Secondary efficacy endpoints were analyzed in both the intention-to-treat and per-protocol populations.

Results

Results. Of 348 patients screened between December 25, 2020, and July 31, 2023, 310 (89%) were included in the study. Of the total number, 155 (50%) patients were randomized to the non-immunogenic staphylokinase group and 155 (50%) to the alteplase group. In the non-immunogenic staphylokinase group, the primary efficacy endpoint, 7-day all-cause death, was 2% in the intent-to-treat population and 2% in the per-protocol population, whereas in the alteplase group it was 3% (odds ratio (OR) 0,75, 95% confidence interval (CI) 0,11-4,49; p=1,00) and 3% (OR 0,75, 95% CI 0,11-4,52; p=1,00), respectively. The difference in the primary efficacy endpoint was 0,6% (95% CI -2,8 to -4,0) in the intent-to-treat population and 0,6% (95% CI -2,9 to -4,2) in the per-protocol population. Thus, the lower limit of the 95% CI did not cross the non-inferiority margin (p<0,001). There were no cases of hemorrhagic stroke in the non-immunogenic staphylokinase group, whereas there were three cases (2%) of hemorrhagic stroke in the alteplase group (p=0,25). Serious adverse events were experienced by 11 patients (7%) in the non-immunogenic staphylokinase group compared with 12 patients (8%) in the alteplase group (p=1,00).

Conclusion

Conclusion. Non-immunogenic staphylokinase is at least as effective as alteplase in the treatment of patients with massive pulmonary embolism with hemodynamic instability and has a higher safety profile. Future observational studies of non-immunogenic staphylokinase are needed to continue assessing its safety and efficacy. Given the high safety and efficacy of non-immunogenic staphylokinase, its use should be studied in patients with moderate-to-high risk pulmonary embolism.

неиммуногенная стафилокиназамассивная тромбоэмболия легочной артериитромболитическая терапиярандомизированное клиническое исследованиеnon-immunogenic staphylokinasemassive pulmonary embolismthrombolytic therapyrandomized clinical trialРабота выполнена в рамках Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021-2030гг) (№ 122030100170-5). Исследуемые препараты (неиммуногенная стафилокиназа и алтеплаза) предоставлены ООО "СупраГен". Авторы выражают благодарность Отделению медицинских наук Российской академии наук, исследователям и научным сотрудникам клинических центров. Авторы глубоко признательны академику Российской академии наук, почетному президенту Российского общества флебологов, безвременно ушедшему из жизни профессору Александру Ивановичу Кириенко за руководство исследованием.The work was carried out within the Program of Fundamental Research in the Russian Federation for the long-term period (2021-2030) (№ 122030100170-5). The study drugs (non-immunogenic staphylokinase and alteplase) were provided by OOO SupraGen. The authors are grateful to the Department of Medical Sciences of the Russian Academy of Sciences, researchers and research staff of clinical centers. The authors are deeply grateful to Academician of the Russian Academy of Sciences, Honorary President of the Russian Phlebological Association, the late Professor Alexander Ivanovich Kiriyenko for supervising the study.ReferencesНикулина Н. Н., Тереховская Ю. В. Эпидемиология тромбоэмболии легочной артерии в современном мире: анализ заболеваемости, смертности и проблем их изучения. Российский кардиологический журнал. 2019;(6):103-8. doi:10.15829/1560-4071-2019-6-103-108.Nikulina NN, Terekhovskaya YuV. Epidemiology of pulmonary embolism in today's context: analysis of incidence, mortality and problems of their study. Russian Journal of Cardiology. 2019;(6):103-8. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2019-6-103-108.Wendelboe AM, Raskob GE. Global burden of thrombosis: epidemiologic aspects. Circ Res. 2016;118:1340-7. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.306841.Wendelboe AM, Raskob GE. Global burden of thrombosis: epidemiologic aspects. Circ Res. 2016;118:1340-7. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.306841.Дупляков Д. В., Павлова Т. В., Муллова И. С. и др. Различия в клинической картине и ведении пациентов с подтвержденной и неподтвержденной тромбоэмболией легочной артерии. Российский кардиологический журнал. 2015;(3):18-24. doi:10.15829/1560-4071-2015-3-18-24.Duplyakov DV, Pavlova TV, Mullova TV, et al. Clinical presentation and patient management differences in confirmed and non-confirmed pulmonary thromboembolism. Russian Journal of Cardiology. 2015;(3):18-24. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2015-3-18-24.Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Под ред. акад. РАН Л. А. Бокерия, акад. РАН И. И. Затевахина, акад. РАН А. И. Кириенко. Флебология. 2015;9(2):1-52.Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications (VTEO). Ed. acad. RAS L. A. Bokeria, acad. RAS I. I. Zatevakhina, acad. RAS A. I. Kiriyenko. Phlebology. 2015;9(2):1-52. (In Russ.)Zuo Z, Yue J, Dong BR, et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Cochrane Database Syst Rev. 2021;4:CD004437. doi:10.1002/14651858.CD004437.Zuo Z, Yue J, Dong BR, et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Cochrane Database Syst Rev. 2021;4:CD004437. doi:10.1002/14651858.CD004437.Gupta R, Fortman DD, Morgenstern DR, Cooper CJ. Short- and long-term mortality risk after acute pulmonary embolism. Curr Card Rep. 2018;20:135. doi:10.1007/s11886-018-1084-6.Gupta R, Fortman DD, Morgenstern DR, Cooper CJ. Short- and long-term mortality risk after acute pulmonary embolism. Curr Card Rep. 2018;20:135. doi:10.1007/s11886-018-1084-6.Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014;370:1402-11. doi:10.1056/NEJMoa1302097.Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014;370:1402-11. doi:10.1056/NEJMoa1302097.Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent. Nat Med. 1998;4:279-84. doi:10.1038/nm0398-279.Collen D. Staphylokinase: a potent, uniquely fibrin-selective thrombolytic agent. Nat Med. 1998;4:279-84. doi:10.1038/nm0398-279.Christener RB, Boyle MD. Role of Staphylokinase in the acquisition of plasmin-(ogen) dependent enzymatic activity by Staphylococci. J Infect Dis. 1986;173:104-12. doi:10.1093/infdis/173.1.104.Christener RB, Boyle MD. Role of Staphylokinase in the acquisition of plasmin-(ogen) dependent enzymatic activity by Staphylococci. J Infect Dis. 1986;173:104-12. doi:10.1093/infdis/173.1.104.Verstraete M. Third-Generation Thrombolytic Drugs. Am J Med. 2000;109:52-8. doi:10.1016/s0002-9343(00)00380-6.Verstraete M. Third-Generation Thrombolytic Drugs. Am J Med. 2000;109:52-8. doi:10.1016/s0002-9343(00)00380-6.Toul M, Nikitin D, Marek M, et al. Extended mechanism of the plasminogen activator staphylokinase revealed by global kinetic analysis: 1000-fold higher catalytic activity than that of clinically used alteplase. ACS Catal. 2022;12:3807-14. doi:10.1021/acscatal.1c05042.Toul M, Nikitin D, Marek M, et al. Extended mechanism of the plasminogen activator staphylokinase revealed by global kinetic analysis: 1000-fold higher catalytic activity than that of clinically used alteplase. ACS Catal. 2022;12:3807-14. doi:10.1021/acscatal.1c05042.Маркин С. С., Семенов А. М., Марков В. А. и др. Клиническое исследование отечественного фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин® (III фаза). Вестник РУДН, серия Медицина. 2012;1:105-10.Markin SS, Semenov AM, Markov VA, et al. Clinical trial of fibrinselective thrombolytic pharmaceutical agent Fortelyzin (III Phase). Rudn Journal of Medicine. 2012;1:105-10. (In Russ.)Марков В. А., Дупляков Д. В., Константинов С. Л. и др. Фортелизин® в сравнении с Метализе® при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: однолетние результаты и клинические исходы многоцентрового рандомизированного исследования ФРИДОМ1. Российский кардиологический журнал. 2018;(11):110-6. doi:10.15829/1560-4071-2018-11-110-116.Markov VA, Duplyakov DV, Konstantinov SL, et al. Fortelyzin in comparison with Metalyse for ST-elevated myocardial infarction: one-year results and clinical outcomes of a multicenter randomized study FRIDOM1. Russian Journal of Cardiology. 2018;(11): 110-6. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2018-11-110-116.Марков В. А., Дупляков Д. В., Константинов С. Л. и др. Расширенные результаты применения лекарственного препарата Фортелизин® в исследовании ФРИДОМ1 и реальной клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2022;27(8):5178. doi:10.15829/1560-4071-2022-5178.Markov VA, Duplyakov DV, Konstantinov SL, et al. Advanced results of Fortelyzin® use in the FRIDOM1 study and real clinical practice. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(8):5178. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2022-5178.Gusev EI, Martynov MYu, Nikonov AA, et al. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20:721-8. doi:10.1016/S1474-4422(21)00210-6.Gusev EI, Martynov MYu, Nikonov AA, et al. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021;20:721-8. doi:10.1016/S1474-4422(21)00210-6.Гусев Е. И., Мартынов М. Ю., Шамалов Н. А. и др. Неиммуногенная стафилокиназа — новый тромболитический препарат в лечении ишемического инсульта (результаты исследования ФРИДА). Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2022;122(7):56-65. doi:10.17116/jnevro202212207156.Gusev EI, Martynov MYu, Shamalov NA, et al. Nonimmunogenic staphylokinase in the treatment of acute ischemic stroke (FRIDA trial results). S. S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022;122(7):56-65. (In Russ.) doi:10.17116/jnevro202212207156.Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41:543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405.Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020;41:543-603. doi:10.1093/eurheartj/ehz405.Кириенко А. И., Яровая Е. Б., Куценко В. А. и др. Неиммуногенная стафилокиназа в сравнении с алтеплазой у пациентов с массивной ТЭЛА: протокол многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного клинического исследования ФОРПЕ. Флебология. 2022;16(2):114-21. doi:10.17116/flebo202216021114.Kirienko AI, Yarovaya EB, Kutsenko VA, et al. Non-Immunogenic Staphylokinase vs Alteplase in Patients with Massive Pulmonary Embolism: the Protocol of a Multiple-Center OpenLabel Randomized Trial FORPE. Flebologiya. 2022;16(2):114-21. (In Russ.) doi:10.17116/flebo202216021114.Donzé J, Gal G, Fine MJ, et al. Prospective validation of the Pulmonary Embolism Severity Index: A clinical prognostic model for pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2008;100:943-8. doi:10.1160/th08-05-0285.Donzé J, Gal G, Fine MJ, et al. Prospective validation of the Pulmonary Embolism Severity Index: A clinical prognostic model for pulmonary embolism. Thromb Haemost. 2008;100:943-8. doi:10.1160/th08-05-0285.Qanadli SD, Hajjam ME, Vieillard-Baron A, et al. New CT index to quantify arterial obstruction in pulmonary embolism: comparison with angiographic index and echocardiography. Am J Roentgenol. 2001;176:1415-20. doi:10.2214/ajr.176.6.1761415.Qanadli SD, Hajjam ME, Vieillard-Baron A, et al. New CT index to quantify arterial obstruction in pulmonary embolism: comparison with angiographic index and echocardiography. Am J Roentgenol. 2001;176:1415-20. doi:10.2214/ajr.176.6.1761415.Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123:2736-47. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123:2736-47. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.Olin JW. Pulmonary embolism. Rev Cardiovasc Med. 2002;3:S68-75.Olin JW. Pulmonary embolism. Rev Cardiovasc Med. 2002;3:S68-75.de Bonis S, Rendina D, Vargas G, et al. Predictors of in-hospital and long-term clinical outcome in elderly patients with massive pulmonary embolism receiving thrombolytic therapy. J Am Geriatr Soc. 2008;56:2273-7. doi:10.1111/j.1532-5415.2008.02012.x.de Bonis S, Rendina D, Vargas G, et al. Predictors of in-hospital and long-term clinical outcome in elderly patients with massive pulmonary embolism receiving thrombolytic therapy. J Am Geriatr Soc. 2008;56:2273-7. doi:10.1111/j.1532-5415.2008.02012.x.Capstick T, Henry MT. Efficacy of thrombolytic agents in the treatment of pulmonary embolism. Eur Resp J. 2005;26:864-74. doi:10.1183/09031936.05.00002505.Capstick T, Henry MT. Efficacy of thrombolytic agents in the treatment of pulmonary embolism. Eur Resp J. 2005;26:864-74. doi:10.1183/09031936.05.00002505.Cate VT, Prochaska JH, Schulz A. Clinical profile and outcome of isolated pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2023;59:101973. doi:10.1016/j.eclinm.2023.101973.Cate VT, Prochaska JH, Schulz A. Clinical profile and outcome of isolated pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2023;59:101973. doi:10.1016/j.eclinm.2023.101973.Kirienko AI, Leontyev SG, Tereschenko SH, et al. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with massive pulmonary embolism: a randomised open-label, multicenter, parallel-group, non-inferiority trial FORPE. J Thromb Haemost. 2024;S1538-7836(24)00624-X. doi:10.1016/j.jtha.2024.09.035.Kirienko AI, Leontyev SG, Tereschenko SH, et al. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with massive pulmonary embolism: a randomised open-label, multicenter, parallel-group, non-inferiority trial FORPE. J Thromb Haemost. 2024;S1538-7836(24)00624-X. doi:10.1016/j.jtha.2024.09.035.Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2015;36(10): 605-14. doi:10.1093/eurheartj/ehu218.Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemic thrombolytic therapy for acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2015;36(10): 605-14. doi:10.1093/eurheartj/ehu218.Urokinase Pulmonary Embolism Trial Study Group. Urokinase pulmonary embolism trial. Phase 1 results: a cooperative study. JAMA. 1970;214:2163-72. doi:10.1001/jama.1970.03180120035007.Urokinase Pulmonary Embolism Trial Study Group. Urokinase pulmonary embolism trial. Phase 1 results: a cooperative study. JAMA. 1970;214:2163-72. doi:10.1001/jama.1970.03180120035007.Ly B, Arnesen H, Eie H, Hol R. A controlled clinical trial of streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism. Acta Med Scand. 1978;203:465-70. doi:10.1111/j.0954-6820.1978.tb14909.x.Ly B, Arnesen H, Eie H, Hol R. A controlled clinical trial of streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism. Acta Med Scand. 1978;203:465-70. doi:10.1111/j.0954-6820.1978.tb14909.x.Dotter CT, Seaman AJ, Rosch J, Porter JM. Streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism: a randomised comparison. Vascu Surg. 1979;13:42-52. doi:10.1177/153857447901300107.Dotter CT, Seaman AJ, Rosch J, Porter JM. Streptokinase and heparin in the treatment of major pulmonary embolism: a randomised comparison. Vascu Surg. 1979;13:42-52. doi:10.1177/153857447901300107.Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med. 2002;347: 1143-50. doi:10.1056/NEJMoa021274.Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplase compared with heparin alone in patients with submassive pulmonary embolism. N Engl J Med. 2002;347: 1143-50. doi:10.1056/NEJMoa021274.Sanchez O, Charles-Nelson A, Ageno W, et al. Reduced-Dose Intravenous Thrombolysis for Acute Intermediate-High-risk Pulmonary Embolism: Rationale and Design of the Pulmonary Embolism International THrOmbolysis (PEITHO)-3 trial. Thromb Haemost. 2022; 22(5):857-66. doi:10.1055/a-1653-4699.Sanchez O, Charles-Nelson A, Ageno W, et al. Reduced-Dose Intravenous Thrombolysis for Acute Intermediate-High-risk Pulmonary Embolism: Rationale and Design of the Pulmonary Embolism International THrOmbolysis (PEITHO)-3 trial. Thromb Haemost. 2022; 22(5):857-66. doi:10.1055/a-1653-4699.Кононов С. К., Соловьёв О. В., Метелев И. С. и др. Тромбоэмболия легочной артерии у пациента с вирусной пневмонией: если не COVID-19, то грипп H1N1: на примере двух клинических случаев. Российский кардиологический журнал. 2024;29(3S):5821. doi:10.15829/1560-4071-2024-5821.Kononov SK, Solovev OV, Metelev IS, et al. Pulmonary embolism in a patient with viral pneumonia: COVID-19 or H1N1 influenza: two case reports. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(3S):5821. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2024-5821.Черепанова Н. А., Подлипаева А. А., Андреева Е. С. и др. Тромболитическая терапия в сравнении с нефракционированным гепарином в лечении гемодинамически стабильных пациентов с тромбоэмболией легочной артерии: систематический обзор и метаанализ. Российский кардиологический журнал. 2022;27(3S):5120. doi:10.15829/1560-4071-2022-5120.Cherepanova NA, Podlipaeva AА, Andreeva ES, et al. Thrombolysis versus unfractionated heparin for hemodynamically stable patients with pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(3S):5120. (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2022-5120.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.