Возможности применения тропонина I для оценки риска неблагоприятного исхода у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе

Уровень сердечного тропонина I, определенного высокочувствительным методом (high-sensitivity cardiac Troponin I, hs-cTnI), превышающий 99-й перцентиль распределения, отражает значимое повреждение миокарда на фоне различных коронарогенных и некоронарогенных заболеваний [1]. Данный маркер во всем мире является золотым стандартом лабораторной диагностики острого инфаркта миокарда (ИМ) [2]. При этом субклиническое повышение hs-cTnI в диапазоне от нижнего предела обнаружения до 99-го перцентиля обладает прогностической ценностью в отношении исходов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что неоднократно демонстрировалось в крупных популяционных исследованиях [3][4]. Наличие некоторых хронических неинфекционных заболеваний и факторов риска ассоциировано с повышением медианы уровня hs-cTnI. Так, по данным российского популяционного исследования, в котором анализировались данные пациентов, ранее включенных в ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) и ЭССЕ-РФ2, у лиц с ИМ и острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе медиана hs-cTnI увеличивается, соответственно, на 0,38 пг/мл (95% доверительный интервал (ДИ): 0,30-0,46; p<0,001) и 1,29 пг/мл (95% ДИ: 1,05-1,54; p<0,001) по сравнению с лицами без этих патологий [4].

По данным литературы, добавление hs-cTnI к алгоритму оценки предтестовой вероятности ишемической болезни сердца (ИБС) повышает точность теста, а у пациентов с диагностированной ИБС уровень hs-cTnI коррелирует с тяжестью поражения коронарных артерий [5]. Более того, повышенный уровень hs-cTnI позволяет более точно оценить прогноз пациентов с ИБС и перенесенным ИМ, однако число исследований, в которых исследовалась прогностическая ценность hs-cTnI у пациентов с ССЗ, невелико. В работе Wereski R, et al. было показано, что уровень hs-cTnI >10 пг/мл у больных ИБС двукратно увеличивает риск развития ИМ или смерти от ССЗ [6]. Прогнозировать наступление неблагоприятного исхода в отдаленном периоде у пациентов после планового или экстренного чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования позволяет также уровень сердечного тропонина Т (cTnT), превышающий 14 пг/мл [7].

У пациентов с ОНМК повышение уровня hs-cTnI в остром периоде заболевания обусловлено, вероятно, повреждением миокарда на фоне экстремально высоких уровней катехоламинов в крови [8]. По данным крупного метаанализа, повышение уровня cTnI и cTnТ у пациентов с остро возникшей ишемией головного мозга (ОНМК или транзиторная ишемическая атака) ассоциировано с более высоким риском смерти в стационаре и вероятностью развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в будущем [9]. При этом причины стойкого субклинического повышения hs-cTnI у пациентов в отдаленном периоде после перенесенного ОНМК и прогностическое значение hs-cTnI в данной когорте остаются неясными.

Цель настоящей работы — проанализировать ассоциации hs-cTnI с исходами и оценить прогностическую ценность данного маркера у пациентов с ССЗ (ИБС, ИМ, ОНМК) в анамнезе.

Материал и методы

В настоящее исследование вошли данные пациентов, ранее включенных в наблюдательные популяционные исследования ЭССЕ-РФ и ЭССЕ-РФ2 из 9 регионов Российской Федерации (РФ) [10]. Принцип формирования представительной систематической стратифицированной многоступенчатой случайной выборки в рамках данных исследований был представлен ранее [10]. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации и было одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины ("НМИЦ ТПМ") Минздрава России. Все участники подписали информированное согласие, включающее разрешение на использование биообразцов в научных целях.

Все участники исследования заполняли стандартный опросник, состоящий из 12 модулей [10]. В рамках настоящего исследования в анализ вошли данные о социально-демографическом статусе, анамнезе курения и коморбидных патологий. Диагнозы ИБС, перенесенного ИМ и ОНМК устанавливались при наличии анамнестических указаний на данные заболевания. Артериальная гипертония (АГ) диагностировалась при уровне систолического артериального давления (АД) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт.ст., или при приеме антигипертензивной терапии. Ожирение определялось как индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² и/или окружность талии ≥102 см для мужчин и ≥88 см для женщин.

В анализ вошли следующие биохимические показатели: холестерин (ХС) липопротеинов низкой плотности, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицериды (ТГ), глюкоза, С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом, креатинин с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney disease — Epidemiology Collaboration).

Пробоподготовка образцов сыворотки и плазмы крови проводилась сразу после взятия крови по стандартной методике. Полученные аликвоты замораживали при температуре -25° С в пробирках типа Эппендорф по 500-1000 мкл. Не более чем через 2 нед. образцы доставлялись из регионов РФ в биобанк ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России на сухом льду при температуре -50° С и далее хранились в биобанке при температуре -70° С.

В конце 2020г в биообразцах были дополнительно определены концентрации hs-cTnI при помощи иммунохемилюминесцентного анализа с микрочастицами с использованием реактивов Architect Stat High Sensitive Troponin I (Abbott) на анализаторе Architect i2000sr (Abbott, Abbot Park IL, США). Нижний предел определения hs-cTnI составил 1,1 пг/мл, диапазон измерений: 0-50000 пг/мл.

Сбор данных о конечных точках (КТ) проводился 1 раз в 2 года путем прямого или непрямого контакта. Устанавливался жизненный статус пациента, причины смерти и новые случаи нефатального ИМ или ОНМК.

В рамках настоящего исследования в анализ включено 10688 человек в возрасте 35-64 лет (59,3% женщин), у которых имелись данные об уровне hs-cTnI. Медиана периода наблюдения в выборке составила 7,5 лет: 8,5 лет для ЭССЕ-1 и 3,8 лет для ЭССЕ-2. Была рассмотрена комбинированная КТ (ККТ) — смерть от ССЗ или нефатальный ИМ, или нефатальное ОНМК.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен в среде R 4.1. Непрерывные параметры представлены медианой и интерквартильным размахом (Me (Q25; Q75)) или средним и стандартным отклонением (M±SD). Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров проведена с использованием критерия Манна-Уитни, для дискретных — точного двустороннего критерия Фишера. Ассоциация логарифма уровня hs-cTnI и наступления КТ оценивалась при помощи модели пропорциональных рисков Кокса с поправками на регион, пол, возраст, ИМТ, статус курения, наличие АГ, уровни глюкозы, ХС ЛВП, ТГ, общего ХС, СКФ. Для оценки вероятности наступления КТ к определенному моменту времени использованы кривые Каплана-Мейера. Сравнение двух кривых проводилось при помощи лог-рангового критерия. Для оценки прогностической значимости hs-cTnI использовался ROC-анализ с построением кривых и расчетом площади под кривой (Area Under the Curve — AUC). Уровень значимости принят равным 0,05.

Результаты

Участники исследования были разделены на 3 группы: в первую группу вошли лица без ИБС, ИМ и ОНМК в анамнезе (n=9319), во вторую — лица с ИБС и/или перенесенным ИМ (n=1111, далее — "группа ИБС+ИМ"), в третью — лица с ОНМК в анамнезе (n=258, далее — "группа ОНМК"). Таким образом, распространенность ИБС в представительной выборке регионов РФ среди лиц 35-64 лет составила 10,6%, распространенность ОНМК — 2,5%. Участники групп с анамнезом, отягощенным по ССЗ, были старше лиц без ССЗ, имели более высокую медиану ИМТ и показателей АД. У лиц с ИБС, ИМ и ОНМК также были более выражены метаболические нарушения: медианы уровня ТГ, общего ХС, ХС липопротеинов низкой плотности, глюкозы были статистически значимо выше, медиана ХС ЛВП — ниже, что было ожидаемо, поскольку данные показатели входят в число ключевых факторов риска развития ССЗ. Подробная характеристика групп с разделением по полу представлена в таблице 1. Медиана уровня hs-cTnI в группе ИБС+ИМ была статистически значимо выше, чем в группе пациентов без ССЗ. Между группой лиц без ССЗ и группой ОНМК не было статистически значимых различий по медиане уровня hs-cTnI, что может быть обусловлено небольшой численностью группы по сравнению с остальными.

За весь период наблюдения было зарегистрировано 447 ККТ: 283 (3%) в группе лиц без ССЗ, 123 (11,1%) в группе ИБС+ИМ, 41 (15,9%) в группе ОНМК. Число КТ в группах с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом было выше (p<0,001). С целью оценить ассоциации между субклиническим повышением уровня hs-cTnI и неблагоприятными исходами в каждой группе был проведен расчет отношения рисков (ОР) для логарифма от уровня hs-cTnI. Анализ выполнялся при помощи трех моделей: 1) с поправкой на регион; 2) с поправками на регион, пол и возраст; 3) с поправками на регион, пол, возраст, ИМТ, статус курения, наличие АГ, уровень глюкозы, ХС ЛВП, ТГ, общего ХС, СКФ. Данные переменные вошли в многофакторную модель, поскольку данные факторы значимо изменяют медиану уровня hs-cTnI в соответствии с данными более ранней работы [4]. Результаты анализа представлены в таблице 2.

По результатам ROC-анализа было установлено, что у пациентов в группах ИБС+ИМ и ОНМК hs-cTnI позволяет с высокой вероятностью прогнозировать развитие неблагоприятных исходов (рис. 1). В качестве отрезных уровней для анализа были также выбраны значения 4 пг/мл для женщин и 6 пг/мл для мужчин. Чувствительность и специфичность данного показателя составили 0,77 и 0,72 в группе ИБС+ИМ (AUС 0,8; 95% ДИ: 0,76-0,85; р=0,008), 0,7 и 0,93 в группе ОНМК (AUС 0,89; 95% ДИ: 0,83-0,94; р=0,002).

На рисунке 2 показаны кривые Каплана-Мейера для оценки выживаемости в группе ИБС+ИМ. Для проведения анализа выживаемости участники данной группы были разделены на две подгруппы по отрезным уровням hs-cTnI, составляющим ≥4 пг/мл для женщин и >6 пг/мл для мужчин. Данные уровни были ранее определены в исследовании BiomarCaRE (The Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment across Europe), одной из ключевых зарубежных работ, посвященных изучению прогностической ценности hs-cTnI в масштабах популяции [3]. Значения ≥4/6 пг/мл соответствуют умеренному и высокому риску развития неблагоприятного исхода, <4/6 пг/мл — низкому. Кривые в группе ИБС+ИМ значимо различаются, и различия сохраняются на протяжении всего периода наблюдения. В группе ОНМК анализ выживаемости не проводился в связи с ее небольшой численностью.

Обсуждение

Во многих популяционных исследованиях, посвященных прогностической ценности hs-cTnI в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, случаи ИБС, ИМ и ОНМК являются КТ, в связи с чем пациенты с данными диагнозами не включаются изначально или выбывают из анализа после наступления неблагоприятного исхода [4][11]. В рамках настоящей работы впервые в РФ был проведен анализ ассоциаций уровня hs-cTnI с неблагоприятными исходами у пациентов с ИБС, перенесенным ИМ или ОНМК.

По результатам анализа, медиана уровня hs-cTnI у пациентов с ИБС и перенесенным ИМ статистически значимо выше, чем в общей популяции. Полученные данные сопоставимы с результатами нескольких исследований, в которых более высокий уровень hs-cTnI был ассоциирован с наличием ИБС и позволял предсказывать наличие поражения коронарных артерий и степень его выраженности [5][12].

Кроме того, в рамках настоящего исследования было показано, что субклиническое повышение hs-cTnI в пределах 99-го перцентиля ассоциировано с риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и перенесенным ИМ с учетом поправок на другие факторы (ОР 1,54; 95% ДИ: 1,23-1,92, p<0,001), что согласуется с данными зарубежных исследований. В работе Wereski R, et al., где ККТ включала ИМ или смерть от сердечно-сосудистой патологии у пациентов с диагностированной ИБС, ОР для логарифма от уровня hs-cTnI составило 2,3 (95% ДИ: 1,7-3,0, p<0,001), при этом концентрация hs-cTnI >10 пг/мл была ассоциирована с увеличением вероятности наступления КТ на 50% [6]. В нашей работе в качестве отрезных уровней были выбраны значения 4 пг/мл для женщин и 6 пг/мл для мужчин, соответствующие умеренному риску для европейской популяции, тогда как высокому риску соответствуют значения >10/12 пг/мл. Такой выбор обусловлен тем, что в пилотном исследовании в российской популяции верхний квартиль распределения hs-cTnI и критический уровень, при котором обнаруживалась связь с КТ, был ниже, чем в европейской [13]. При выполнении ROC-анализа было показано, что выбранные нами отрезные уровни позволяют с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Определение уровня hs-cTnT так же, как и уровня hs-cTnI, используется для оценки прогноза пациентов с ИБС, хотя данный маркер считается менее специфичным для стратификации риска сердечно-сосудистых событий [5, 14]. По данным Kaldal A, et al., уровень hs-cTnT <14 пг/мл ассоциирован с лучшей выживаемостью (ОР 0,37, 95% ДИ: 0,19-0,72; p=0,003) и более низкой вероятностью наступления ККТ, включавшей смерть от всех причин, нефатальный ИМ или ОНМК, повторное аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство (ОР 0,73, 95% ДИ: 0,55-0,98; p=0,04) [7]. Полученные нами результаты согласуются с данными зарубежных исследователей и демонстрируют более низкую вероятность наступления неблагоприятного исхода в подгруппе с более низким уровнем hs-cTnI при построении кривых дожития для ККТ.

Схожие результаты были получены для пациентов с перенесенным ОНМК в анамнезе: более высокий уровень hs-cTnI был ассоциирован с повышением вероятности наступления КТ. По сравнению с группой ИБС+ИМ, в группе ОНМК увеличение риска неблагоприятного исхода было кратно более выраженным (ОР 3,52; 95% ДИ: 1,97-6,29, p<0,001). В метаанализе с участием >10 тыс. пациентов и большинстве других работ высокая прогностическая ценность hs-cTnI в отношении риска смерти в стационаре и долгосрочных исходов была выявлена у пациентов в раннем периоде после перенесенного ОНМК, при этом прогностическим маркером выступали значения hs-cTnI выше 99-го перцентиля [8][9][15]. Ассоциация ОНМК в анамнезе со стойким повышением hs-cTnI ранее была отмечена в российской популяции [4]. Результаты настоящей работы добавляют информацию о том, что повышение hs-cTnI в пределах 99-го перцентиля у пациентов, когда-либо перенесших ОНМК, также имеет прогностическую ценность в отношении неблагоприятных исходов (смерть от ССЗ, ИМ, повторное ОНМК), что подтверждается результатами ROC-анализа.

Внедрение в клиническую практику рутинного применения hs-cTnI для оценки прогноза пациентов с диагностированными ССЗ требует дальнейших клинических исследований. Полученные в настоящей работе результаты говорят о том, что разработка моделей оценки риска сердечно-сосудистых осложнений, включающих hs-cTnI, может быть перспективной у пациентов с ИБС, перенесенным ИМ и ОНМК. Такие модели могли бы способствовать выявлению пациентов, нуждающихся в более интенсивной гиполипидемической терапии. В литературе имеются данные о том, что уровень hs-cTnI снижается на фоне терапии статинами, что позволяет оценить эффективность терапии [16]. Данное свойство hs-cTnI не оценивалось у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом, что также может стать направлением дальнейших исследований, поскольку контроль эффективности гиполипидемической терапии крайне важен в данной группе пациентов.

Ограничения исследования. Ограничением настоящей работы является то, что основанием для включения пациентов в группы ИБС+ИМ и ОНМК служили анамнестические указания на наличие данных заболеваний, в частности, положительный ответ на вопрос анкеты "Говорил ли вам врач о наличии следующих заболеваний?". Тем не менее полученные нами результаты согласуются с данными работ, в которых проводилась верификация диагнозов, что дает основание оценить потенциальную погрешность как незначительную.

Заключение

Полученные данные позволяют считать hs-cTnI перспективным маркером для определения прогноза пациентов с ИБС, перенесенным ИМ и ОНМК. Более высокий уровень hs-cTnI ассоциирован с увеличением вероятности наступления неблагоприятного исхода независимо от других факторов риска как у пациентов с ИБС или перенесенным ИМ, так и у пациентов с ОНМК в анамнезе. Отрезные уровни hs-cTnI ≥4/6 пг/мл позволяют с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать вероятность наступления КТ в данных группах.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.