Нужны ли в клинической и научной практике индексы "нагрузки давлением" при его амбулаторном мониторировании: обзор предметного поля

Применение для диагностики артериальной гипертензии (АГ) суточного мониторирования артериального давления (СМАД) в том виде, который мы имеем в настоящее время, а именно в виде автоматического измерения артериального давления (АД) через равные короткие промежутки времени без существенной подготовки пациента перед каждым измерением (такой как принятие удобного положения, опора спины и руки, отдых перед измерением, опорожнение мочевого пузыря и т. д.), у многих врачей вызывает энтузиазм, несмотря на то, что изначально появление именно такой методологии измерения было обусловлено не требованиями клиники, а нуждами американской космической индустрии. История появления режима измерений, никак не обусловленного подготовкой пациента, связана с тем, что компания SpaceLabs, будучи подрядчиком агентства NASA, создала мониторы для измерения АД у астронавтов в моменты строго рассчитанного орбитального полёта; затем, когда необходимость в устройствах отпала, предприимчивая SpaceLabs передала свои "космические технологии" с автоматическим режимом работы многочисленным клиникам. Это было сделано с большой шумихой в средствах массовой информации, что в дальнейшем обеспечило коммерческий успех метода автоматизированного измерения АД через равные промежутки времени [1]. В настоящее время, уже благодаря исследованиям, опубликованным энтузиастами метода, во многих клинических рекомендациях по АГ признано, что при принятии клинических решений могут иметь значение получаемые при СМАД средние (среднеарифметические) значения систолического и диастолического АД (СрСАД и СрДАД) за интересующие периоды времени: 24 ч, время бодрствования и время сна [2-11].

Большее признание метода СМАД могли бы принести показатели, способные давать дополнительную к этим средним АД информацию, имеющую отдельное, независимое от них значение, либо существенно превосходящие последние по прогностическим возможностям. В поисках такого показателя, Zachariah PK, et al., а также White WB, et al. в 1980-х годах была введена концепция "нагрузки давлением" [12][13]. Аргументом, оправдывающим такое нововведение, были соображения о том, что средние значения не отражают вариабельности АД (ВАД). Изначально концепция иллюстрировалась диаграммами, представляющими проценты (от общего количества) измерений, отнесённых к рангам значений АД шагом в 10 мм рт.ст. [13]. Затем предложено ставшее наиболее распространённым определение индексов нагрузки давлением (ИНД): процент записей, в которых значения превышают предел нормального амбулаторного АД [12]. В дальнейшем предлагались другие показатели, такие как ставший также популярным "индекс времени", более корректный с точки зрения некоторых авторов "индекс площади" и другие, вплоть до самых экзотических [14].

Многие производители оборудования для СМАД в настоящее время включают ИНД в стандартные отчёты, генерируемые программным обеспечением, и часто, кроме автоматических вычисленных значений "нагрузки давлением", сопровождают эти отчёты графическим представлением, выражающемся в закрашивании областей суточной мониторограммы в местах превышения нормальных границ "тревожным" красным цветом. Поэтому вполне возможно, что некоторые специалисты могут полагаться на эти индексы, принимая клинические решения при установлении АГ или при ведении пациентов, и считая, что "раз уж показатель представлен в приборах, поступающих на рынок, то наверняка он имеет достаточное значение в клинике". Имеют ли в реальности ИНД клиническое значение, дополняющее вычисления обычных средних АД или, возможно, превосходящее их — ответ на этот вопрос и был целью настоящего обзора.

Методология исследования

Наш протокол был составлен в соответствии с рекомендациями PRISMA-P (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis Protocols) и пересматривался исследовательской группой в процессе дискуссий, пока не было установлено окончательное согласие. Для достижения поставленной цели года нами с февраля по август 2024г проводился поиск в базах PubMed, eLibrary/elpub (cardiojournal.online) по статьям на русском, английском и испанском языках, опубликованным за период с 1989 по 2024гг, в которых есть сочетания терминов "СМАД"/"суточное мониторирование артериального давления"/"амбулаторное мониторирование"/"суточный профиль" и "индекс нагрузки"/"индекс времени"/"индекс площади". Пример структуры англоязычного запроса: ((("blood pressure" OR "BP") AND "load") AND ("abpm" OR "24-h" OR "ABP")) NOT ("Case report" OR Review [Publication Type]).

Управление публикациями осуществлялось с использованием совместного доступа в программе Mendeley (Elsevier, Нидерланды). На этапе идентификации публикаций, кроме поиска по базам данных использовался метод "снежного кома", т. е. с использованием литературных ссылок в уже обнаруженных работах.

В процессе отбора исключались:

• работы, в которых под термином "нагрузка давлением" подразумевается гемодинамическая механическая нагрузка, или так называемая "кумулятивная (накопленная) нагрузка давлением", находящаяся вне контекста СМАД;
• обзоры;
• клинические наблюдения и исследования с включением <21 пациента (т. е. имеющие небольшую мощность при использовании большинства статистических методов проверки гипотез);
• исследования, в которых "нагрузка давлением" используется как "украшающий" термин в "актуальности" или "обсуждении", без представления конкретных фактических данных об индексах в "результатах";
• отозванные статьи.

Ход работы с литературными данными представлен в диаграмме на рисунке 1.

Сводные таблицы с краткими результатами полученных публикаций составлялись двумя независимыми командами в городах Ростов-на-Дону и Москва. Затем таблицы сопоставлялись, ошибочные записи корректировались. Итоговая таблица с краткими описаниями публикаций, включающих исследуемый контингент, методологию СМАД, основные результаты и сведения о поиске преимуществ ИНД перед СрАД, отсортированных по видам (проспективные исследования с регистрацией исходов; оценка поражений органов-мишеней (ПОМ) и факторов риска; исследования особых групп населения; испытания эффективности антигипертензивной терапии), представлены в Приложении 1.

Результаты

Индексы "нагрузки давлением" и осложнения АГ

Общепризнано, что для установления прогностической ценности какого-либо нового индекса, которая дополняла бы или превосходила ценность "традиционных" показателей в области АГ, требуется проведение нескольких независящих друг от друга крупных проспективных исследований с регистрацией таких конечных точек, как сердечно-сосудистая смерть или серьёзные сердечно-сосудистые последствия АГ — инсульт, инфаркт миокарда. Однако для проведения даже одного такого исследования существует ряд препятствий: от ограниченности ресурсов, до теоретического обоснования целесообразности таких исследований. Тем не менее для исследования ИНД возможно использование уже существующей информации об исходах и ретроспективное проведение анализа. Одним из источников такой информации является "Международная база данных по амбулаторному АД в сопоставлении с сердечно-сосудистыми исходами", IDACO, которая включает сведения о длительном проспективном наблюдении нескольких больших когорт населения. Имеются и другие источники, например, крупное исследование Maracaibo Aging Study в Венесуэле.

Выяснение по базе данных IDACO возможной ценности индексов, которые могли бы дополнить традиционное СрАД, было наиболее крупным исследованием: оно включало анализ данных о 8711 пациентах [15]. Для статистических расчётов авторы использовали многомерные модели Кокса, включающие возможные факторы риска смерти или осложнений АГ. Это позволило установить, что СрСАД и СрДАД достоверно предсказывают общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, а также комбинированные фатальные и несмертельные сердечно-сосудистые события. Добавление же к статистическим моделям ИНД (как в виде непрерывных, так в виде категориальных переменных) никак не улучшило возможность предсказания неблагоприятных исходов. Авторы заключили, что вычислять параметры "нагрузки давлением" нет никакой необходимости, т. к. простое среднее арифметическое дает аналогичную прогностическую информацию.

Вторым по мощности доказательств является анализ данных исследования Maracaibo Aging Study, где проанализированы данные 1050 человек, наблюдавшихся 15 лет. Аналогично исследованию IDACO, в этом анализе ИНД также не показали независимости от СрАД, что также приводит к заключению об отсутствии необходимости вычислений ИНД для клинических или научных целей [16]. Примечательно, что независимое от СрАД значение в предсказании смертности и сердечно-сосудистых осложнений показал индекс вариабельности (ARV, Averaged Real Variability).

Другие исследования, изучавшие исходы АГ и включившие в анализ ИНД, были менее масштабны, и/или имели несколько другую цель и методологию, не позволяющие полноценно ответить на поставленный в нашем обзоре вопрос. Так, например, имеется инициативное исследование, в отчёте о котором сообщается об ассоциации дневного индекса "нагрузки систолическим давлением" (ИНД_с), большего 24,5%, с сердечно-сосудистыми событиями [17]. Тем не менее следует отметить, что авторы исследовали всего 126 пациентов, а продолжительность наблюдения составляла 23±5,6 мес., что позволило зафиксировать лишь 12 сердечно-сосудистых событий. Данное исследование является единственным, предполагающим на основании регистрации исходов и соответствующего анализа независимое прогностическое значение ИНД. Однако в силу своей малой мощности оно никак не влияет на выводы, сделанные на основании анализа IDACO и Maracaibo Aging Study.

Остальные работы, проспективно оценивающие осложнения АГ, несопоставимы с вышеуказанными крупными исследованиями в силу методологических особенностей. Так, в литературе имеется отчёт об исследовании 588 пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [18]. Пациенты были разделены на терцили по значению ИНД. У пациентов более высоких терцилей наблюдалось значительно больше первичных (смертность) и вторичных (почечные и некоторые сердечно-сосудистые события) исходов. Использование многомерной регрессии позволило обнаружить, что третий терциль по ИНД является фактором риска этих исходов. Но нужно отметить, и обратить особе внимание, что СрАД не было включено в статистическую модель, и поэтому по публикации невозможно установить, является ли прогностическая ценность ИНД независимой от СрА Д.

Имеются сведения об относительно крупном исследовании группы 3956 пациентов, наблюдавшихся в среднем 14 лет [19]. Оно было направлено на установление предикторов возникновения фибрилляции предсердий при АГ. Исследовался только дневной ИНД_с, при этом вся группа была разделена на квартили по его значению. У пациентов в более высоких квартилях было больше факторов риска, включая более старший возраст и мужской пол, и, соответственно, более высокий риск возникновения фибрилляции предсердий. Так же, как и в предыдущем описанном исследовании, авторы не задавались вопросом, что лучше прогнозирует это нарушение ритма при АГ, СрАД или ИНД, и независимы ли эти показатели.

Таким образом, имеется два независимых проспективных исследования с регистрацией исходов АГ, методология и мощность которых позволяет понять, имеют ли ИНД независимое от СрАД прогностическое значение: анализ баз данных IDACO и Maracaibo Aging Study. Оба исследования дают отрицательный ответ на вопрос настоящего обзора.

ИНД, ПОМ, факторы риска и маркеры других заболеваний

Существует ряд исследований меньшей доказательной силы, с использованием не исходов, а суррогатных конечных точек. Они сопоставляют ИНД с поражением ПОМ при АГ. Несмотря на неопровержимые доказательства в анализах исходов АГ, исследования связей с ПОМ всё же следует рассмотреть, поскольку они могли бы уточнить доказательства, служить единственными доказательствами полезности (например, при изучении АГ молодого возраста) или служить обоснованием для новых, дополнительных проспективных исследований. Наиболее частым изучаемым ПОМ в таких работах является гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ): она легко оценивается в клинических условиях с помощью индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), измеряемого при эхокардиографии, и ассоциирована с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью.

В самом начале энтузиасты — "пионеры ИНД", White WB, et al. использовали именно такой подход к доказательствам ценности предложенных ими индексов [20]. В 1980-х годах они посчитали количество в 30 пациентов с лёгкой и умеренной АГ достаточным для своей работы. ИММЛЖ показал значительную положительную корреляцию как с 24-ч ИНД_с (r=0,68), так и с 24-ч СрСАД (r=0,54). Справедливости ради следует указать, что авторы изучали также наполнение левого желудочка (ЛЖ), оценивая его с помощью радионуклидной вентрикулографии. Скорость этого наполнения имела достоверную обратную корреляцию с 24-ч СрСАД и СрДАД, а также с ИНД_с и с индексом "нагрузки диастолическим давлением" (ИНД_д). Работа, возможно, была бы более совершенной, если бы авторы пытались выяснить, с чем связано отличие в коэффициентах корреляции с ИММЛЖ, провели бы многофакторный анализ, но этого не было сделано.

В дальнейшем, вплоть до настоящего времени, другие исследователи также следовали примеру публикаций "пионеров ИНД" и анализировали связь между ИНД и ГЛЖ [21-24]. Обобщить все работы о связи ГЛЖ и ИНД довольно трудно, т. к. авторы обнаруживали корреляции со многими разновидностями ИНД, ведь при СМАД возможны "индексы нагрузки" и систолическим давлением, и диастолическим, а каждое из них может быть также среднесуточным, среднедневным, средненочным. Подобно "пионерам ИНД", все авторы отмечали корреляции ИММЛЖ со средними значениями АД, но при этом не все авторы анализировали и показывали независимость ИНД и СрА Д.

Так, например, многомерный регрессионный анализ мог показать, что 24-ч ИНД коррелирует с ИММЛЖ, при этом, однако, СрСАД или СрДАД просто не были включены в статистическую модель, как это сделано в некоторых исследованиях [25]. Есть также исследования, в которых при многомерном регрессионном анализе обнаруживались независимые от СрАД корреляции, либо в которых ИНД выступали в качестве основного фактора ГЛЖ при пошаговой регрессии, но мощность анализа в таких работах была мала из-за небольшого, не более 100, количества наблюдений [21][23].

Примечательно, что исследования с большей мощностью показывают противоположные результаты. Например, имеется исследование, включающее данные 180 пациентов и демонстрирующее в одномерной модели значительную связь ИНД_с и ИНД_д с ИММЛЖ, но в многомерной модели, включающей СрСАД/СрДАД авторы обнаружили исчезновение такой связи. Следует заметить, что при этом независимое значение сохранила ВАД, вычисляемая по стандартному отклонению [26].

В ещё более мощном и более методологически совершенном исследовании 869 пациентов также наблюдалось исчезновение аналогичной связи ИНД с ИММЛЖ (в подгруппах, разделённых по признаку принадлежности к определённому терцилю значения ИНД) при добавлении в статистическую модель СрСАД/СрДАД. Дополнительно в данном исследовании изучены и другие признаки ПОМ: соотношение альбумин/креатинин в моче и каротидно-феморальная скорость пульсовой волны. Более высокие терцили ИНД были связаны с большим количеством ПОМ, но в многомерном анализе, который включал параметры АД, индексы "нагрузки" не показывали никакой дополнительной ценности [27].

Ряд исследований проведён с необычным дизайном, что предпринято для того, чтобы обойти своеобразие расчётов ИНД (распределение значений не стандартно из-за большого процента пациентов с ИНД равным 0% или 100%; имеется нежелательная коллинеарность). Так, известно исследование, специально направленное на выяснение независимости связей АД и ИНД с ИММЛЖ и использующее "обходные пути", в котором поставлен вопрос, "предвещает ли более высокий уровень ИНД среди пациентов с одинаковым АД большее количество ПОМ (включая ГЛЖ, ретинопатию, альбуминурию и др.)" [28]. Чтобы разделить пациентов на 2 группы, авторы использовали уравнение регрессии, полученное при вычислении взаимоотношения значений СрАД и ИНД. В одной группе ИНД_с был выше, чем можно было предсказать с помощью уравнения (т. е. среди точек, расположенных выше описываемой уравнением кривой линии), в другой — ниже. Сравнение подгрупп показало, что только наличие ретинопатии отличалось в группах с ИНД_с выше или ниже предсказанного, и не выявило различий по ИММЛЖ. Группы же, разделённые по уравнению, включающему ИНД_д, не различались ни по одному из показателей ПОМ.

Похожий вопрос и результаты можно отметить в исследовании, где осуществлялось более простое разбиение на подгруппы [29]. В выделенной подгруппе с ИНД в районе 90-100%, значимой корреляции с ИММЛЖ обнаружено не было. Хотя во всей когорте ИНД_с и ИНД_д очень сильно коррелировали (r=0,90) со СрСАД и СрДАД, соответственно, и все эти показатели коррелировали с ИММЛЖ с коэффициентами от 0,33 до 0,56, при обследовании подгруппы, которая была отобрана по признаку "24-ч СрСАД <135 мм рт.ст., и ИНД_с выше 50%", значимой корреляции ИНД с ИММЛЖ также не было обнаружено [29].

Есть работы, в которых анализируются не ГЛЖ, а другие ПОМ. Так, исследовались связи ИНД с маркерами поражения сонных артерий [30]. Результаты исследования неоднозначны: ни ИНД, ни СрАД не коррелировали с толщиной интимы и медии, или с обнаружением атеросклеротических бляшек, но имелась связь ИНД_с с диаметром артерий. Имеется пара небольших исследований, в которых показана возможность предсказания с помощью ИНД поражений головного мозга, выявляющихся с помощью магнитно-резонансной томографии [31][32]. Однако детали множественного регрессионного анализа в них полностью не раскрыты, что не позволяет сделать вывод о независимости ИНД от СрАД, и, кроме этого, в каждой работе для СМАД использовалось несколько устройств разных производителей, сведения о сопоставлении точности (и взаимозаменяемости в оценке ИНД) которых недоступны. Есть исследование, показывающее связь ИНД и нарушений когнитивных функций у пациентов с контролируемой АГ [33]. Произошли ли эти нарушения во время лечения, или до того, как АГ стала контролируемой, не ясно. Поэтому считать эти нарушения суррогатной конечной точкой в данном исследовании затруднительно.

Довольно условно к данному разделу можно отнести исследования взаимосвязи ИНД с факторами риска АГ или маркерами других заболеваний. Такая взаимосвязь не может определить прогностическое значение ИНД и даёт опосредованную и весьма ограниченную информацию об их диагностических особенностях. Тем не менее в литературе обнаруживаются исследования, указывающие на увеличенные ИНД при высоком уровне липопротеина(а) [34], при ожирении [35], при нарушениях углеводного обмена [36][37], и др. [38-41]. Однако все эти работы преследуют свои разнообразные цели, и при рассмотрении указанных исследований обнаруживается, что ни одно из них не позволяет сделать вывод о том, какую дополнительную к СрАД и важную для клиники информацию могли бы дать ИНД.

Можно обратить внимание на работу по исследованию 197 пациентов с АГ, входящих в 4 группы в зависимости от тяжести обструктивного апноэ во сне, в которой использован множественный регрессионный анализ, показавший, что ночные ИНД могут быть предикторами такого апноэ [42]. Указано, что применялся метод пошаговой регрессии, в котором предикторы включаются в модель в случае, если они улучшают ее качество, но не указано, включали ли СрАД и в какой последовательности относительно ИНД. В двух аналогичных работах других авторов вопрос независимости ИНД от СрАД также не изучался [43][44].

Таким образом, как и в исследованиях осложнений АГ, в работах по изучению связи ИНД с приемлемыми суррогатными конечными точками не обнаружено независимого прогностического, и более того, клинического значения изучаемого показателя, которое позволяло бы обоснованно дополнять СрАД, а исследования, специально направленные на поиск этого значения, дают отрицательный результат.

ИНД в особых группах населения

Очевидно, что результаты исследований в общей популяции не всегда применимы к особым группам населения. К ним можно отнести группы, в которые входят люди с изменёнными гемодинамикой, артериальной структурой и функцией. Говоря об измерениях АД, следует привести документ, в котором международная организация по стандартизации ISO определяет особые группы (т. е. такие, в которых требуется отдельная валидация сфигмоманометров): это дети, подростки, беременные женщины, пациенты с ХБП. Кроме этого, ISO обозначает "потенциально особые группы" (в которых пока не получены, но планируется поиск статистических доказательств необходимости отдельной валидации сфигмоманометров), куда входят пожилые люди, пациенты с установленным сердечно-сосудистым заболеванием, с сердечной недостаточностью и другие [45]. Таким образом, публикации, в которых изучены ИНД в особых группах, следует рассматривать отдельно.

Критериям включения в настоящий обзор соответствовали 9 публикаций по исследованиям в педиатрии, которые использовали ИНД [46-54]. В более старых публикациях вопрос о независимости ИНД не стоял, и цель это выяснить не возникала, т. к. педиатрические клинические рекомендации всё ещё содержали указания на использование этих индексов. Так, в одном исследовании 388 детей и подростков от 7 до 18 лет, с повышенным АД при случайных измерениях ИНД использовался как критерий АГ без каких-либо сомнений [46]. Даже в более современных исследованиях не всегда есть вопрос о независимой от СрАД ценности ИНД: так, например, в исследовании детей с концентрической и эксцентрической ГЛЖ обнаружено, что с ИНД больше связаны с концентрической ГЛЖ, чем с эксцентрической [47], при этом СрАД не уделено достаточного внимания. Другое современное исследование задавалось целью оценить роль ИНД в дифференциальной диагностике первичной и вторичной АГ у детей [48]. Авторы получили вывод, что ИНД не позволяют проводить такую диффдиагностику. Этот вывод об отсутствии пользы ИНД в различении первичной и вторичной АГ, однако, не имеет большого значения для вопроса, поставленного в настоящем обзоре. Ещё одно исследование, вовлекающее 544 детей, также не помогает ответить на вопрос о необходимости ИНД, т. к. имеет цель сопоставить диагностические пороги в старых клинических рекомендациях с порогами в новых [49].

Недавнее исследование 425 детей и подростков, проведённое в Китае, демонстрирует в ступенчатом регрессионном анализе, что ИНД являются независимыми (как утверждают авторы) предикторами ГЛЖ [50]. Однако следует отметить, что в модель были включены пол, возраст, ожирение, дневной ИНД_с, и 24-часовой ИНД_с. СрАД в модель не было включено, и поэтому нельзя достоверно утверждать, что ИНД независим именно от традиционного СрАД. К тому же, не удаётся обнаружить сведений о валидации используемого авторами устройства для СМАД ни в общей группе, ни в педиатрической. Между тем, для получения обоснованных выводов чрезвычайно важно, чтобы инструмент был независимым образом валидирован, т. е. был точным.

Существуют публикации, однозначно не рекомендующие использование ИНД в педиатрии. Так, ещё в 2015г, на основании наблюдения 500 детей и обычной сортировки по критериям, сообщалось, что при использовании текущих клинических рекомендаций по АГ у детей (2014г), где в критерии оценки включён ИНД, 14% обследованных не относятся ни к какой классификации АГ [51]. Эти результаты воспроизведены в другом исследовании, 495 детей, но с бóльшим количеством неклассифицируемых результатов, 29% [52]. Позже, в ретроспективном исследовании 397 детей при помощи логистической регрессии обнаружено, что ИНД не дает никакой дополнительной к СрАД ценности для прогнозирования ГЛЖ [53]. Ещё одно, современное, исследование так же на основании наблюдения 497 детей, прошедших СМАД в детском нефрологическом отделении, позволяет сделать вывод, что ИНД не следует использовать для классификации фенотипов АГ; эти индексы не ассоциированы с ГЛЖ и увеличивают группу с неклассифицируемым фенотипом [54].

Другой важнейшей особой группой, в которой измерения АД отличаются от общей популяции, являются пациенты с ХБП. Нами отобрано 5 публикаций, связанных с такими пациентами [55-59]. Как и во всех предыдущих публикациях, при обобщении исследований в области ХБП выявляется похожая закономерность: единичные работы показывают независимую связь ИНД с ГЛЖ, часть авторов заявляют о положительных характеристиках ИНД, но не задаются вопросом о независимости этих индексов от СрАД, и часть — задаются этим вопросом, используют совершенные методологии и получают отрицательный результат.

Лишь одна работа по исследованию 32 пациентов на перитонеальном диализе показывает результат многомерной логистической регрессии, включающей несколько параметров (связанных с пациентом, диализом, индексами АД), и обнаруживает независимую связь ИНД с ГЛЖ [55]. Следует уточнить, что полученная связь действительна только для ночных ИНД_с выше 30%, и обратить внимание на малую мощность исследования. В другой работе, описывающей 35 реципиентов почечного трансплантата в возрасте ~35 лет при использовании многовариантного регрессионного анализа обнаружено, что ИНД_с во сне и гемоглобин были единственными независимыми переменными, связанными с ИММЛЖ [56]. Однако значения АД не были включены в качестве параметров в эту регрессию, следовательно, независимы ли ИНД именно от СрАД, утверждать невозможно.

С другой стороны, есть исследование 1219 пациентов с ХБП, в котором одномерный анализ показал корреляцию между некоторыми ИНД и ИММЛЖ, а многомерные корректируемые модели, которые включали 24-ч АД, обнаружили, что добавление соответствующего индекса ИНД не дало существенного результата [57]. Его подтверждает другое исследование, пожилых пациентов с поздней стадией ХБП, в котором при одномерном анализе ИММЛЖ был связан с наличием статуса non-dipping, а также с 24-ч ИНД и с ИНД_с во время сна, но эти ассоциации с ИНД исчезали при обратном пошаговом многомерном анализе [58]. Авторы пришли к выводу, что ИНД не демонстрирует устойчивой связи с ГЛЖ. В дополнение к выводу авторы отмечают, что 78% пациентов прошли повторную эхокардиографию через 1 год и ассоциация ИНД с ИММЛЖ в этот период наблюдения также не была обнаружена.

Остальные публикации, отнесённые к исследованиям особых групп, хотя и указывают на более высокие ИНД в ситуациях, в которых повышено и СрАД, но не задаются целью определить их независимость друг от друга, либо выполнены недостаточно методологически корректно и не позволяют сделать надёжное заключение [60-65].

Таким образом, изучая публикации об исследованиях, использующих ИНД для описания особых групп населения, нельзя сделать вывод о том, что в какой-то из них эти индексы могут иметь самостоятельное, независимое и дополняющее СрАД значение. Более того, имеются крупные исследования таких групп, как дети и пациенты с ХБП, позволяющие уверенно дать отрицательный ответ на поставленный в настоящем обзоре вопрос.

ИНД в оценке эффективности антигипертензивной терапии

Теоретически, не исключена ситуация, в которой функциональные показатели не показывают своего значения в конечных точках для АГ, но могут по-разному реагировать на медикаментозную терапию. В таком случае вероятная клиническая польза ИНД могла бы чётко обнаруживаться при разнонаправленной динамике их со СрА Д. Это, при соответствии ИНД клиническому улучшению (а в идеальном случае, улучшению прогноза), могло бы быть доказательством необходимости модификации вмешательства на основании целевых значений ИНД, а такое "обоснование концепции" (даже в небольшом инициативном исследовании) могло бы быть поводом для дальнейших, уже более крупных проспективных контролируемых клинических испытаний новых терапевтических стратегий.

В связи с этим рассмотрение публикаций, в которых оценивался эффект терапии и использовались ИНД, целесообразно для возможного ответа на поставленный в настоящем обзоре вопрос. Всего выбрано 19 таких публикаций [66-84]. За редким исключением все исследования ограничивались группами, не превышающими 100 человек. В ряде работ обнаруживаются методологические погрешности в статистических расчётах, касающихся ИНД, но во всех исследованиях динамика СрАД и ИНД, связанная с терапевтическим вмешательством, была сонаправленной и в целом одинаковой по статистической достоверности. Ни один из авторских коллективов не ставил задачу определить превосходство ИНД в оценке эффективности терапии и разработать на основе их целевых значений новые терапевтические стратегии.

Таким образом, сведений о преимуществе ИНД и их ценности, дополняющей СрАД, в работах об эффективности вмешательств при АГ не получено.

Обсуждение

Концепция ИНД почти полвека притягивала внимание исследователей и практиков. При этом производители устройств для СМАД, стремясь повысить привлекательность внешнего вида автоматически генерируемых отчётов, часто используют данную концепцию, таким образом стимулируя интерес к ней, несмотря на то что ИНД не приняты в клинических рекомендациях. Однако польза любых индексов, в идеале служащих в первую очередь интересам пациентов, не во внешней привлекательности, а в той информации, которая могла бы дополнить и улучшить ранее имеющиеся критерии диагностики, или которая могла бы служить компонентом цели лечения.

В настоящем обзоре сформулирован узкий клинический вопрос: "Имеют ли ИНД клиническое значение, дополняющее вычисления обычных средних АД или, возможно, превосходящее их?". После отбора имеющихся публикаций по разработанным критериям, основной из которых — применение в оценке АД у групп пациентов ИНД, обнаружено, что интегрировать все данные и выполнить метаанализ невозможно, но публикации поддаются классификации, разделяющей их на исследования исходов, исследования ПОМ, исследования в специальных группах и исследования эффективности вмешательств.

Таких исследований, в которых проводилось наблюдение в течение длительного времени и регистрация исходов, в литературе лишь единицы, несмотря на то что они наиболее важны для ответа на поставленный клинический вопрос, касающийся интересов пациентов. Более многочисленные исследования, использующие суррогатные конечные точки, проведённые методом "поперечного среза", менее важны. И, наконец, ограниченное значение имеют исследования, устанавливающие связь с факторами риска или маркерами других заболеваний.

Основная проблема, обнаруживаемая при анализе литературы — в адекватности подходов к доказательствам и применяемой статистики. Так, в ряде исследований утверждается, что ИНД являются "независимыми" предикторами того или иного состояния, тогда как фактически эта независимость не доказывалась, т. к. авторы не включали в статистические модели данные о среднем АД. В таких исследованиях ИНД являются независимыми от пола, возраста и т. п., но не от СрА Д.

Следует отметить, что оценка нескольких параметров ИНД (как систолических, так и диастолических в течение трех периодов времени) приводит к множественному сравнительному тестированию и, таким образом, увеличивает риск ошибки первого типа. Такой ошибке менее подвержены крупные и всесторонне обсуждаемые исследования с большим количеством наблюдений, такие как анализ IDACO или базы данных Maracaibo Aging Study [15][16], а наиболее подвержены инициативные исследования с включением 25-30 человек. В нескольких исследованиях методологические погрешности и вовсе недопустимы: в качестве статистических методов указаны те, которые неприемлемы для сравнений ИНД: критерий t Стьюдента (из-за большого количества пациентов с ИНД, равными 100% или 0% нормальное распределение невозможно) или критерий U Манна-Уитни (его ограничением является условие отсутствия в выборочных данных повторяющихся несколько раз значений).

Ни одно из исследований эффективности вмешательств при АГ не было основано на ИНД как на цели этого вмешательства; все эти исследования обладают низкой статистической мощностью. Для достижения достаточной мощности исследование, которое позволило бы утверждать, что назначение или корректировка антигипертензивной терапии в соответствии с целевым ИНД может привести к лучшим клиническим результатам по сравнению с лечением по 24-ч АД, требуется в десятки, а то и в сотни большее число участников и довольно длительное наблюдение. Однако, судя по тем исследованиям, которые пытались выяснить ценность ИНД в клинике по исходам и ПОМ, затраты на большие исследования, которые были бы направлены на целевые ИНД, не могут быть обоснованными.

Следует особенно отметить, что именно те публикации, в которых более тщательно и методологически правильно рассматривался конкретный вопрос о ценности и независимости от СрАД, не продемонстрировали дополнительных преимуществ от использования ИНД, и свидетельствуют о нецелесообразности расчётов таких индексов [15][16][26-29][48][51-54v57]. Эти работы, как по отдельности, так и в совокупности, имеют достаточно большую статистическую мощность, не позволяющую сомневаться в достоверности выводов.

Следует отметить, что в литературе в последнее время появились обзоры, в частности [85], выводы которых также ставят под сомнение наличие каких-либо преимуществ ИНД. Основное отличие этих обзоров от нашего в том, что в них не использовались испано- и русскоязычные источники, и они носят скорее описательный характер.

Показательно отношение ключевых российских и зарубежных научных обществ по АГ к ИНД: актуальные клинические рекомендации, как правило, не содержат указания на использование ИНД в рутинной практике [2-5][7-9][11]. В качестве исключительного случая можно отметить австралийские клинические рекомендации, выпущенные в начале 2000-х [6]. В дальнейшем, впрочем, ИНД исключены из текстов австралийского общества гипертензии и более не упоминались [7]. В прошлом десятилетии эксперты европейского общества гипертензии в документе о своей позиции по СМАД упоминали отсутствие доказанной ценности ИНД [8]; в последующих же аналогичных документах указанных экспертов ИНД не упоминаются вовсе [9].

Что касается клинических рекомендаций по АГ (и СМАД) в педиатрии, то можно отметить, что в них довольно долго присутствовали указания использовать ИНД, в т. ч. для классификации фенотипов АГ у детей [10]. В настоящее время, в связи с исследованиями, результаты которых указывают на отсутствие прогностической ценности и помехи в классификации фенотипов (см. выше), ИНД исключены из критериев АГ в педиатрии [11].

Ограничения исследования. Ограничения нашего исследования связаны с затруднениями в интеграции данных в изученных публикациях. Они возникают в т. ч. в связи с проблемой отсутствия методологической воспроизводимости ИНД от исследования к исследованию. Рисунок 2 иллюстрирует некоторые возможные причины этой проблемы.

Важно, что в более ранних исследованиях расчёты были связаны с более высоким пороговым значением амбулаторного АД (это также видно из сводной таблицы в Приложении), а современное снижение порогов создало несоответствие в базе знаний по настоящей проблеме. Примечательно, что некоторые производители долгое время по неизвестным причинами не изменяли эти пороговые величины, и можно, к сожалению, встретить исследования, в которых авторы руководствовались не клиническими рекомендациями и другими современными литературными источниками, а устаревшими техническими установками прибора, целиком зависящими от производителя [74][81].

Очевидно, что влияние на величину ИНД оказывают способы определения часов времени бодрствования и сна (рис. 2 Г). В одних исследованиях это были фиксированные часы, иногда охватывающие полностью все сутки, иногда — только части дня и ночи, с исключением "переходных" зон; в других исследованиях использованы дневники пациента или данные актиграфии. Нужно отметить, что некоторые исследователи не указывали такие детали процедуры, считая свою методику "стандартной" (см. Приложение 1).

Примеры, приведённые в рисунке 2, показывают, что проблема воспроизводимости может возникать и в рутинной клинической практике, т. е. быть связанной с предпочтениями оператора, редактирующего записи (рис. 2 Д, Е), а также с точностью устройств для мониторирования АД (рис. 2 В).

Проблема использования точных устройств интенсивно дискутируется в последние годы, особенно при применении их в особых группах населения. Как указывалось выше, если ранее к таким особым группам, т. е. тем, в которых необходимо отдельно исследовать (валидировать) точность сфигмоманометра, относили только детей и беременных женщин, то в наши дни список специальных групп значительно расширился [45]. Большинство исследований в особых группах с применением ИНД проведены до расширения списка, и использованные в них устройства требуют дополнительных проверок. Например, в 2024г установлено, что к особым группам следует относить студенток с окружностью руки <22 см, независимо от подобранной манжеты [86]. Следовательно, ранее выполненное исследование в центре студенческого здоровья [64] следует пересмотреть. Это касается почти всех исследований в особых группах.

Современные перспективные альтернативы

Как было отмечено выше, одна из мотиваций к внедрению ИНД была основана на утверждении того, что средние величины не отражают ВАД, которая, возможно, по-другому предвещает поражение сердечно-сосудистой системы, в частности, из-за кратковременных эпизодов резкого повышения ("скачков") АД. Ожидалось, что ИНД не полностью коррелируют с АД и вследствие этого могут обеспечить какую-то дополнительную информацию, важную для контроля АГ. Тем не менее принципы расчёта ИНД не совсем соответствуют концепциям ВАД, развившимся в настоящее время [87].

В связи с этим следует обратить внимание на пару правильных в методологическом отношении исследований с применением ИНД и других показателей, в которых ИНД не показали своей ценности в множественных регрессионных анализах, в то время как показатели ВАД, вычисляемые в соответствии с современными подходами, демонстрировали независимую от СрАД прогностическую способность. В одном исследовании таким показателем было стандартное отклонение [26], в другом — ARV [16]. Известны недостатки стандартного отклонения, используемого для оценки ВАД при СМАД, связанные с тем, что на него оказывает существенное влияние статус dipping, а именно динамика ночного АД. ARV такого недостатка не имеет [87].

Показатель ARV активно исследуется в настоящее время, но вычисляется не по показателям СМАД, а при домашнем мониторировании АД. Имеется пара исследований, достаточно большой мощности и с длительным наблюдением, показывающих превосходство в плане прогноза ARV при домашнем мониторировании по сравнению со СМАД. Одно из них проведено во Фремингеме, в США [88], второе в нескольких центрах Японии [89]. Преимущество домашнего мониторирования объясняется тем, что все измерения проводятся в стандартизированных условиях, после одинаковой подготовки, в покое. Полученная именно в таких условиях, при исключении поведенческих факторов, ВАД с меньшими искажениями отражает особенности регуляции гомеостаза у каждого конкретного пациента. В то же время стандартизация нагрузки во время СМАД, включая поведенческую, всё ещё остаётся нерешенным вопросом [87].

Таким образом, лучшей и перспективной альтернативой ИНД при СМАД является вычисление ARV при домашнем мониторировании.

Заключение

Несмотря на отсутствие в современных клинических рекомендациях, и исключение из некоторых документов прошлых лет, ИНД всё ещё присутствуют в автоматических отчётах устройств для СМАД, что потенциально провоцирует использование их некоторыми специалистами для принятия клинических решений. Тем не менее анализ имеющейся литературы показывает, что эти индексы не имеют самостоятельного независимого прогностического и клинического значения. Нет доказательств того, что какое-либо вмешательство, основанное на целевых значениях ИНД, превосходит лечение, ориентирующееся на обычное АД. Исходя из результатов выполненного обзора, вычислять ИНД нет никакой необходимости, а при принятии клинических решений в рутинной практике следует ориентироваться только на среднеарифметическое АД при офисных и внеофисных измерениях, и сопоставлять его с пороговыми значениями, принятыми медицинскими научными сообществами в клинических рекомендациях. Наилучшей и перспективной для дальнейших научных исследований в медицине альтернативой ИНД является вычисление ARV при домашнем мониторировании, которое доказанно дополняет средние величины АД и может быть основой для выработки новых, более эффективных терапевтических стратегий.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.