Генетические предикторы развития кардиоваскулярной токсичности у пациентов онкогематологического профиля

Увеличение продолжительности жизни и улучшение качества проведения инструментальных и лабораторных методов диагностики привели к росту выявляемости злокачественных опухолей. Не стали исключением лимфопролиферативные заболевания, которые считаются группой злокачественных опухолей, в основе которых лежит клональная пролиферация лимфоидных клеток разной степени зрелости¹. Однозначные причины развития патологического процесса в настоящее время не установлены. Одной из нозологий, входящих в категорию лимфопролиферативных заболеваний, являются лимфомы, которые, в свою очередь, подразделяют на лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы [1]. Между собой данные нозологические единицы отличаются вариабельностью клинического течения и цитогистологическими особенностями опухоли. Фолликулярная лимфома является самым распространенным заболеванием среди всех вялотекущих (индолентных) неходжкинских лимфом и, согласно статистическим данным, составляет от 3 до 5 случаев на 100 тыс. населения в Европе и США [2]. Несмотря на широкий спектр лекарственных препаратов, применение программной противоопухолевой иммунохимиотерапии остается наиболее частым способом лечения пациентов с фолликулярными лимфомами. Отсутствие неограниченного доступа к современным таргетным соединениям, возможностям проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, комплаентности со стороны пациентов в регионах России побуждает докторов в условиях реальной клинической практики в большей степени применять стандартную программную иммунохимиотерапию по схеме R-CHOP, зарегистрированную в качестве первой линии терапии в клинических рекомендациях, разработанных отечественными онкологами и онкогематологами². Широко известно, что лекарственные средства, используемые для лечения онкогематологических опухолей, обладают высокой токсичностью в отношении сердечно-сосудистой системы. С целью повышения эффективности своевременной верификации кардиоваскулярной токсичности (КТ) учеными предлагается использовать комплексный подход в отношении диагностики пациентов из группы риска [3]. Считается, что одномоментное применение лабораторных и инструментальных методов исследования поможет избежать ранние и отсроченные нежелательные явления среди онкогематологических больных. Учитывая это, поиск современной лабораторно-диагностической панели КТ как никогда актуален. В 2022г появилось первое расширенное руководство Европейской ассоциации кардиологов по ведению пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями, ассоциированными с проведением противоопухолевой терапии [4]. Однако независимо от установленного базового диагностического минимума спектр возможностей выявления КТ ежегодно расширяется.

В настоящее время в качестве наиболее чувствительных предикторов сердечно-сосудистых событий, ассоциированных с применением противоопухолевой терапии, считаются некоторые лабораторные (высокочувствительные тропонины, N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP)) и инструментальные показатели (фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), глобальная продольная систолическая деформация (ПД) ЛЖ) [5]. Однако нередко клинически и анамнестически сопоставимые между собой пациенты, получающие идентичную противоопухолевую терапию, по-разному проявляют нежелательные явления, в т. ч. со стороны сердечно-сосудистой системы. Во многом, согласно данным мировой медицинской литературы, такую вариабельность клинической выраженности определяет генетическая предрасположенность [6]. Изучение генетических особенностей у пациентов с тяжелой КТ позволит наиболее точно верифицировать больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и оптимизировать тактику ведения.

Материал и методы

Дизайн исследования. Для проведения исследования проспективно в период с января 2022г по сентябрь 2023г было отобрано 34 пациента с верифицированным (путем иммуногистохимического исследования биоптата) диагнозом неходжкинская в-клеточная фолликулярная лимфома, которым было показано проведение 6 курсов стандартной противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP: ритуксимаб 375 мг/м² в/в капельно (день 0 или 1), доксорубицин 50 мг/м² в/в капельно (день 1), циклофосфамид 750 мг/м² в/в капельно (день 1), винкристин 1,4 мг/м² суммарно не >2 мг (день 1), преднизолон 100 мг внутрь (дни 1-5); лечение возобновлялось на 22 день. Все отобранные больные проходили установленный исследованием диагностический минимум на базе Клиник ФГБОУ ВО "Самарского государственного медицинского университета" Минздрава России.

Критерии включения в исследование: возраст >18 лет; подтвержденный в ходе иммуногистохимического исследования диагноз неходжкинская В-клеточная фолликулярная лимфома; наличие показаний к терапии злокачественной гематологической опухоли; функциональный статус по шкале ECOG не >2 баллов; неотягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям; отрицательный результат стресс-эхокардиографического исследования (стресс-ЭхоКГ); подписанное добровольное информированное медицинское согласие.

Критерии невключения: возраст <18 лет; одномоментно существующее другое злокачественное новообразование; предшествующая противоопухолевая терапия в анамнезе; беременность; кормление грудью; низкая комплаентность пациента; тяжелые сопутствующие патологии в стадии декомпенсации; положительный результат стресс-ЭхоКГ.

Критерии исключения: отказ или невозможность пациента участвовать в исследовании; развитие у пациента заболеваний, относящихся к критериям невключения.

Диагностика нежелательных сердечно-сосудистых событий проводилась на трех этапах наблюдения: точка 1 (Т1) — до лечения, точка 2 (Т2) — после 3 курсов и точка 3 (Т3) — после 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии путем сбора жалоб со стороны пациента, анализированием сократительной способности миокарда (ФВ ЛЖ и ПД ЛЖ), определением уровня NT-proBNP в сыворотке крови. Генетические особенности были исследованы однократно путем проведения полноэкзомного секвенирования до лечения онкогематологической опухоли. Больные были поделены на 2 группы: основную составили пациенты (n=12) с возникшей КТ (средний возраст 42,4 (2,8) лет, из них мужчин — n=3 (25%)), контрольную (n=22) — без нее (средний возраст 39,8 (1,7) лет, из них мужчин — n=8 (36%)). Сердечно-сосудистая токсичность верифицировалась на основании сочетания специфических кардиологических жалоб с утвержденными критериями дисфункции миокарда: снижением ФВ ЛЖ >10% от исходного уровня или в абсолютном выражении менее, чем 53% и/или снижением ПД ЛЖ >12% от исходного уровня и/или повышением NT-proBNP >125 пг/мл [7]. Дизайн исследования наглядно представлен на рисунке 1. Настоящая работа не предполагала проведения прямого корреляционного анализа детальной клинической характеристики пациентов и кумулятивной дозы отдельных лекарственных соединений с уровнем исследуемых биомаркеров. Учитывая внушительный объем полученных данных в процессе анализа больных, данный материал представляет собой ограниченную часть, отражающую в большей степени особенности генетического "статуса" включенных пациентов. Уникальностью настоящего исследования является отсутствие кардиопротективной стратегии в связи с включением больных из группы низкого риска, без отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза, что позволило объективизировать оценку полученных результатов.

Этические аспекты. Данные, представленные в настоящем исследовании, являются частью материала, полученного в ходе проведения клинической апробации, одобренной к реализации Министерством здравоохранения Российской Федерации от 2022г "Метод раннего выявления КТ у больных с индолентными неходжкинскими лимфомами". Все больные, включенные в исследование, были осведомлены о возможных рисках от участия (которые были одинаковы с невключенными пациентами), а также подписали добровольное информированное согласие на участие в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики.

Методы исследования. Вся полученная о пациентах из обеих групп наблюдения информация была отражена в индивидуальной регистрационной карте. На этапе скрининга пациентам целевой группы проводился сбор анамнестических данных в отношении сердечно-сосудистой системы. Далее больным без отягощенного анамнеза выполнялась стресс-ЭхоКГ с фармакологической нагрузкой добутамином для выявления транзиторных нарушений локальной сократимости миокарда. Пациентам с отрицательной стресс-ЭхоКГ однократно проводился сбор периферической венозной крови для проведения исследования генетических особенностей больного, фиксировались антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела), а также проводился физикальный осмотр (уровень систолического и диастолического артериального давления (АД), частота сердечных сокращений, наличие отеков, оценка признаков тромботических событий конечностей). Дальнейший анализ больных проходил в несколько этапов на каждой из трех заявленных контрольных точках. Выполнялся забор периферической венозной крови для оценки уровня NT-proBNP как маркера КТ с применением электрохемилюминесцентного иммуноанализа. В дополнение к этому, исследовалась сократительная способность миокарда путем оценки ФВ ЛЖ, а также ПД ЛЖ по спекл-трекинг технологии в состоянии покоя, в положении лежа на боку через левый парастернальный и апикальный доступы. Метод визуализации миокарда на всех контрольных точках проводился одним аккредитованным специалистом на ультразвуковом аппарате Mindray Resona I9 (Китай) в соответствии с российскими клиническими рекомендациями.

Выделение ДНК образцов периферической крови проводили с помощью набора для выделения ДНК из цельной крови "GM Blood Q" (Raissol, Россия) в соответствии с инструкциями производителя. Концентрацию ДНК определяли на флуориметре Qubit (ThermoFS, США), а чистоту — на микропланшетном ридере TecanInfinite^® M200 PRO (Tecan, Швейцария).

Генотипирование было проведено с использованием секвенатора нового поколения NovaSeq 6000 (Illumina, США) на основе парных прочтений 2x100bp с минимальным покрытием 100х. Подготовка геномных библиотек проводилась с этапом ультразвуковой фрагментации на приборе Covaris S2 (США) с последующим преобразованием в ДНК-библиотеки с использованием набора "KAPA Hyper Prep Kit" (Roche, Швейцария). Концентрации ДНК-библиотек измеряли на флуориметре Quantus с комплектом реагентов "QuantiFluor^® dsDNA System kit" (Promega, США). Для точного определения размера ДНК-библиотек и контроля качества был проведен высокочувствительный анализ ДНК с помощью гель-электрофореза с использованием системы биоанализатора 2100 (Agilent Technologies).

Отбор и анализ генов-кандидатов. В настоящем исследовании были отобраны и генотипированы однонуклеотидные варианты (ОНВ) (single nucleotide variant) в 347 генах. Критериями отбора генов-кандидатов являлась установленная ассоциация ОНВ данных генов с КТ противоопухолевой терапии, в ≥2 опубликованных ранее исследованиях, либо включение данных генов в крупномасштабные исследования с использованием метода полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS). Также в генетический анализ были включены гены с ранее не подтвержденным участием в модификации рисков КТ, входящие в диагностические кардиопанели, при условии наличия ассоциаций ОНВ с различными вариантами сердечно-сосудистых событий. Полный перечень генов, вошедших в анализ, отображен в таблице 1.

Биоинформатическая обработка данных секвенирования. В процессе биоинформатического анализа данных секвенирования геномы образцов крови прошли процесс выравнивания на последовательность референсного генома GRCh38.p13 с помощью The Genome Analysis ToolKit (GATK)³ и The BWA MEM [8]. Далее с помощью GATK HaplotypeCaller версии 4.1.4 был выполнен поиск ОНВ. ОНВ с покрытием меньше 70х были исключены из финального анализа. Клиническая значимость выявленных вариантов оценивалась с использованием баз данных dbSNP, ClinVar, OMIM, HGMD, DMDM, LOVD и опубликованных литературных данных.

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ IBM Statistics SPSS 26 версия (USA). Оценка данных произведена методами параметрической и непараметрической статистики. Количественные переменные представлялись в виде среднего арифметического и стандартного отклонения при подчинении закону нормального распределения, медианы (Мe), 25-го процентиля и 75-го процентиля при отклонении признака от нормального распределения, качественные показатели — в виде абсолютного числа больных и доли (%). Среди методов непараметрической статистики для двух несвязанных совокупностей использовался t критерий Стьюдента при нормальном распределении признака, критерий U Манна-Уитни для признаков с отличным от нормального распределением, для связанных переменных 2 групп — критерий Вилкоксона. Оценку достоверности различий качественных переменных проводили с помощью таблиц сопряженности, в случае если количество наблюдений в любой из ячеек данной таблицы было ≥10, использовался хи-квадрат Пирсона, если количество наблюдений от 5 до 9, использовалась поправка Йейтса на непрерывность, при количестве наблюдений <5 в любой из ячеек — точечный тест Фишера. В дополнение этому были рассчитаны отношения шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (ДИ) для выявления ассоциаций между ОНВ и КТ. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Характеристика исследуемых пациентов

Настоящее исследование посвящено поиску однонуклеотидных полиморфизмов, достоверно ассоциированных с КТ у пациентов онкогематологического профиля, получающих противоопухолевую иммунохимиотерапию. Из всех скринированных пациентов, которые прошли этап верификации злокачественной гематологической опухоли путем иммуногистохимического исследования биоптата, отобрано 34 пациента, которым показано лечение по схеме R-CHOP. Все включенные больные на этапе скрининга не имели отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза и получили отрицательный результат стресс-ЭхоКГ. Основные характеристики пациентов по группам на момент включения отражены в таблице 2.

Группы исследования были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, анамнезу табакокурения, некоторым данным физикального осмотра, схеме противоопухолевой иммунохимиотерапии. Это позволило наиболее точно оценивать взаимосвязь анализируемых параметров в группах. Предикторы КТ (уровень NT-proBNP, ФВ ЛЖ и ПД ЛЖ), полученные трехкратно, представлены в таблице 3.

Генотипирование

Из 347 отобранных генов-кандидатов статистически значимые (p<0,05) ассоциации были выявлены для 8 ОНВ в генах ABCB1, ABCC5, PRKAG2, RYR2, SLC22A7 и SCN5A. Статистически незначимые данные не представлены в настоящей работе. Для данных ОНВ была определена частота аллелей в основной и контрольной группах, данные приведены в таблице 4. Распределение соответствовало закону Харди-Вайнберга.

Сравнительный анализ по аллелям показал, что носительство аллеля 2 для всех 8 ОНВ повышает вероятности развития КТ. Статистически значимые ассоциации выявлены для 3 ОНВ: носительство аллеля G варианта rs2032582 гена ABCB1 (ОШ 4,83; 95% ДИ: 1,52-15,37; р=0,004) аллеля C варианта rs10925391 гена RYR2 (ОШ 3,29; 95% ДИ: 1,05-10,30; р=0,029) и аллеля G варианта rs4149178 гена SLC22A7 (ОШ 3,83; 95% ДИ: 1,05-13,92; р=0,032) повышает риск КТ в 3,29-4,83 раза (табл. 5).

Согласно проведенному анализу по генотипам (аллель риска 1 — [ 22]<->[ 12+11] и аллель риска 2 — [ 11]<->[ 12+22]), обнаружено 4 ОНВ, увеличивающие вероятность развития КТ, индуцированной противоопухолевой иммунохимиотерапией. Аллель Т (TT+CT) варианта rs1879257 гена ABCC5 ассоциирована с увеличения развития КТ в 4,96 раза (ОШ 4,96; 95% ДИ: 1,06-23,16; p=0,036). Носительство аллеля G (GG+AG) варианта rs4149178 гена SLC22A7 повышает риск развития КТ в 6,3 раза (ОШ 6,3; 95% ДИ: 1,3-30,53; p=0,02). Аллель T (TT+CT) варианта rs13224758 гена PRKAG2 повышает риск развития КТ в 5,56 раза (ОШ 5,56; 95% ДИ: 1,02-30,33; р=0,045). Аллель C (CC+AC) варианта rs10925391 гена RYR2 ассоциирована с повышением риска развития КТ в 6,1 раза (ОШ 6,01; 95% ДИ: 1,24-30,09; р=0,022).

Помимо этого, было идентифицировано 2 ОНВ, ассоциированных со снижением риска развития КТ. Носительство аллеля T (TT+TG) варианта rs2032582 гена ABCB1 снижает вероятность развития кардиотоксичности в 5,8 раза (ОШ 0,18; 95% ДИ: 0,04-0,87; p=0,031). Наличие аллеля T (TT+TC) варианта rs6797133 гена SCN5A снижает риск развития КТ в 5 раз (ОШ 0,2; 95% ДИ: 0,04-0,94, p=0,036).

Для гена ABCB1 (MDR1) была обнаружена статистически значимая ассоциация 3 ОНВ (rs2032582, rs2235013, rs2235033) с развитием КТ (p=0,027), однако из-за небольшого числа пациентов, вошедших в настоящее исследование, ОШ для данных ОНВ не рассчитано.

Нами также была обнаружена комбинация носительства аллелей GAC вариантов rs2032582, rs3729856 и rs6797133 ассоциированная с повышенной вероятностью развития КТ (ОШ 10,29; 95% ДИ: 1,75-60,45, p=0,009). Носительство комбинации GAC наблюдалось у 82% пациентов в основной группе и у 30% в контрольной.

Обсуждение

В настоящее время активно обсуждаются вопросы ранней верификации КТ, опираясь на более информативные предикторы, включая генетические особенности пациента онкологического профиля. Благодаря исследованиям, направленным на поиск ОНВ, ассоциированных с риском развития сердечно-сосудистых событий в процессе проведения противоопухолевого лечения, на сегодняшний день идентифицированы >60 ОНВ в 40 генах, ассоциированных с повышением или снижением рисков развития КТ с разным уровнем статистической значимости [9]. В рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов (ESC) по кардиоонкологии 2022г генетическое тестирование рассмотрено как один из возможных методов оценки индивидуального риска развития КТ у пациентов, получающих противоопухолевую терапию. В документе также представлен список ОНВ с наиболее убедительным уровнем значимости, включающий варианты rs1786814 (ген CELF4), rs2229774 (ген RARG), rs7853758 (ген SLC28A3), rs17863783 (ген UGT1A6), rs28714259, группа TTN (titin-truncating variants) [4]. Однако на сегодняшний день генотипирование не имеет подтверждения клинической значимости и не рекомендовано для рутинной диагностики рисков КТ.

В настоящей работе исследованы 34 пациента с диагнозом В-клеточная фолликулярная лимфома, которым была проведена противоопухолевая иммунохимиотерапия по схеме R-CHOP. В ходе анализа полученных данных установлено, что наиболее вариабельными и статистически значимыми (p<0,05) среди основной группы больных оказались изменения ПД ЛЖ и концентрации NT-proBNP, что соответствует данным мировой медицинской литературы [10-12]. Важно дополнить, что предикторы были диагностически весомыми после 3 курсов противоопухолевого лечения и не теряли актуальности до окончания всего исследования. Одномоментно с этим, определение ПД ЛЖ не всегда может быть основательно точным. Поскольку показатель напрямую зависит от нагрузки на сердечно-сосудистую систему, различия в результатах могут быть вызваны изменением уровня АД; более низкие значения могут быть связаны с более высокими значениями АД во время измерения [13].

ФВ ЛЖ среди онкогематологических больных не демонстрировала критически важных общепопуляционных изменений. Такой результат, вероятнее всего, связан с "запаздыванием" процессов ремоделирования клеточных структур миокарда. Именно поэтому в настоящее время учеными всего мира обсуждается вопрос ценности анализа ФВ ЛЖ в рамках диагностики КТ [14]. К тому же, снижение ФВ ЛЖ представляет собой относительно позднюю стадию нарушения систолической функции ЛЖ, что обеспечивает несвоевременную верификацию субклинической КТ [15]. С результатами углубленного анализа сократительной способности миокарда, фенотипов КТ, оптимальной комбинации исследования предикторов сердечно-сосудистой токсичности среди пациентов онкогематологического профиля можно ознакомиться в ряде других публикаций авторов [16-19].

В настоящем исследовании основная часть выявленных ОНВ, достоверно ассоциированных с развитием КТ, обнаружены в генах, кодирующих трансмембранные белки, которые участвуют в транспорте лекарственных средств. Несмотря на убедительные данные о том, что экспрессия генов, обеспечивающих адекватный метаболизм лекарственных соединений, поступивших в организм, является прогностическим фактором прогрессирования опухоли и лекарственной устойчивости, не исключается их роль в длительном повреждающем действии на кардиомиоциты. Так, например, в ряде литературных работ, посвященных изучению генетических особенностей у больных со злокачественными новообразованиями, подтверждается роль АТФ-связывающих кассетных транспортеров (ABC-транспортеры) в развитии нежелательных явлений со стороны сердца [20]. Известно, что ABC-транспортеры экспортируют многочисленные химиотерапевтические препараты, включая антрациклиновые соединения, из кардиомиоцитов, поэтому нарушение их функции может приводить к повышению риска развития сердечно-сосудистой недостаточности на фоне или после химиотерапии [21]. На сегодняшний день обнаружены ОНВ генов ABCC1, ABCC2, ABCC5 и ABCB1, которые в основном ассоциировались с повышением риска КТ [22-25]. В настоящем исследовании идентифицировано 3 ОНВ гена ABCB1, ассоциированных с риском возникновения КТ, при этом носительство аллеля Т варианта rs2032582 идентифицировано как фактор, снижающий вероятность развития нежелательных сердечно-сосудистых событий в процессе лечения. Также обнаружен вариант rs1879257 гена ABCC5, ассоциированный с 5-кратным увеличением риска развития КТ.

Транспортеры семейства переносчиков растворенных веществ (SLC) также описаны как возможные участники в патогенезе формирования нежелательных сердечно-сосудистых событий в ходе терапии онкологического больного [26]. В ряде исследований выявлено несколько вариантов генов SLC, которые, в основном, снижали риск развития КТ. Так, например, в работе Visscher H, et al. у пациентов обнаружен протективный эффект носительства минорного аллеля G варианта rs4149178 гена SLC22A7 против антрациклин-индуцированной сердечно-сосудистой токсичности [27]. Нами был выявлен вариант rs4149178 гена SLC22A7, ассоциированный с повышением риска возникновения КТ.

Среди изученных пациентов были обнаружены ассоциации для вариантов генов с неописанной ранее ролью в развитии КТ. Ген SCN5A кодирует сердечный натриевый канал, генерирующий быстрый натриевый ток [28]. Мутации в гене SCN5A как правило приводят к синдрому удлиненного интервала QT, вызывая фатальные клинические исходы у пациентов [29]. К тому же, в мировом научном сообществе установлена связь полиморфизмов гена с различными вариантами кардиомиопатий [30]. В настоящей работе при изучении пациентов с фолликулярными лимфомами обнаружен вариант rs6797133 гена SCN5A, для которого носительство аллеля T определено как протективный фактор.

Ген RYR2 кодирует одноименный белок, который образует каналы, транспортирующие положительно заряженные ионы кальция в клетке, обеспечивающие адекватное мышечное сокращение кардиомиоцитов [31]. Мутации в гене способны приводить к избыточному выходу кальция из внутриклеточных структур, вызывая нарушение сердечного ритма и силы сокращения миокарда [32]. В работе Desai VG, et al. у онкологических больных, которым была проведена противоопухолевая терапия с доксорубицином, наблюдалось дозонезависимое снижение экспрессии генов и белков, участвующих в гомеостазе кальция саркоплазматического ретикулума, включая RYR2 [33]. Подобное исследование было проведено уже в 2014г, в котором описано влияние лекарственного соединения на активность RYR2 путем связывания с белками и через окисление тиолов, нарушая усвоение ионов кальция, что влияет на сократительную функцию кардиомиоцитов и способствует развитию аритмического или застойного варианта КТ [34]. Эти данные наряду с результатами настоящего исследования позволяют предположить о возможной роли RYR2 в модуляции КТ. В основной группе пациентов с носительством аллеля С варианта rs10925391 наблюдалось повышение риска развития КТ.

Ген PRKAG2 кодирует субъединицу 5'АМФ-активируемой протеинкиназы, которая, в свою очередь, осуществляет контроль над энергетическим гомеостазом клетки. Считается, что мутации гена PRKAG2 вызывают дисфункцию AMФ-активируемой протеинкиназы, которая изменяет поглощение глюкозы, вызывает отложение гликогена и амилопектина и как следствие формирует гипертрофическую кардиомиопатию, приводя к предсердно-желудочковой аритмии [35]. Некоторые недавние исследования демонстрировали, что аналогичные мутации способны нарушать процессы фосфорилирования сердечного тропонина и сократимости миокарда, тем самым способствуя развитию сердечной недостаточности [36]. В настоящем исследовании носительство аллеля Т варината rs13224758 гена PRKAG2 повышало риск развития КТ в 5,5 раза.

Ограничения исследования. Ограничениями настоящего исследования можно считать небольшую выборку пациентов, отсутствие прямого корреляционного анализа кумулятивной дозы отдельных лекарственных соединений с уровнем лабораторных и инструментальных предикторов, а также отсутствие кардиопротективной стратегии среди включенных пациентов.

Заключение

Развитие кардиоонкологической службы существенно повлияло на изменение подхода к верификации КТ. Совершенствование методов диагностики нежелательных явлений со стороны сердца в процессе терапии противоопухолевыми препаратами привело к исследованию генетических особенностей целевой группы пациентов. В настоящем исследовании было выявлено 8 генетических вариантов, достоверно ассоциированных с модуляцией риска развития КТ. Учитывая небольшую выборку пациентов, полученные результаты требуют дальнейшего подтверждения диагностической и прогностической роли в модуляции КТ. Несмотря на это, настоящее исследование указывает на перспективы проведения генетического скрининга перед проведением противоопухолевой иммунохимиотерапии в качестве будущего инструмента для стратификации пациентов онкогематологического профиля для минимизации КТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.