Можно ли добиться обратного развития атеросклеротических поражений при длительном лечении аферезом липопротеидов?

Аферез липопротеидов (АЛ) является последним средством выбора в арсенале методов снижения атерогенного риска у больных с гиперхолестеринемией — повышенным уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и/или повышенным уровнем липопротеида(а) (Лп(а)). Он применяется у больных с рецидивирующими атеросклеротическими сердечно-сосудистыми осложнениями (АССО), которые либо не переносят гиполипидемические препараты, либо в тех случаях, когда медикаментозное лечение оказывается неэффективным для достижения целевых уровней атерогенных липопротеидов [1][2]. Эффективность АЛ была продемонстрирована, особенно, у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС), а также у лиц с изолированными высокими концентрациями Лп(а). К сожалению, до сих пор не было проведено ни одного долгосрочного рандомизированного контролируемого исследования в этой области. Для демонстрации влияния АЛ на частоту АССО обычно проводится сравнение концентрации липидов до начала экстракорпоральной терапии и во время её проведения.

Принято считать, что снижение частоты АССО должно приводить к обратному развитию атеросклеротического поражения сосудистой стенки. Следует, однако, учитывать, что атеросклеротические бляшки (АСБ) весьма неоднородны по составу — от мягких, богатых липидами, до кальцифицированных. Регрессию АСБ можно определить как изменения в их морфологии, снижающие риск возникновения АССО [3]. Это может быть достигнуто за счет уменьшения объема АСБ, а также за счет трансформации нестабильных некальцифицированных в стабильные кальцифицированные АСБ.

Доказано, что АЛ снижает общее содержание ХС у больных, в результате чего ксантомы сухожилий после многих лет терапии обычно исчезают. Таким образом, можно ожидать, что АЛ снижает содержание липидов также и в АСБ. На тканевом уровне улучшение морфологии АСБ может быть одним из основных механизмов предотвращения АССО с помощью АЛ: количественно за счет уменьшения числа уязвимых АСБ и качественно за счет снижения риска разрыва АСБ и тромбообразования, а не количественного улучшения калибра просвета сосуда [4].

В данной публикации приводятся современные данные о влиянии АЛ на обратное развитие атеросклеротического поражения и обсуждаются некоторые открытые вопросы, на которые еще предстоит ответить.

Но прежде чем перейти к подробному описанию влияния АЛ, мы кратко подведем итоги воздействия доступных гиполипидемических препаратов на артериальные АСБ. Это представляется необходимым, поскольку большинство пациентов с АЛ по-прежнему лечатся этими препаратами, если они хорошо переносятся.

Влияние гиполипидемических препаратов на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки

Статины

В исследовании REVERSAL с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) показано, что 80 мг аторвастатина, принимаемого 18 мес., не повлияли на объем АСБ у больных с ишемической болезнью сердца, тогда как 40 мг правастатина ассоциировались с ростом этого показателя на 1,6% [5]. В исследовании ASTEROID, также с применением ВСУЗИ, продемонстрировано обратное развитие коронарного атеросклероза через 24 мес. ежедневного приема 40 мг розувастатина [6]. В исследовании SATURN сравнивалось влияние ежедневного приема 80 мг аторвастатина и 40 мг розувастатина на процентный (percent atheroma volume — PAV) и общий объем атеромы (total atheroma volume — ТAV), которое продолжалось 104 нед. [7]. Оба препарата вызвали регрессию АСБ у большинства пациентов: 63,2% — при приеме аторвастатина и 68,5% — при приеме розувастатина для PAV (р=0,07) и 64,7% и 71,3%, соответственно, для ТAV (р=0,02).

В исследовании STABLE на основании виртуального гистологического индекса фиброатероматозного поражения стенки, определяемого с помощью ВСУЗИ, больные были рандомизированы на две группы с дозой розувастатина 40 и 10 мг [8]. Процентный объем некротического ядра в целевом сегменте значительно снизился с 21,3±6,8% до 18,0±7,5% в течение 1 года наблюдения, тогда как процентный объем фиброзно-жировой ткани увеличился (11,7±5,8% по сравнению с 14,8±9,3%; во всех случаях р<0,001). Кроме того, снизились нормализованные показатели TAV (202,9±72,3 мм³ по сравнению с 188,5±67,8 мм³; p=0,001) и PAV (51,4±8,3% по сравнению с 50,4±8,8%; p=0,018).

В рандомизированном двойном слепом исследовании ORION оценка изменений АСБ сонных артерий перед началом лечения и спустя 24 мес. проводилась с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [9]. Пациенты со стенозами сонных артерий от 16 до 79% были рандомизированы на группы с низкой (5 мг) или высокой (40/80 мг) дозой розувастатина. Через 24 мес. не отмечено значительных изменений в объеме каротидных АСБ в обеих группах. Вместе с тем в обеих группах количество богатых липидами АCБ уменьшилось на 41,4% (р=0,005).

Эзетимиб

В исследовании PRECISE-IVUS у пациентов, перенесших чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), продемонстрировано преимущество комбинированной гиполипидемической терапии (аторвастатин и эзетемиб) vs монотерапия аторвастатином через 9 мес. терапии по данным ВСУЗИ при определении абсолютного изменения PAV (-1,4%; 95% доверительный интервал (ДИ): от -3,4% до -0,1% по сравнению с -0,3%; 95% ДИ: от -1,9% до -0,9%; p=0,001) [10].

В исследовании OCTIVUS участники были рандомизированы на группы, получавшие эзетимиб 10 мг или плацебо в комбинации с аторвастатином 80 мг под контролем ВСУЗИ артерий [11]. В обеих подгруппах некротическое ядро существенно не изменилось. Однако TAV и PAV уменьшились только в группе эзетимиба.

В метаанализе 6 клинических исследований сравнивалось влияние комбинации статина и эзетимиба с монотерапией статином на объем АСБ с помощью ВСУЗИ коронарных артерий. В группе комбинированной терапии наблюдалось статистически значимое уменьшение TAV на 3,71 мм³ (95% ДИ: от -5,98 до -1,44; p<0,001) [12].

Эволокумаб

По данным исследования GLAGOV, лечение эволокумабом приводило к значительному уменьшению PAV на 0,95% и TAV на 5,8 мм³ при применении эволокумаба в дозе 420 мг подкожно 1 раз в мес. в течение 78 нед. У больных, получавших эволокумаб, наблюдалось снижение PAV в 64,3% случаев в сравнении с 47,3%, p<0,001, и TAV в 61,5% vs 48,9%, p<0,001. В случаях исходного уровня ХС ЛНП <70 мг/дл применение эволокумаба положительно влияло на изменение PAV [13].

В исследовании HUYGENS была проведена оптическая когерентная томография (ОКТ) состава АСБ. У получавших эволокумаб в сочетании со статинами наблюдалось более значительное снижение как PAV (-2,29% vs -0,61%, p=0,009), так и TAV (-19,0 мм³ vs -8,9 мм³, p=0,04) [14]. Лечение эволокумабом привело к увеличению минимальной толщины фиброзной оболочки практически в 2 раза и уменьшению максимального угла липидного ядра, а также к снижению индекса макрофагов, также были отмечены признаки регрессии АСБ [14]. Минимальная толщина фиброзной капсулы <65 мкм в любой области была выявлена у 12,5% пациентов, получавших эволокумаб в сочетании с оптимизированной статинотерапией, и у 30,2% пациентов, которые получали только оптимизированную статинотерапию.

В исследовании EPIC у больных с АСБ в сонных артериях, получавших эволокумаб в сочетании со статинами в средних дозах, ультразвуковое исследование в В-режиме показало уменьшение длины, толщины и площади гипоэхогенных АСБ [15]. У пациентов с атеросклеротическим стенозом внутричерепных артерий в группе эволокумаба наблюдалось значительное снижение нормализованного индекса стенозирования и степени стеноза по сравнению с группой, получавшей статины, что было подтверждено с помощью МРТ головного мозга [16].

Алирокумаб

Исследование Yellow III показало с помощью МРТ, что терапия алирокумабом в комбинации со статинами у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом сонных артерий в течение 26 нед. способствовала стабилизации АСБ без повторного возникновения инсульта или побочных эффектов [17].

В исследовании ARCHITECT [18] проводилась оценка изменений количества коронарных АСБ и их характеристик после 78 нед. лечения алирокумабом у больных с СГХС без АССО. Все больные получали по 150 мг алирокумаба подкожно каждые 14 дней в комбинации со статинами в высоких дозах. Количество коронарных АСБ по данным компьютерной томографии коронарных артерий уменьшилось с 34,6% (32,5-36,8%) перед началом лечения до 30,4% (27,4-33,4%) при последующем наблюдении (р<0,001). Обнаружено значительное увеличение доли кальцифицированных (+0,3%; р<0,001) и преимущественно фиброзных (+6,2%; р<0,001) АСБ, сопровождающееся снижением процента фиброзно-жировых (-3,9%; р<0,001) и некротических АСБ (-0,6%; р<0,001) [18].

В исследовании PACMAN-AMI случайным образом назначали либо подкожное введение алирокумаба в дозе 150 мг каждые 2 нед., либо плацебо на фоне высокоинтенсивной терапии статинами, начатой в течение 24 ч после ЧКВ [19]. ВСУЗИ, спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне и ОКТ проведены в начале лечения и через 52 нед. Среднее изменение объема атеромы в процентах составило -2,13% при приеме алирокумаба по сравнению с -0,92% при приеме плацебо (разница составила 1,21% (95% ДИ: от -1,78% до -0,65%); р<0,001). Среднее снижение объема липидного ядра, основанное на индексе максимальной липидной нагрузки в пределах 4 мм составило -79,42 при терапии алирокумабом по сравнению с -37,60 в группе плацебо (разница -41,24 (95% ДИ: от -70,71 до -11,77); р=0,006). Увеличение минимальной толщины фиброзной оболочки при терапии алирокумабом составило 62,67 мкм по сравнению с 33,19 мкм в группе плацебо (разница составила 29,65 мкм (95% ДИ: 11,75-47,55); р=0,001). Отмечено значительное снижение максимального индекса липидной нагрузки и большее увеличение минимальной толщины фиброзной оболочки при применении алирокумаба [19]. Тройная регрессия (одновременное снижение PAV, снижение содержания липидов и увеличение минимальной толщины фиброзной оболочки) наблюдалась у трети пациентов, причем при лечении алирокумабом чаще, чем при лечении плацебо (40,8% vs 23%, соответственно), и это было связано со снижением частоты комбинированного конечного показателя (смерть, инфаркт миокарда и реваскуляризация) [20]. Следует отметить, что в исследованиях PACMAN-AMI и HUYGENS регрессия АСБ наблюдалась примерно через 1 год после старта применения ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (иPCSK9) [21].

Инклисиран

Инклисиран может оказывать положительное влияние на регресс АСБ, подавляя пироптоз и препятствуя формированию АСБ в зависимости от применяемой дозы [22].

Антитела против ангиопоэтин-подобного белка 3 (angiopoietin-related protein 3, ANGPTL3)

Исследование препаратов, влияющих на антитела против ангиопоэтин-подобного белка 3, выявило их потенциал в плане снижения уязвимости АСБ [23]. Они изменяют состав АСБ, стабилизируя их и изменяя липидный обмен и агрегацию тромбоцитов, тем самым снижая риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений [23].

Влияние АЛ на обратное развитие атеросклеротических поражений сосудистой стенки

Как правило лечение гиполипидемическими препаратами продолжается даже после начала экстракорпоральной терапии. Таким образом, количественно оценить влияние АЛ на регресс можно только в тех исследованиях, где медикаментозная терапия не подвергалась изменениям.

Для того, чтобы сравнить состояние стенки сосуда до начала и во время лечения АЛ, необходимы систематические исследования с использованием диагностических методов визуализации. К сожалению, проведено лишь несколько таких исследований, позволяющих сделать выводы о возможных изменениях свойств АСБ.

Ангиографические исследования

В 90-х годах прошлого века было проведено несколько исследований оценки эффекта АЛ с использованием коронарной ангиографии. Их результаты изложены в публикации Томпсона в 2003г [2]. Качество этих исследований было невысоким: контрольная группа отсутствовала, количество больных было довольно ограниченным, в некоторых исследованиях применялись гиполипидемические препараты. Было проведено сравнение эффектов на ангиографические показатели у больных с СГХС: в контрольной группе, в группе, получавшей только медикаментозное лечение, и в группе АЛ. Автор классифицировал их по следующим категориям: прогрессирование, отсутствие изменений, регресс (табл. 1).

Эти данные свидетельствуют о том, что при лечении АЛ, по сравнению с медикаментозной терапией, регресс наблюдается в сходном количестве случаев, отстутствие каких-либо изменений — в большем количестве случаев и прогрессирование — у меньшего количества больных.

В исследовании LACMART пациентов с СГХС, получавших статины (симвастатин 10 мг в день или правастатин 20 мг в день; n=7), сравнивали с теми, кто дополнительно проходил АЛ (n=11) [24]. Помимо коронарной ангиографии, в начале исследования и через год наблюдения проводилось ВСУЗИ (табл. 2).

В проспективном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании PREMIER проводилась оценка эффективности АЛ у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), подвергнутых ЧКВ. Пациенты с ОКС в течение 72 ч после неосложненного ЧКВ были рандомизированы в группу интенсивного снижения уровня липидов, включавшего однократную сессию АЛ и группу без проведения АЛ. Все участники получали терапию статинами в средних или высоких дозах [25]. Объем и состав коронарных АСБ оценивались с помощью ВСУЗИ, включая виртуальную гистологию, перед началом исследования и через 90 дней. При этом была показана постепенная регрессия коронарных АСБ после проведения одного сеанса АЛ в комбинации с продолжающейся терапией статинами у больных с ОКС без наличия СГХС, которым была проведена ЧКВ. Основной проблемой данного исследования явилось проведение только одного сеанса АЛ: среднее снижение ХС ЛНП при выписке составило 53% в группе АЛ и 17% в группе статинов, но через 90 дней уровни ХС ЛНП были довольно схожими.

В 2013г было опубликовано очень интересное Московское исследование афереза [26]. Российские коллеги использовали колонки для селективного удаления Лп(а). Исследование длилось 18 мес., 15 больных получали монотерапию аторвастатином и 15 — комбинацию аторвастатина и селективного АЛ.

По результатам количественного коронарного ангиографического анализа при сравнении исходных параметров и ангиографии через 18 мес. были получены следующие результаты (табл. 3). Для оценки эффектов использовались два критерия: процентный диаметр стеноза (%) и минимальный диаметр просвета (мм). В группе афереза было оценено 42 сегмента, в группе аторвастатина — 50 сегментов.

Данные, приведенные в таблице 3, показывают, что аферез Лп(а) уменьшает процент диаметра стеноза, приводит к увеличению числа сегментов с регрессией и увеличению минимального диаметра просвета. Следует подчеркнуть, что за время наблюдения уровень ХС ЛНП в обеих группах оставался примерно стабильным, в то время как в группе афереза наблюдалось отчетливое снижение уровня (Лп(а)).

В исследовании Pro(a)Life (n=170), которое также проводилось среди пациентов с повышенным уровнем Лп(а), было показано снижение АССО в течение 5 лет наблюдения на фоне терапии АЛ [27]. В другой публикации, посвященной этому исследованию, были приведены данные визуальных методов диагностики, свидетельствующие о прогрессировании атеросклеротических поражений [28][29]. Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний без наступления тяжелых осложнений или необходимости ЧКВ и других вмешательств рассматривалось как эквивалентное осложнение со следующими характеристиками: возникновение нового или дополнительного сердечно-сосудистого заболевания на новом отрезке сосуда или в новом сосудистом регионе, или ухудшение течения существующего сердечно-сосудистого заболевания, например, прогрессирование 2-сосудистого заболевания коронарных артерий до 3-сосудистого, новое появление стеноза или АСБ в уже пораженном сосуде или регионе сосуда, >20%-ное ухудшение существующего стеноза, появление стеноза внутри стента или стеноза при шунтировании артерии. Частота таких осложнений значительно снижалась во время экстракорпоральной терапии.

Коронарная компьютерная томография

Данные о наблюдении за пациентами АЛ с помощью компьютерной томографии коронарных сосудов не опубликованы.

Данные МРТ у больных, проходивших лечение АЛ

Проведено проспективное моноцентрическое обсервационное исследование МРТ сонных артерий у 16 пациентов, которые >5 лет получали АЛ, и у 32 больных с сосудистыми стенозами такой же степени, которые недавно перенесли ишемический инсульт [30]. При этом оценивалось состояние только здоровой артерии, контралатеральной ишемическому инсульту. Большинство больных из группы АЛ (9 из 16, 56%) и контрольной группы (20 из 32, 63%) на момент обследования принимали гиполипидемические препараты (табл. 4).

Как показано в таблице 4, площадь стенки сонной артерии и некротическое липидное ядро были значительно меньше в группе АЛ, чем в контрольной группе. Содержание липидов также было меньше у больных, получавших АЛ. Различий в минимальной площади просвета не наблюдалось. Частота кальцификации АСБ и содержание кальцификатов, а также внутрибляшечные кровоизлияния не различались между обеими группами.

Лондонская группа опубликовала исследование, посвященное интраиндивидуальному сравнению эффектов АЛ (с использованием сульфата декстрана) и мнимого афереза (имитации процедуры афереза без пропускания крови через адсорбер) [31]. Каждый больной (n=20) получал АЛ в течение 12 нед., а после интервала в 4 нед. — мнимый аферез, или наоборот. Порядок был рандомизирован. Пациенты имели высокий уровень Лп(а). Исследование продемонстрировало улучшение перфузионного резерва миокарда при проведении АЛ. Показатели общего объема стенки приведены в таблице 5.

Удивительно, что за такой короткий период (12 нед.) АЛ АСБ существенно уменьшились.

Собственный опыт

В нашем центре АЛ ангиографии выполняются только при наличии клинических показаний, например, при возникновении нового ОКС или при обращении пациента с жалобами на боли (в сердце, животе, ногах). ВСУЗИ или компьютерная томография коронарных сосудов выполняются крайне редко: мы не проводили систематических исследований в этом направлении.

Мы регулярно направляем больных к кардиологу или ангиологу, где ультразвуковое исследование является наиболее часто используемым методом оценки состояния сосудов шеи и ног, а также аорты. В подавляющем большинстве случаев мы не видим изменений по сравнению с предыдущими исследованиями. У нескольких пациентов был зафиксирован прогресс с необходимостью последующего нового вмешательства, а иногда и интенсификации гиполипидемической терапии (например, два сеанса АЛ в неделю).

В липидологии принято считать, что чем ниже уровень ХС ЛНП и Лп(а), тем лучше прогноз. Исходя из этого, в Руководстве ESC/EAS (Европейского кардиологического общества и Европейского общества атеросклероза) для пациентов высокого риска рекомендуется концентрация ХС ЛНП <1,4 ммоль/л [32]. Для больных, у которых в течение 2 лет развились два АССО (даже в разных сосудистых регионах), целевой показатель ХС ЛНП установлен на уровне <1,0 ммоль/л. В отношении Лп(а) рекомендации не даются, вероятно, следует добиваться уровня <75 нмоль/л.

Многие из наших больных с АЛ не достигают этих показателей [33]. При определении средних интервальных значений (отражающих нагрузку вследствие длительного повышения уровня ЛНП в крови) у большинства наших пациентов концентрация ХС ЛНП превышает 1,5 ммоль/л, несмотря на лечение гиполипидемическими препаратами (при их хорошей переносимости, включая иPCSK9) и регулярный АЛ. Что касается Лп(а), то менее чем у 25% пациентов среднее интервальное значение было <75 нмоль/л.

При сравнении пациентов с АЛ, у которых во время экстракорпоральной терапии развивались повторные АССО, с теми, у кого рецидивы не возникали, концентрации липидов достоверно не различались [33]. Мы обнаружили, что пациенты с АССО во время АЛ были значительно старше и перенесли большее количество АССО до начала терапии АЛ [34]. Последний анализ наших данных показал, что курение также оказывает влияние на развитие повторных АССО (неопубликованные данные).

Обсуждение

В нескольких исследованиях, посвященных АЛ, было показано снижение частоты АССО после начала терапии АЛ [27][35-38]. К сожалению, исследования с детальным анализом стенок артерий включали лишь относительно небольшое число пациентов и не позволяли сделать выводы о конечных показателях. Предположение о том, что регрессия атеросклеротических поражений приведет к уменьшению АССО, кажется правдоподобным, но окончательно не доказано.

Dawson L, et al. пишут в журнале JACC State-of-the-Art Review [3]: "Связь между уменьшением объема АСБ и выраженными сердечно-сосудистыми осложнениями (МАСЕ) была показана в нескольких работах, включая недавний метарегрессионный анализ 17 проспективных исследований, который продемонстрировал, что уменьшение объема атеромы на 1% ассоциируется с уменьшением риска возникновения MACE на 20%. Однако, несмотря на наличие такой связи, прямых доказательств того, что регрессия АСБ связана с уменьшением числа сердечно-сосудистых осложнений, по-прежнему, нет".

Большинство больных, получающих АЛ, на момент начала экстракорпоральной терапии старше 60 лет. Вероятность того, что их АСБ прогрессировали в течение времени (а не просто богаты липидами с фиброзной пробкой) довольно высока. Неизвестно, какое влияние оказывает АЛ на прогрессирующие атеросклеротические поражения сосудов.

Конечно, снижение концентрации ХС ЛНП и Лп(а) ассоциируется с уменьшением атерогенного риска. Но наши данные показывают, что достичь оптимального уровня этих параметров возможно не у каждого пациента. Большую роль, очевидно, играют и другие факторы, такие как возраст, количество перенесенных ранее АССО и курение. С другой стороны, даже более высокие концентрации ХС ЛНП и/или липопротеидов очень низкой плотности могут быть не связаны с развитием новых АССО.

При анализе ситуации с АЛ в федеральной земле Саксония мы отметили, что при лечении АЛ некоторые АССО наступали значительно реже (шунтирование сонных артерий, чрескожная транслюминальная ангиопластика брыжеечных и почечных артерий, тромбоэндартерэктомия на аорте), частота возникновения других не изменялась (стенты в аорте и шунтирование брыжеечных артерий) [39]. С другой стороны, некоторым больным, получающим АЛ, чрескожная транслюминальная ангиопластика без имплантации стентов в артериях ног и таза была проведена впервые. Таким образом, наличие локальных особенностей стенки сосуда также может играть роль в прогнозе пациентов с АЛ.

Ранее мы показали, что частота снижения АССО у больных с АЛ выше у больных с повышенными концентрациями Лп(а) по сравнению с теми, у кого уровень Лп(а) нормальный или вообще отсутствует (повышен только ХС ЛНП) [40][41]. Это различие подтверждается недавними данными, опубликованными в Немецком регистре АЛ [38].

Плеотропный эффект АЛ [42], несомненно, способствуют благоприятному влиянию экстракорпоральной терапии на прогноз пациентов; влияние на морфологию атеросклеротических поражений еще предстоит выяснить.

Тем не менее новые исследования с использованием современных методов визуализации, таких как ОКТ и спектроскопия в ближней инфракрасной области, а также неинвазивная МРТ сердца и позитронно-эмиссионная томография, могут дать важную дополнительную информацию [43].

Заключение

С помощью сложных диагностических методов визуализации можно продемонстрировать, что терапия АЛ в дополнение к липидснижающей терапии вызывает обратное развитие атеросклеротических поражений. В клинической практике для этого, в основном, проводятся ультразвуковые исследования. Заключение о том, что у больного признаков прогресса не обнаружено, нас вполне устраивает. В целом, основное внимание уделяется скорее возникновению АССО, чем детальному описанию стенок артерий.

Для улучшения прогноза пациентов с АЛ экстракорпоральную терапию следует начинать раньше (по крайней мере, после повторного АССО) и в более молодом возрасте — с учетом неблагоприятного влияния повышенных уровней ХС ЛНП и Лп(а) на протяжении всей жизни. Курение должно быть обязательно прекращено.