Концепция применения комбинированных препаратов с фиксированными дозировками в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Меморандум экспертов Российского кардиологического общества, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российской ассоциации эндокринологов, Ассоциации клинических фармакологов, Евразийской ассоциации терапевтов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров

Основанием для создания меморандума явились дискуссии во время представления и активного обсуждения рекомендаций по артериальной гипертензии (АГ) [1] и нарушениям липидного обмена [2] Российского кардиологического общества в 2023г, в которых существенное место занимают вопросы применения фиксированных комбинаций (ФК) антигипертензивных и гиполипидемических препаратов и прогноз, полученный по результатам моделирования и показавший, что их применение в Российской Федерации (РФ) даст существенное снижение смертности и заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), цереброваскулярными заболеваниями и хронической болезнью почек [3].

Несмотря на имеющиеся клинические рекомендации, у значительной части пациентов с АГ, дислипидемией, сахарным диабетом (СД) 2 типа не достигаются целевые уровни артериального давления (АД) и показателей липидного обмена в реальной клинической практике. Для решения проблем полипрагмазии и низкой приверженности пациентов к лечению, как важных причин, препятствующих достижению целей лечения, была предложена концепция комбинированных препаратов с фиксированными дозировками, которая в повседневной практике трансформировалась в два широко применяемых термина "фиксированная комбинация" и "полипилл" ("политаблетка") [4].

Определение

Термин "полипилл" ("политаблетка") впервые был введен в обиход в контексте профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 2003г [5], но с тех пор получил широкое признание и используется в т.ч. для комбинированных лекарственных препаратов, применяемых для лечения (профилактики) других хронических заболеваний/состояний (например, СД 2 типа, метаболический синдром, вирус иммунодефицита человека, онкопатология, туберкулез). В настоящее время растет число комбинированных лекарственных препаратов и накапливаются проблемы, связанные с отсутствием чёткого определения и классификации подобных лекарственных форм. Поэтому необходимо определиться с используемой терминологией.

Существует несколько различных определений "полипилл" (в англоязычной литературе — polypill, polytab):

— комбинация в одной таблетке препаратов с доказанной способностью предотвращать развитие заболевания (например, при ССЗ комбинации на основе бета-адреноблокаторов (ББ), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), статина и ацетилсалициловой кислоты (АСК), снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с существующими ССЗ)¹ [6][7]);

— комбинация из шести препаратов с доказанной или потенциальной способностью профилактики ССЗ и ССО (три антигипертензивных препарата, статин, АСК и фолиевая кислота) [5].

Термин "фиксированная комбинация" (имеется 7 вариантов синонимичных понятий) [8] в настоящее время широко используется в кардиологии и эндокринологии, но не в полной мере отражает имеющиеся различия в комбинациях (табл. 1).

Так, по количеству компонентов для "фиксированной комбинации" характерно наличие в составе двух компонентов, для "политаблетки" — три и более. В соответствии с этим утверждением комбинация двух антигипертензивных препаратов в одной таблетке будет считаться "фиксированной комбинацией", трех — "политаблеткой", что, по сути, абсурдно, поскольку сегодня в мировой практике имеются комбинации из четырех антигипертензивных препаратов.

По цели применения: в случае использования "фиксированной комбинации" ожидается усиление эффекта от комбинации компонентов с повышением эффективности и переносимости терапии, а "политаблетка" способствует повышению приверженности к лечению. Как быть тогда, например, с усилением антиатеросклеротического и антигипертензивного эффекта антагонистов кальция в комбинации со статинами, входящими в "политаблетку"? И разве "фиксированные комбинации" не повышают приверженность к лечению?

Таким образом, накапливаются проблемы, связанные с отсутствием чёткого определения и классификации подобных лекарственных форм. Прежде всего, нужно определиться с самим термином "политаблетка", а далее — с его отличием от понятия "фиксированных комбинаций".

Наиболее логичным с научной точки зрения представляется использование термина "комбинированный препарат с фиксированными дозировками" (ФК) и политаблетка (ПТ), который должен заменить существующий англицизм "полипилл" и отличительной особенностью которого является комбинация в одной таблетке лекарственных препаратов с разнонаправленными ведущими фармакодинамическими эффектами и официально зарегистрированными показаниями, применяемая для одновременной коррекции нескольких факторов риска (ФР) или лечения сразу нескольких заболеваний (многоцелевое действие). Например, снижение АД + снижение уровня липидов (АГ + дислипидемия). Различия и возможности ФК и ПТ представлены в таблице 1.

Задача внедрения ФК и ПТ в широкую клиническую практику предельно понятна — более существенное снижение риска развития ССО за счет улучшения контроля АД и глюкозы, снижения уровня атерогенных липидов, замедление прогрессирования атеросклероза и сердечной недостаточности, усиления антиагрегантного эффекта при упрощении режима фармакотерапии и повышения приверженности к нему, что находит отражение в ряде клинических рекомендаций [9-12].

В настоящее время применение ФК и ПТ стало рассматриваться в качестве одного из эффективных подходов при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистой патологии¹ [6][8].

К положительным аспектам применения ФК/ПТ относятся:

— облегчение выполнения действующих клинических рекомендаций;

— повышение контроля ключевых ФР ССЗ;

— упрощение схем лекарственной терапии;

— повышение приверженности пациентов к лечению;

— снижение стоимости лечения.

ФК и ПТ, зарегистрированные в настоящее время для лечения АГ, дислипидемии и СД 2 типа в РФ, представлены в таблицах 2-8.

ФК и ПТ в первичной профилактике ССЗ

Профилактика ССЗ может быть первичной, которая направлена на все население в целом (популяционная стратегия) или определенные группы населения (стратегии повышенного риска) и вторичной, которая осуществляется у пациентов, уже имеющих сердечно-сосудистую патологию. Индивидуальный подход в рамках стратегии повышенного риска предполагает выявление ФР и достижение необходимых целевых показателей, приводящих к их снижению. При этом именно популяция с низким и умеренным сердечно-сосудистым риском вносит наибольший вклад в повышение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [13]. Поэтому оптимальным подходом является сочетание популяционной стратегии и стратегии повышенного риска. Использование ПТ у практически здоровых бессимптомных лиц для воздействия на различные ФР представляется трудно выполнимым и экономически затратным подходом, требующим высокой степени мотивации [14].

Однако впечатляющие потенциальные результаты применения ПТ, описанные в метаанализе 15 крупных исследований Wald NJ и Low MR [5], позволили сделать предположение о том, что такая стратегия, примененная у всех лиц старше 55 лет, может снизить сердечно-сосудистую заболеваемость на 80%. В основе моделирования эффекта ПТ было заложено следующее: снижение на статинах уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) на 1,8 ммоль приводит к снижению риска ИБС на 61% и инсульта на 17%, антигипертензивные препараты в половинной дозе снижают диастолическое АД на 11 мм рт.ст., что приводит к снижению риска ИБС на 46% и инсульта на 63%. Таким образом, многоцелевое воздействие может в итоге снизить риск ИБС на 88% и инсульта на 80%. При этом частота побочных эффектов при использовании многоцелевой ПТ не превысит 8-15%, а необходимость отмены лечения будет иметь место в 1-2% случаев. Но необходимо подчеркнуть, что в реальных клинических исследованиях, приводимых ниже, были получены более скромные результаты.

Исследования TIPS-3 (The International Polycap Study-3) [15], HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3) [16] и PolyIran [17] по использованию ПТ у лиц старше 55 лет, имеющих хотя бы один ФР (умеренный риск), подтвердили значительное снижение числа сердечно-сосудистых событий (ССС) (табл. 8).

Одной из существующих проблем по оценке роли ПТ при первичной профилактике являются большая вариабельность исследований, имеющих существенные различия по длительности (от 2 нед. до 4 лет и последующим проспективным наблюдением), количеству включенных пациентов (от 86 до 3180 человек, включая здоровых добровольцев и пациентов с невысоким риском ССЗ), выбору критериев эффективности (чаще всего суррогатные конечные точки) и составом изучаемых ПТ (антигипертензивные препараты и статин, их комбинации, с включением в некоторых исследованиях АСК).

С учетом данных метаанализа 24 исследований стратегия применения ПТ при первичной профилактике ССЗ [18] выглядит экономически обоснованной, способной улучшить качество жизни и приверженность к лечению пациентов по сравнению с раздельным использованием ее компонентов.

ФК и ПТ во вторичной профилактике ССЗ

Прогресс в медикаментозном лечении ССЗ обеспечил половину успеха в снижении сердечно-сосудистой смертности [19]. Вторичная профилактика направлена на предотвращение прогрессирования уже имеющегося одного или нескольких ССЗ, снижение риска ССО и смертности. АГ и дислипидемия являются главным факторами, на которые должна быть направлена медикаментозная терапия при вторичной профилактике. При этом в настоящее время четко сформулированы целевые уровни АД и липидов, которые необходимо достичь для максимального снижения риска. Однако, как по данным зарубежных исследований, так и российского исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их ФР в регионах Российской Федерации) их достижение оставляет желать лучшего — целевое АД и уровни липидов достигнуты соответственно менее чем у 50% и 25% пациентов [20][21]. Среди препятствий для достижения поставленных целей выделяют невыполнение клинических рекомендаций, низкую приверженность к прописанным режимам фармакотерапии, высокую стоимость лечения [22-25].

Исследования ПТ при вторичной профилактике (табл. 9) проводились у пациентов с диагностированными ССЗ и заключались в оценке влияния на ФР (АД и липиды) и приверженность к лечению пациентов при различных режимах терапии. Результаты исследований с учетом их гетерогенности в метаанализах и систематических обзорах по применению ПТ выявили, что ее применение приводит к дополнительному снижению систолического и диастолического АД >7 мм рт.ст. и 3,5 мм рт.ст., соответственно, и снижению уровня ХС ЛНП >0,8 ммоль/л по сравнению с обычным режимом лечения [24][26][27].

Ожидаемые эффекты от ПТ при вторичной профилактике базируются как на результатах клинических исследований по оценке их отдельных компонентов, так и метаанализов. Ожидается, что статины позволят снизить относительный риск общей смертности приблизительно на 40%, сердечно-сосудистой смертности — на 45%, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) — на 50%, инсульта — на 45%, а иАПФ позволят снизить риск сердечно-сосудистой смертности — на 25%, нефатального ИМ — на 20%, инсульта — на 30%. При использовании АСК можно ожидать снижение риска коронарных событий и инсульта на 20% [24][26][30].

В рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) 3-й фазы SECURE (Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly) [28], включившем в общей сложности 2499 пациентов с ИМ, в течение предыдущих 6 мес. изучалась эффективность ПТ аспирина (100 мг), рамиприла (2,5, 5 или 10 мг) и аторвастатина (20 или 40 мг). Первичным комбинированным исходом была сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ 1 типа, нефатальный ишемический инсульт или срочная реваскуляризация. Ключевой вторичной конечной точкой была композитная сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ 1 типа или нефатальный ишемический инсульт. После 36 мес. наблюдения отношение рисков (ОР) события с первичным исходом составило 0,76; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,60-0,96; P=0,02. ОР возникновения вторичной конечной точки составило 0,70; 95% ДИ: 0,54-0,90; P=0,005. Приверженность к приему лекарств была выше в группе ПТ, чем в группе обычного лечения.

Одним из главных результатов исследований ПТ при вторичной профилактике стало существенное (от 24 до 75%) повышение приверженности к лечению [24][26]. При этом, по данным метаанализа [32], ~70% пациентов с сердечно-сосудистой патологией имели хорошую приверженность к фармакотерапии. Однако приверженность к статинам составляла 54%, к антигипертензивным препаратам 59% и только к АСК была 70%, а низкая приверженность к ним повышала риск общей смертности, соответственно, на 45%, 29% и 55%. Одной из основных причин низкой приверженности являются сложные схемы лекарственной терапии. Применение ПТ, за счет суточного снижения количества препаратов, положительно влияет на приверженность к терапии, т.е. решает эту проблему.

Кроме того, использование ПТ может помочь преодолеть терапевтическую инертность, поскольку фиксированные дозы компонентов в ее составе позволяют избежать необходимость раздельного титрования каждого из них, что неоправданно затягивает фазу подбора дозы препарата и негативно отражается на психике пациента и доверии к врачу.

Практические аспекты применения ФК и ПТ

В настоящее время в РФ в официальных инструкциях по применению препаратов, относящих к категории ФК и ПТ, имеются существенные различия в формулировках показаний как между двойными и тройными комбинациями, так и между комбинациями со статинами. При этом, даже при наличии одних и тех же составляющих ФК и ПТ, инструкции у различных производителей могут иметь существенные отличия. Существует несколько вариантов официальных показаний для назначения ФК и ПТ:

— указание нозологии, при которой может быть назначена комбинация лекарственных препаратов в одной таблетке;

— указание нозологии/нозологий, при которых может быть назначена комбинация лекарственных препаратов в одной таблетке;

— указание нозологии/нозологий с конкретизацией ФР и фенотипа пациента;

— констатация факта целесообразности назначения комбинации лекарственных препаратов в одной таблетке;

— в качестве замены в тех же дозах ранее проводимой многокомпонентной терапии при достижении адекватного контроля показателей;

— при неэффективности монотерапии.

С учетом вышеизложенного представляется допустимым назначение ФК и ПТ по показаниям для отдельных ее составляющих с возможностью последующего титрования их дозы при наличии ФК и ПТ с разными дозами компонентов и учете имеющегося уровня АД и липидов у пациента (без предшествующего лечения отдельными компонентами). Кроме этого, согласно действующим рекомендациям по АГ и нарушениям липидного обмена, лечение предпочтительно начинать с комбинации двух препаратов, снижающих АД, в одной таблетке независимо от сердечно-сосудистого риска, и при необходимости усиливать лечение назначением трех препаратов, также в одной таблетке, а статины назначать пациентам с установленным ССЗ или с умеренным или высоким сердечно-сосудистым риском [1].

При начале приема ФК или ПТ актуальной для реальной клинической практики проблемой является выбор правильной дозы антигипертензивных и гиполипидемических препаратов. Имеющиеся в настоящее время ФК и ПТ с различными дозами компонентов позволяют индивидуально и гибко подходить к их назначению и применению исходя из уровня повышения АД и липидов (табл. 10, рис. 1).

Более того, имеющиеся данные терапевтической взаимозаменяемости между препаратами, которые могут входить в состав ФК и ПТ, облегчают перевод пациентов как при инициации терапии с произвольных на ФК, так и при необходимости с одной ФК или ПТ на другую (табл. 11-15)² [34][35].

ФК и ПТ для лечения АГ

Доказательная база ФК, в т.ч. против произвольных комбинаций

Среди большого числа РКИ, оценивавших антигипертензивную терапию, только в нескольких проводилось прямое сравнение двойных комбинаций с систематизированным применением этих комбинаций в обеих группах [40]. В других исследованиях лечение начинали с монотерапии, а второй препарат (а иногда более одного препарата) добавляли позже, обычно без рандомизации. Дизайн ряда исследований не позволял использовать оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов, поскольку проводилась оценка нескольких различных вариантов монотерапии (например, в исследовании ALLHAT (the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack), в котором осуществлялось добавление ББ, клонидина или резерпина к диуретику, БКК, иАПФ или альфа-блокатору) [41]. В таблице 16 представлены различные комбинации лекарственных препаратов, существующих в виде ФК в РФ, которые использовались хотя бы в одной группе с активным лечением в клинических исследованиях со ступенчатым подходом к лечению, или в РКИ и ассоциировались со значимым улучшением прогноза в отношении основных ССС.

Стоит отметить, что в исследованиях, сравнивавших различные комбинированные опции терапии АГ (табл. 16), все комбинации были назначены большему или меньшему числу пациентов без существенных отличий с точки зрения влияния на прогноз.

Исключение составляют два исследования, в которых большая часть пациентов получала комбинации блокатора ангиотензина II (БРА) с диуретиком [46] или блокатора кальциевых каналов (БКК) с иАПФ [48], обе из которых оказались намного эффективнее, чем комбинация ББ с диуретиком в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы. Однако в шести других клинических исследованиях (с семью группами сравнения) добавление ББ к диуретикам или диуретиков к ББ не ассоциировалось с какой-либо разницей в отношении влияния на риск ССС [41][46][48][50-53], а сама комбинация ББ с диуретиком была в три раза эффективнее плацебо в трех исследованиях [54-56]. Следует отметить, что назначение комбинации ББ/диуретик способствует увеличению числа случаев впервые выявленного СД у предрасположенных пациентов по сравнению с другими комбинациями [57]. Было продемонстрировано, что редко используемая комбинация тиазида с калийсберегающим диуретиком (амилоридом) эквивалентна терапии, основанной на применении БКК [58][59], и в меньшей степени ассоциируется с развитием нежелательных метаболических эффектов, чем изолированное назначение тиазидов (реже выявляются гипокалиемия и нарушение толерантности к глюкозе) [60]. В трех исследованиях, оценивавших прогноз, проводилось прямое сравнение двух различных комбинаций антигипертензивных препаратов, каждая из которых включала блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (иАПФ или БРА) и БКК с другими комбинациями. По данным исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patient Living with Systolic Hypertension), комбинация иАПФ/БКК имела преимущество перед комбинацией того же иАПФ с тиазидным диуретиком в отношении предупреждения основных ССС, несмотря на отсутствие разницы показателей АД между группами [61]. Эти результаты не были подтверждены данными, полученными в исследованиях COLM (Combination of OLMesartan and a CCB or diuretic in Japanese older hypertensive patients) [49] и COPE (Combination Therapy of Hypertension to Prevent Cardiovascular Events) [62], которые свидетельствовали об отсутствии различий в отношении частоты ССС при применении комбинации блокатор РААС/БКК по сравнению с комбинацией блокатора РААС с диуретиком, однако оба этих исследования имели недостаточную статистическую мощность. На основании результатов РКИ и метаанализов, оценивавших прогноз, а также данных об антигипертензивной эффективности можно сделать вывод, что все пять основных классов препаратов могут комбинироваться друг с другом, за исключением иАПФ и БРА, сочетанное применение которых не оказывает дополнительного благоприятного эффекта, но увеличивает частоту нежелательных явлений и не рекомендуется к применению. Поэтому при выборе терапии для пациентов с АГ целесообразно отдавать предпочтение комбинациям иАПФ или БРА с БКК и/или тиазидными/тиазидоподобными диуретиками. Эти комбинации доступны в одной таблетке в широком диапазоне доз, что облегчает и упрощает лечение, позволяет использовать гибкие режимы и титровать дозу от низкой к высокой. Комбинированная терапия, включающая иАПФ или БРА в сочетании с БКК или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком, основана на взаимодополняющем действии препаратов, поскольку БКК и диуретики ведут к активации РААС, что компенсируется совместным использованием иАПФ или БРА. Эти комбинации также снижают вероятность развития нежелательных явлений, характерных для монотерапии БКК или диуретиками, поскольку способствуют уменьшению риска гипокалиемии, обусловленной диуретиками, и периферических отеков, связанных с приемом БКК. Указанные комбинации также обеспечивают блокаду РААС, что является терапевтической стратегией, важной для многих категорий пациентов (например, при наличии СД, гипертрофии левого желудочка, протеинурии).

Другие комбинации, например, БКК + диуретик, также обладают доказательной базой, полученной в ходе РКИ (табл. 16). Такое сочетание реже доступно в виде ФК и не включает блокаду РААС, которая требуется многим категориям больных. Комбинации с ББ следует использовать при наличии специальных показаний к их назначению (например, у пациентов со стенокардией, требующих контроля частоты сердечных сокращений, перенесших ИМ, имеющих хроническую сердечную недостаточность (ХСН) с низкой фракцией выброса (ХСНнФВ), а также в качестве альтернативы иАПФ или БРА у молодых женщин с АГ, планирующих беременность). Доступны ФК ББ с иАПФ, БКК и диуретиками.

Обоснование применения ФК для лечения больных АГ в качестве рутинной стратегии

В настоящее время доступно большое число ФК с разными дозами лекарственных средств, что позволяет преодолеть типичный недостаток стратегии "одной таблетки", а именно невозможность увеличения дозы одного препарата, не изменяя дозу другого. Также важно, что широкодоступные ФК содержат основные классы антигипертензивных препаратов. Основным их преимуществом является возможность сохранить простой режим лечения с приемом одной таблетки при прогрессировании заболевания и необходимости приема 1, 2 или 3 лекарственных препаратов, увеличивая тем самым приверженность к терапии и вероятность контроля АД. Такой подход способен вдвое повысить частоту контроля АД на фоне лечения по сравнению с имеющимся показателем ~40%. Хотя в настоящее время доступные ФК двух препаратов ограничены сочетанием блокаторов РААС с БКК или диуретиком, было бы важно увидеть появление более широкого ряда ФК невысокой стоимости с различным составом, соответствующим разным клиническим ситуациям.

ФК и ПТ для лечения ИБС

Стабильная форма³ представляет собой наиболее распространенное симптомное проявление ИБС [63]. Популяцию пациентов, страдающих стабильной ИБС, характеризуют разнообразные формы течения заболевания, в основе которых лежат различные патофизиологические механизмы, такие как атеросклеротическая обструкция эпикардиальных артерий, спазм эпикардиальных артерий, микроваскулярная дисфункция, структурные нарушения в артериолярном и капиллярном русле и другие [64][65]. При этом больные стабильной ИБС, как правило, одновременно страдают и разнообразными сопутствующими заболеваниями. Принимая во внимание вышеизложенное, следует признать, что для достижения основных целей ведения пациентов со стабильной ИБС, заключающихся в устранении симптомов заболевания и улучшении прогноза [64], потребуется комбинированная терапия, что, в свою очередь, актуализирует вопросы повышения приверженности к лечению и оптимизации взаимоотношений пациента и врача.

ФК и ПТ с одно- или разнонаправленными фармакодинамическими эффектами широко применяются для ведения таких состояний, как АГ, дислипидемия, гипертриглицеридемия и СД. По данным метаанализа трех РКИ (TIPS-3, HOPE-3, and PolyIran) [66], использование ПТ (≥2 антигипертензивных препарата + статин ± аспирин) в качестве меры первичной профилактики вызывает существенное снижение риска развития ССЗ, включая такое проявление ИБС, как ИМ, а также потребность в реваскуляризации миокарда.

Данные РКИ SECURE [28] показали, что применение ПТ, включающей аспирин (100 мг), рамиприл (2,5, 5 или 10 мг) и аторвастатин (20 или 40 мг) в течение 6 мес. после ИМ, привело к значительному снижению риска ССС в течение 3-летнего периода наблюдения по сравнению с обычным лечением. Комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ 1 типа, нефатальный ишемический инсульт или срочная реваскуляризация) встречалась достоверно реже в группе терапии многоцелевой ПТ по сравнению с обычным лечением (9,5% vs 12,7%; ОР 0,76; 95% ДИ: 0,60-0,96; р=0,02). Аналогичная динамика была отмечена и для вторичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ 1 типа или нефатальный ишемический инсульт): 8,2% при использовании ПТ vs 11,7% в группе обычного лечения; ОР 0,70; 95% ДИ: 0,54-0,90; p=0,005. Приверженность к медикаментозному лечению была выше у больных, которые получали ПТ по сравнению с обычным лечением, в то время как побочные эффекты были схожими в сравниваемых группах.

Комбинация периндоприла и ББ в популяции низкого риска со стабильной ИБС без ХСН в РКИ EUROPA (The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) снижала ОР первичной конечной точки (смерть от CCP, несмертельный ИМ и сердечно-сосудистой реанимации) на 24% по сравнению с плацебо в сочетании с ББ (ОР 0,76; 95% ДИ: 0,64-0,91; р=0,002). Добавление периндоприла также снижало частоту фатальных или нефатальных ИМ на 28% (ОР 0,72; 95% ДИ: 0,59-0,88; р=0,001) и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ: 0,33-0,93; р=0,025) [67].

Полученные результаты подтверждают целесообразность использования ФК и ПТ в качестве простого подхода к вторичной профилактике ССЗ, смерти и осложнений после ИМ.

Аргументом в пользу более активного использования ФК и ПТ в лечении больных стабильной ИБС можно считать преимущество ФК лекарственных препаратов с разным механизмом действия в достижении целевых значений показателей, обозначаемых клиническими рекомендациями (уровень ХС ЛНП, гликированного гемоглобина (HbA_1c), АД): например, более выраженные эффекты высокоинтенсивной терапии статинами в сочетании с эзетимибом, назначения двух гипогликемических или антигипертензивных препаратов на старте лечения [10][68]. По-видимому, приоритеты в выборе той или иной комбинации для ведения больных со стабильной ИБС во многом будут зависеть от того, в какой степени контролируются уровни ХС ЛНП, HbA_1c, АД и частоты сердечных сокращений, а также от потребности в назначении двойной антитромботической терапии.

Несмотря на очевидные преимущества ФК и ПТ в повышении приверженности к лечению и дополнительные возможности преодоления терапевтической инерции по сравнению с раздельным использованием ее компонентов, потребность в проведении новых исследований ФК и ПТ у больных со стабильной стенокардией остается высокой.

Алгоритм назначения и использования ФК и ПТ в отдельных клинических ситуациях при ИБС представлен на рисунке 2.

ФК и ПТ для лечения ХСН

Современные рекомендации по ведению больных с ХСН указывают на необходимость проведения комбинированной терапии 4 основными классами препаратов (ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ)/иАПФ/БРА; ББ; антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2)) у больных с ХСНнФВ как наиболее эффективной комбинации в отношении снижения риска смерти и госпитализаций, а также улучшения качества жизни [64-66]. При этом подчеркивается потребность в первоначальной инициации терапии основными классами препаратов, а затем уже их титрование до целевых доз, обозначенных клиническими рекомендациями [68][69]. Однако данные реальной клинической практики свидетельствуют о том, что частота достижения целевых доз препаратов, относящихся к болезнь-модифицирующей терапии ХСН (АРНИ/иАПФ/БРА; ББ; АМКР), остается крайне невысокой, что определяется совокупностью факторов, связанных как с пациентом, так и с медицинскими работниками и системой оказания помощи этим больным [30].

В свете вышеизложенного, применение ФК и ПТ у больных с ХСН может рассматриваться как эффективная стратегия преодоления барьеров в проведении болезнь-модифицирующей терапии, повышающая приверженность к лечению. Согласно данным, полученным при анализе пациентов, принимавших участие в исследовании HF QUIK (Heart Failure Quality Improvement in Kerala) [69], >80% больных с ХСН могли бы получать ФК/ПТ при выписке из госпиталя, при этом расчетное повышение приверженности к лечению составило 44% (95% ДИ: 26-65) [10]. Однако в отсутствие данных по эффективности и безопасности ФК/ПТ, полученных в проспективных исследованиях, трудно рассчитывать на появление практических рекомендаций по данной стратегии у пациентов с ХСН.

Основные вопросы, которые предстоит решить для внедрения стратегии лечения больных с ХСН ФК/ПТ, сводятся к следующему:

— поиск наиболее оптимального количества препаратов в составе ФК/ПТ, при этом придется учитывать кратность приема ее отдельных компонентов. Так, однократное назначение в день иНГЛТ-2, АМКР и большинства ББ создает предпосылки для создания ФК/ПТ, а двукратный прием АРНИ скорее потребует отдельного использования препарата;

— создание рационального количества ФК/ПТ, содержащих разные дозы иАПФ, БРА, ББ и АМКР, позволяющего осуществлять титрование ее отдельных компонентов. В рамках 4-компонентной схемы лечения больных с ХСНнФВ только иНГЛТ-2 не требуют титрации суточной дозы препарата;

— разработка и проверка в клиническом исследовании алгоритма назначения ФК/ПТ при ХСН, в т.ч. у больных, ранее получающих свободную комбинацию препаратов, у пациентов с сердечной недостаточностью de novo, а также выбор оптимального этапа инициации терапии ФК/ПТ (госпитальный или амбулаторный этап);

— оценка возможностей использования ФК/ПТ у больных с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса с учетом полученных доказательств позитивного влияния на исходы таких классов препаратов, как иНГЛТ-2, АРНИ, ИМКР, БРА;

— формирование алгоритма действий в случае развития сердечной недостаточности у пациентов, ранее получавших ФК/ПТ для лечения сердечных и несердечных заболеваний.

ФК и ПТ для лечения СД 2 типа

Существующие отечественные и зарубежные рекомендации по лечению пациентов с СД 2 типа рекомендуют использовать комбинированную терапию сахароснижающими препаратами, если монотерапия метформином (или его заменой) недостаточно эффективна для достижения целевого уровня HbA_1c или при исходном высоком уровне HbA_1c ⁴ [70-72].

При этом в последние годы существенно расширились показания для стартового назначения комбинированной терапии в дебюте заболевания. Так, согласно российским рекомендациям по лечению пациентов с СД 2 типа [70], монотерапия метформином (или его заменой) показана только тем пациентам, чей исходный показатель HbA_1c находится в целевом диапазоне или превышает индивидуальный целевой уровень менее чем на 1,0%. При этом даже в этом случае у пациентов в дебюте СД 2 типа без атеросклеротических ССЗ, ХСН и хронической болезнью почек раннее назначение комбинированной терапии может иметь преимущества в отношении долгосрочного удержания гликемического контроля при незначительном превышении целевого уровня HbA_1c (на примере назначения комбинации препарата ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4) с метформином в дебюте заболевания по сравнению с исходной терапией метформином с последующим присоединением иДПП-4 в исследовании VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes) [73]).

В остальных случаях необходимо стартовое назначение комбинации из двух (если исходный показатель HbA_1c превышает индивидуальный целевой уровень на 1,0-2,5%) или трех (если в дебюте заболевания исходный уровень HbA_1c превышает индивидуальное значение более чем на 2,5%, но при этом отсутствуют выраженные клинические симптомы метаболической декомпенсации) сахароснижающих препаратов, воздействующих на различные механизмы развития гипергликемии (табл. 17, 18) [70]. При этом эффективным считается темп снижения НbA_1c ≥1,0% за 6 мес. наблюдения.

Чаще всего в клинической практике используются комбинации на основе метформина, что связано с существующими алгоритмами фармакотерапии. Однако при его непереносимости и появлении побочных эффектов, требующих его отмены, используют комбинации, в т.ч. и ФК, других сахароснижающих препаратов, включая иНГЛТ-2, иДПП-4, тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и т.д. (табл. 6).

Анализ структуры сахароснижающей терапии при СД 2 типа за период 2017-2022гг указывает на сохраняющееся преобладание назначения пероральных сахароснижающих препаратов преимущественно в виде монотерапии (45,3-41,6%), а также постепенное увеличение доли двойных (с 25,8 до 30,0%) и тройных комбинаций (с 1,3 до 5,8%). При положительной тенденции к увеличению доли комбинированной терапии, тем не менее, очевиден факт недостаточной и отсроченной интенсификации терапии. Так, значимое снижение доли монотерапии (с 53 до 45%) отмечается лишь при длительности диабета 6-8 лет от дебюта СД, что во многом отражает не столько экономические возможности и доступность препаратов, сколько является следствием клинической инертности в аспектах замедленных сроков перехода к комбинированной терапии вне соблюдения рекомендаций, указывающих на необходимость перехода к следующему этапу интенсификации при недостижении цели HbA_1c через 3-6 мес. [74].

При этом, по данным анализа закупок сахароснижающих препаратов в РФ, а также данных Регистра СД, ФК/ПТ принимают <1% пациентов, получающих комбинированную сахароснижающую терапию.

Увеличение доли ФК/ПТ в структуре сахароснижающей терапии может улучшить приверженность пациентов к терапии и результаты лечения. Так, данные ретроспективного когортного исследования, проведенного в Германии в 2020г, показали статистически значимо более высокий уровень приверженности при приеме ФК (первый год: +22%, p<0,001, второй год: +25%, p<0,001 и третий год: +29%, p<0,001), а также более высокую стабильность терапии и меньшее изменение числа рецептов в каждый из трех лет наблюдения в группе ФК по сравнению с группой комбинированной терапии отдельными препаратами [75]. При этом различия были наиболее выражены у пациентов, которые исходно не соблюдали режим лечения, принимали большое количество препаратов и не имели тяжелого сопутствующего заболевания.

Аналогичные результаты по улучшению как приверженности, так и клинических результатов лечения при использовании ФК для лечения СД 2 типа ранее были получены в Японии [76], США [77-79] и других странах, а также в нескольких метаанализах [80][81].

Таким образом, ФК/ПТ могут иметь преимущество в эффективности по сравнению с комбинированным лечением СД 2 типа отдельными препаратами, хотя это не было подтверждено проспективными РКИ [82].

Возможные проблемы и барьеры при применении ФК/ПТ:

— наличие противопоказаний к назначению одного из компонентов ФК/ПТ делает невозможным ее применение;

— при необходимости отмены одного из компонентов ФК/ПТ (возникновение побочного эффекта) приходится отменять ее вообще и вновь подбирать схему лечения.

Широко использовавшийся ранее критиками ФК/ПТ аргумент о невозможности коррекции дозы лишь одного из ее компонентов для достижения целевых показателей в настоящее время практически потерял свою актуальность в связи с наличием в арсенале большого числа ФК/ПТ с разными дозами препаратов.

Существовавшие ранее опасения о недостаточной доказательной базе по положительному влиянию ПТ на жесткие конечные точки сегодня развеяны положительными результатами исследований HOPE-3, TIPS-3 и PolyIran. Позитивное влияние ФК/ПТ на уровень АД и ХС ЛНП, а также приверженность к лечению никогда не подвергалась сомнению.

Регуляторный барьер, в соответствии с которым ФК/ПТ были разрешены к использованию только в качестве замены эффективных монокомпонентных препаратов в условиях вторичной профилактики ССС у стабилизированных пациентов, был в значительной мере преодолен, когда эксперты European Society of Cardiology в своем руководстве по профилактике ССЗ от 2016г впервые констатировали, что ФК/ПТ могут рассматриваться как вариант лечения в рамках многофакторной стратегии профилактики ССЗ [12].

Со стороны врачей основным барьером для более широкого применения ФК/ПТ при первичной профилактике является недооценка значимости медикаментозного компонента в целом, а при вторичной профилактике — сформировавшееся устойчивое убеждение в том, что применение ФК/ПТ исключает возможность индивидуального подхода к пациенту, что некорректно при наличии большого числа вариантов комбинаций с различными дозами каждого из компонентов. При этом врачи недооценивают степень значимости ФК/ПТ для оптимизации терапии, в т.ч. за счет упрощения схемы лечения и повышения приверженности к нему.

Самым активным сторонником применения ФК/ПТ являются сами пациенты, для которых уменьшение числа принимаемых препаратов и удобство использования чрезвычайно важны.

К преимуществам ФК и ПТ относятся:

— специально подобранные комбинации нескольких лекарств, с учетом особенностей их фармакодинамики и взаимодействия между собой, в одной лекарственной форме для приема один раз в день;

— в составе ФК/ПТ всегда используются только те препараты, которые имеют доказанное положительное влияние на прогноз заболевания и снижение риска ССО;

— повышение эффективности лечения за счет улучшения приверженности к нему и упрощению схем фармакотерапии, что обеспечивает простоту применения.

Приоритетную возможность использования ФК/ПТ следует рассматривать:

— у пациентов с многососудистым поражением и атеросклерозом, а также высоким и очень высоким сердечно-сосудистым риском (например, пациенты с СД 2 типа);

— для сокращения количества таблеток при приеме большого количества препаратов на протяжении продолжительного времени (не менее 1 мес.) и достижении желаемого терапевтического эффекта от них;

— при низкой приверженности к лечению;

— у пациентов пожилого и старческого возраста (необходимо учитывать возможные проблемы при глотании "крупной" по размерам таблетки);

— у пациентов с метаболическим синдромом, высоко-нормальным и повышенным АД, и низкоинтенсивным неинфекционным воспалением;

— у пациентов молодого и среднего возраста, ведущих активный образ жизни;

— у пациентов, мотивированных на прием ФК/ПТ [83].

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.