Анализ факторов риска аортального стеноза у пациентов с семейной гиперхолестеринемией

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, характеризующееся повышенным с рождения уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП), более ранним развитием атеросклеротического процесса, преимущественно в коронарном бассейне. Характерными чертами СГХС являются сухожильные ксантомы, липоидная дуга роговицы до 45 лет; менее известным признаком является аортальный стеноз (АС), развивающийся у лиц в молодом возрасте. У пациентов с гетерозиготной СГХС (геСГХС) также продемонстрировано более раннее развитие АС, однако частота его развития ниже, чем при гомозиготной (гоСГХС). Факторы, определяющие развитие при геСГХС, изучены недостаточно. При гоСГХС аортальный клапан (АК) повреждается, по-видимому, из-за чрезвычайно высокой концентрации ХС в течение относительно короткого периода времени, тогда как при геСГХС требуются дополнительные факторы риска для развития вальвулопатии [1].

Цель: проанализировать факторы, влияющие на развитие АС у пациентов с геСГХС.

Материал и методы

В исследование включены пациенты из Карельского регистра пациентов с СГХС, обследовано 114 пациента с геСГХС (средний возраст 54,3±2,7 лет, мужчин 85 (69,1%)), из них у 10 (8,8%) человек выявлен АС.

СГХС диагностировалась по критериям Dutch Lipid Clinic Network (DLCN). Проанализированы следующие факторы риска: показатели липидного спектра, уровень липопротеида(а) (Лп(а)), возраст, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии, курение, артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия; учитывался факт наличия в анамнезе ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта. Кумулятивные уровни ЛНП (КЛНП) и ХС не липопротеидов высокой плотности (ЛВП) (КХС неЛВП) рассчитывались как суммарный показатель ХС ЛНП за годы жизни пациента с учетом достигнутых показателей на фоне гиполипидемической терапии.

Протезирование АК выполнено у 4 пациентов с АС. Все пациенты получают терапию статинами, 5 получают комбинацию статина и эзетимиба, 2 человека — комбинацию статина и ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом МЗ и СР РК и ФГБОУ ВО ПетрГУ (14 ноября 2013г, протокол № 29). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты

Пациенты с геСГХС и АС были старше (возраст 60,8±11,7 лет) лиц без АС (48,72±13,99) (р=0,0049). Показатели липидного спектра представлены в таблице 1. У пациентов с геСГХС и АС до начала гиполипидемической терапии выявлены более высокие уровни общего ХС (ОХС) (11,84±1,88 ммоль/л по сравнению с 9,81±1,49 ммоль/л без АС, р<0,01); ХС ЛНП (9,21±1,09 ммоль/л по сравнению с 7,21±1,33 ммоль/л без АС, р<0,001); ХС неЛВП (10,31±1,92 ммоль/л по сравнению с 8,19±1,66 ммоль/л без АС, р<0,001). Количество баллов по шкале DLCN у пациентов с АС 14,39±5,32, без АС — 10,21±3,98 (р=0,0019). Не выявлено достоверных различий между показателями липидного спектра у пациентов в подгруппах с АС и без АС, получающих статины.

У пациентов с АС выше КЛНП, накопленный за годы жизни: 534,49±149,38 ммоль/л*лет по сравнению с 343,97±126,41 ммоль/л*лет у пациентов без АС, р<0,001. КЛНП, накопленный за год жизни у пациентов с АС, составляет 8,61±1,29 по сравнению с 6,99±1,31 ммоль/л у лиц без АС (р<0,001) (табл. 1).

Уровень КХС неЛВП у пациентов с АС составил 581,48±140,88 ммоль/л*лет по сравнению с 403,56±154,31 ммоль/л*лет у пациентов без АС, р<0,001. Показатель КХС неЛВП за год жизни 9,43±1,58 ммоль/л по сравнению 8,15±1,72 у лиц без АС, р=0,017. Также выше показатель КХС неЛВП, накопленный к моменту ИМ, у пациентов с АС 474,90±62,10 ммоль/л по сравнению с 423,51±98,90 ммоль/л, р<0,01. Показатель КХС неЛВП, накопленный к моменту дебюта ИБС у пациентов с АС 578,34±86,39 ммоль/л по сравнению с 471,02±130,28, р=0,019.

Уровень Лп(а) в 3,3 раза выше у пациентов с АС и составляет 1,13±0,71 г/л по сравнению с 0,35±0,41 г/л у лиц без АС, р<0,001. Уровень глюкозы в подгруппах также достоверно не различался.

Наличие ИБС у пациента с СГХС в 8,6 раз повышает риск развития АС (отношение шансов (ОШ) 8,62 [ 1,07; 69,113], р=0,044). Наличие ИМ в 3,93 раз повышает риск развития АС при СГХС (ОШ 3,93 [ 1,08; 14,36], р=0,034). Сочетание ИМ и нарушения мозгового кровообращения) в 4,94 повышает риск развития АС (ОШ 4,94 [ 1,23; 19,62], р=0,021). Наличие сухожильных ксантом в 50 раз повышало риск АС при СГХС (ОШ 50,2 [ 6,03; 413,00], р<0,001). Данные представлены в таблице 2.

Не выявлено влияние мужского пола, курения, отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), наличия у пациента липоидной дуги роговицы, факта приема статинов на развитие АС при СГХС (табл. 2, 3).

Возраст повышает риск развития АС при СГХС в 1,10 раз (ОШ 1,10 [ 1,03; 1,17], р=0,009). При большем уровне ОХС в 2,1 повышается ОШ АС при СГХС (ОШ 2,09 [ 1,38; 3,10], р<0,001). Уровень ХС ЛНП в 2,8 раз повышает ОШ АС при CГХС (ОШ 2,8 [ 1,59; 4,79], p=0,0003). Уровень триглицеридов (ТГ) повышает ОШ АС в 2 раза (ОШ 1,97 [ 1,33; 2,87], р=0,0007). Кумулятивные показатели также значимо влияли на ОШ развития АС. КЛНП, накопленный за годы жизни, в 2,13 раз повышал ОШ развития АС при СГХС (ОШ 2,13 [ 1,31; 3,54], р=0,003). Уровень КХС неЛВП, накопленный за жизнь пациентом СГХС, повышал ОШ АС в 1,6 раз (ОШ 1,56 [ 1,01; 2,18], р=0,013). АГ в 8,15 раз повышала ОШ АС при СГХС (ОШ 8,15 [ 1,50; 44,08], р=0,017). Наличие ИБС в 8,62 раза повышает риск развития АС (ОШ 8,62 [ 1,07; 69,11], р=0,044).

При анализе влияния показателей Лп(а) на ОШ развития АС при СГХС выявлено, что увеличение Лп(а) на 1 единицу измерения (1 г/л) приводит к повышению ОШ в 10,6 раз (ОШ_АС 10,5 [ 5,0; 21,9], p=0,0017). При увеличении Лп(а) на 0,1 единицу измерения ОШ увеличивается в 1,33 раза (ОШ_АС 1,3 [ 1,18; 1,38], p=0,0017). При увеличении Лп(а) на 0,01 единицу измерения ОШ развития АС при СГХС увеличивается в 1,03 раза (ОШ_АС 1,03 [ 1,017; 1,032], p=0,0016).

Получена формула расчета ОШ развития АС в зависимости от уровня Лп(а):

ОШ (АС) = exp(-3,8 + 2,29*Лп(а)).

На основании данных логистической регрессии получена формула расчета ОШ у пациентов СГХС:

ОШ (АС) = exp (18,31 + 3,16*ОХС + 0,018*КХС ЛНП — 3,04*КХС ЛНП/год — 2,10*КХС липопротеидов очень низкой плотности/год + 2,37*курение).

ROC-кривая риска развития АС представлена на рисунке 1.

Приводим клинический пример пациента с геСГХС и АС.

Пациент К, 63 года, поступил по поводу кардиомиопатии смешанного генеза (посттахикардитическая, ишемическая), осложненной пароксизмом устойчивой желудочковой тахикардии от 21.03.2023. Эффективная медикаментозная кардиоверсия амиодароном от 21.03.2023. Не курит. Без сахарного диабета и патологии щитовидной железы. В анамнезе — хроническая болезнь почек 3А ст. В течение многих лет повышение артериального давления до 160/80 мм рт.ст., постоянно принимает лозартан в дозе 50 мг/сут. Достигнутые цифры артериального давления 110-120/70 мм рт.ст.

В возрасте 33 лет (1993г) протезирование АК (механический протез) по поводу приобретенного АС. При коронарографии выявлен стеноз передней нисходящей артерии в проксимальном сегменте до 50%, по поводу которого выполнено маммарокоронарное шунтирование (1993г). В 2000г перенес задний ИМ, в последующем получал терапию аторвастатином в дозе 20 мг/сут., со слов пациента. Повторный инфаркт неуточненной локализации 08.03.2021. По данным коронарошунтографии 03.2022: шунт передней нисходящей артерии проходим, в передней нисходящей артерии стеноз дистального шунта 50%. Принимает комбинацию 20 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба, липидный спектр не контролирует.

Перенес острое нарушение мозгового кровообращения в вертебробазилярном бассейне, в бассейне правой среднемозговой артерии в 2000, 2002, 2010, 2021гг с левосторонним спастическим гемипарезом. Транзиторная ишемическая атака в правом каротидном бассейне от 10.02.2019. Толерантность к физической нагрузке лимитирована последствиями острого нарушения мозгового кровообращения (передвигается в пределах квартиры без одышки и ангинозных болей).

Наследственность по сердечно-сосудистой патологии неизвестна.

В связи с развитием АС в молодом возрасте неинфекционной этиологии, повторными рецидивирующими сердечно-сосудистые событиями в молодом возрасте у пациента была заподозрена СГХС. При осмотре выявлены сухожильные ксантомы.

При ретроспективном анализе данных амбулаторной карты выявлена значимая дислипидемия до начала гиполипидемической терапии: ОХС с повышением до 12 ммоль/л, ЛНП в пределах 9,8-10 ммоль/л. На фоне терапии аторвастатином 20 мг/сут. снижение ОХС до 8,9 ммоль/л, ХС ЛНП до 6,5-7 ммоль/л. На фоне терапии розувастатина и эзетимиба снижение ОХС до 6,7 ммоль/л, ХС ЛНП до 4,5 ммоль/л. Была диагностирована определенная форма СГХС (DLCN — 16 баллов).

Таким образом, наличие у пациента АС, особенно сформировавшегося в молодом возрасте, без наличия инфекционной этиологии или врожденной патологии, может являться поводом заподозрить у пациента СГХС.

Обсуждение

АС — это воспалительное и дегенеративное заболевание, вызванное, главным образом, повреждением эндотелия. Описаны общие механизмы, лежащие в основе атеросклероза артерий и кальциноза АК [2]. Данные исследовательской программы SAFEHEART продемонстрировали, что частота протезирования АК была в 4,36 раза выше у пациентов с СГХС, чем у здоровых родственников. Средняя частота протезирования АК у пациентов с СГХС составила 1,7 случая на 1 тыс. пациентов в год по сравнению с соответствующей частотой в 7,7 раза при ССЗ [3]. В общей популяции кальциноз АК ассоциируется с возрастом, мужским полом, курением, гипертонией, сахарным диабетом, ожирением и гиперхолестеринемией [4]. Развитие АС связано с атеросклерозом и имеет общие факторы риска, включая возраст, АГ и гиперхолестеринемию [5]. Ранее нами были изучены факторы риска ИБС у пациентов с СГХС [6][7].

Пациенты с СГХС имеют крайне высокий уровень ХС ЛНП, который может быть связан с высоким риском развития кальциноза АК. Но в то же время риск развития кальциноза АК при геСГХС промежуточный по сравнению с более выраженным процессом при гоСГХС. Факторы риска, связанные с АС, можно разделить на три типа: дегенеративные, гемодинамические и метаболические [2]. Продемонстрировано, что увеличение возраста (дегенеративный биологический фактор), АГ (гемодинамический фактор) и повышенный уровень Лп(а) и скорректированный на Лп(а) уровень ХС ЛНП (два метаболических фактора) участвуют в развитии выраженного AС [8][9]. По данным нашего исследования ведущими факторами риска повышения вероятности развития АС были: возраст (ОШ 1,1 [ 1,02; 1,15], р=0,009); АГ (ОШ 8,15 [ 1,50; 44,08], р=0,017). Показатели липидного спектра, которые по нашим данным также играли значимую роль, следующие: ОХС (ОШ 2,09 [ 1,38; 3,10], р=0,0006); ХС ЛНП (ОШ 2,8 [ 1,59; 4,79], р=0,0004), ХС неЛВП (ОШ 1,012 [ 1,005; 1,019], р=0,003). Более высокий уровень ТГ и остаточного ХС связан с повышением риска развития АС, это объясняет роль повышенного содержания ТГ-богатых остаточных липопротеидов в качестве потенциальных факторов развития АС, вероятно, также связанных с воспалением [ 10]. В нашем исследование также выявлена значимая роль ТГ, ОШ 1,97 [ 1,33; 2,87], р=0,0007.

Кумулятивные показатели значимо влияли на ОШ развития АС. КЛНП, накопленный за годы жизни, в 2,13 раз повышал ОШ развития АС при СГХС (ОШ 2,13 [ 1,31; 3,54], р=0,003). Уровень КХС неЛВП, накопленный за жизнь пациентом СГХС, повышал ОШ АС в 1,6 раз (ОШ 1,56 [ 1,01; 2,18], р=0,013).

В нашем исследовании также продемонстрировано, что АС при СГХС наряду с устойчивым повышением уровня ХС ЛНП, возрастом, АГ, связан с повышенным уровнем Лп(а), что соответствует результатам, полученным другими авторами [9].

Более быстрое прогрессирование АС напрямую зависит от повышенного уровня Лп(а) и, в частности, от содержания частиц окисленных фосфолипидов [11][12]. Ранее нами изучалась роль Лп(а) в развитии ССЗ при СГХС [7]. В текущем исследовании было продемонстрировано, что повышение Лп(а) приводит к повышению ОШ развития АС в 10,6 раз при повышении Лп(а) на 1 единицу измерения (1 г/л) (ОШ_АС 10,5 [ 5,0; 21,9], p=0,0017). Механизмы, посредством которых Лп(а) приводит к кальцификации, до конца не изучены. Лп(а) связывается с протеогликанами и фибронектином на субэндотелиальном матриксе [13]. Лп(а) содержит >85% циркулирующих окисленных фосфолипидов (OxPLs), которые связываются с липопротеин-ассоциированной фосфолипазой А2, что приводит к выработке лизофосфатидилхолина [14][15].

Результаты нашего и аналогичных исследований могут привести к новым подходам в ведении пациентов с СГХС, направленным на предотвращение развития АС путем определения общей интенсивности и времени воздействия на уровень ХС ЛНП и повышенный уровень Лп(а).

Снижение уровня ХС ЛНП и Лп(а) в сочетании с контролем АГ может замедлить прогрессирование АС при СГХС, но это необходимо проверить в клинических испытаниях. Разработка методов лечения согласно выявленным факторам, повышающим вероятность развития АС при геСГХС, может стать новой терапевтической стратегией с целью остановить или, по крайней мере, замедлить развитие АС, и это должно идти параллельно со стратегией раннего выявления. У лиц с кальцинированным АС может быть рекомендовано измерение уровня Лп(а).

Заключение

Развитие АС в молодом возрасте можно рассматривать как важный дополнительный рекомендованный фактор диагностики СГХС, в т. ч. при недостаточно высоком уровне ЛНП (на фоне гиполипидемической терапии).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.