В исследование включены пациенты из Карельского регистра пациентов с СГХС, обследовано 114 пациента с геСГХС (средний возраст 54,3±2,7 лет, мужчин 85 (69,1%)), из них у 10 (8,8%) человек выявлен АС.

СГХС диагностировалась по критериям Dutch Lipid Clinic Network (DLCN). Проанализированы следующие факторы риска: показатели липидного спектра, уровень липопротеида(а) (Лп(а)), возраст, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистой патологии, курение, артериальная гипертензия (АГ), гипергликемия; учитывался факт наличия в анамнезе ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта. Кумулятивные уровни ЛНП (КЛНП) и ХС не липопротеидов высокой плотности (ЛВП) (КХС неЛВП) рассчитывались как суммарный показатель ХС ЛНП за годы жизни пациента с учетом достигнутых показателей на фоне гиполипидемической терапии.

Протезирование АК выполнено у 4 пациентов с АС. Все пациенты получают терапию статинами, 5 получают комбинацию статина и эзетимиба, 2 человека — комбинацию статина и ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом МЗ и СР РК и ФГБОУ ВО ПетрГУ (14 ноября 2013г, протокол № 29). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Пациенты с геСГХС и АС были старше (возраст 60,8±11,7 лет) лиц без АС (48,72±13,99) (р=0,0049). Показатели липидного спектра представлены в таблице 1. У пациентов с геСГХС и АС до начала гиполипидемической терапии выявлены более высокие уровни общего ХС (ОХС) (11,84±1,88 ммоль/л по сравнению с 9,81±1,49 ммоль/л без АС, р<0,01); ХС ЛНП (9,21±1,09 ммоль/л по сравнению с 7,21±1,33 ммоль/л без АС, р<0,001); ХС неЛВП (10,31±1,92 ммоль/л по сравнению с 8,19±1,66 ммоль/л без АС, р<0,001). Количество баллов по шкале DLCN у пациентов с АС 14,39±5,32, без АС — 10,21±3,98 (р=0,0019). Не выявлено достоверных различий между показателями липидного спектра у пациентов в подгруппах с АС и без АС, получающих статины.

У пациентов с АС выше КЛНП, накопленный за годы жизни: 534,49±149,38 ммоль/л*лет по сравнению с 343,97±126,41 ммоль/л*лет у пациентов без АС, р<0,001. КЛНП, накопленный за год жизни у пациентов с АС, составляет 8,61±1,29 по сравнению с 6,99±1,31 ммоль/л у лиц без АС (р<0,001) (табл. 1).

Уровень КХС неЛВП у пациентов с АС составил 581,48±140,88 ммоль/л*лет по сравнению с 403,56±154,31 ммоль/л*лет у пациентов без АС, р<0,001. Показатель КХС неЛВП за год жизни 9,43±1,58 ммоль/л по сравнению 8,15±1,72 у лиц без АС, р=0,017. Также выше показатель КХС неЛВП, накопленный к моменту ИМ, у пациентов с АС 474,90±62,10 ммоль/л по сравнению с 423,51±98,90 ммоль/л, р<0,01. Показатель КХС неЛВП, накопленный к моменту дебюта ИБС у пациентов с АС 578,34±86,39 ммоль/л по сравнению с 471,02±130,28, р=0,019.

Уровень Лп(а) в 3,3 раза выше у пациентов с АС и составляет 1,13±0,71 г/л по сравнению с 0,35±0,41 г/л у лиц без АС, р<0,001. Уровень глюкозы в подгруппах также достоверно не различался.

Наличие ИБС у пациента с СГХС в 8,6 раз повышает риск развития АС (отношение шансов (ОШ) 8,62 [ 1,07; 69,113], р=0,044). Наличие ИМ в 3,93 раз повышает риск развития АС при СГХС (ОШ 3,93 [ 1,08; 14,36], р=0,034). Сочетание ИМ и нарушения мозгового кровообращения) в 4,94 повышает риск развития АС (ОШ 4,94 [ 1,23; 19,62], р=0,021). Наличие сухожильных ксантом в 50 раз повышало риск АС при СГХС (ОШ 50,2 [ 6,03; 413,00], р<0,001). Данные представлены в таблице 2.

Не выявлено влияние мужского пола, курения, отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), наличия у пациента липоидной дуги роговицы, факта приема статинов на развитие АС при СГХС (табл. 2, 3).

Возраст повышает риск развития АС при СГХС в 1,10 раз (ОШ 1,10 [ 1,03; 1,17], р=0,009). При большем уровне ОХС в 2,1 повышается ОШ АС при СГХС (ОШ 2,09 [ 1,38; 3,10], р<0,001). Уровень ХС ЛНП в 2,8 раз повышает ОШ АС при CГХС (ОШ 2,8 [ 1,59; 4,79], p=0,0003). Уровень триглицеридов (ТГ) повышает ОШ АС в 2 раза (ОШ 1,97 [ 1,33; 2,87], р=0,0007). Кумулятивные показатели также значимо влияли на ОШ развития АС. КЛНП, накопленный за годы жизни, в 2,13 раз повышал ОШ развития АС при СГХС (ОШ 2,13 [ 1,31; 3,54], р=0,003). Уровень КХС неЛВП, накопленный за жизнь пациентом СГХС, повышал ОШ АС в 1,6 раз (ОШ 1,56 [ 1,01; 2,18], р=0,013). АГ в 8,15 раз повышала ОШ АС при СГХС (ОШ 8,15 [ 1,50; 44,08], р=0,017). Наличие ИБС в 8,62 раза повышает риск развития АС (ОШ 8,62 [ 1,07; 69,11], р=0,044).

При анализе влияния показателей Лп(а) на ОШ развития АС при СГХС выявлено, что увеличение Лп(а) на 1 единицу измерения (1 г/л) приводит к повышению ОШ в 10,6 раз (ОШАС 10,5 [ 5,0; 21,9], p=0,0017). При увеличении Лп(а) на 0,1 единицу измерения ОШ увеличивается в 1,33 раза (ОШАС 1,3 [ 1,18; 1,38], p=0,0017). При увеличении Лп(а) на 0,01 единицу измерения ОШ развития АС при СГХС увеличивается в 1,03 раза (ОШАС 1,03 [ 1,017; 1,032], p=0,0016).

Получена формула расчета ОШ развития АС в зависимости от уровня Лп(а):

ОШ (АС) = exp(-3,8 + 2,29*Лп(а)).

На основании данных логистической регрессии получена формула расчета ОШ у пациентов СГХС:

ОШ (АС) = exp (18,31 + 3,16*ОХС + 0,018*КХС ЛНП — 3,04*КХС ЛНП/год — 2,10*КХС липопротеидов очень низкой плотности/год + 2,37*курение).

ROC-кривая риска развития АС представлена на рисунке 1.

Приводим клинический пример пациента с геСГХС и АС.

Пациент К, 63 года, поступил по поводу кардиомиопатии смешанного генеза (посттахикардитическая, ишемическая), осложненной пароксизмом устойчивой желудочковой тахикардии от 21.03.2023. Эффективная медикаментозная кардиоверсия амиодароном от 21.03.2023. Не курит. Без сахарного диабета и патологии щитовидной железы. В анамнезе — хроническая болезнь почек 3А ст. В течение многих лет повышение артериального давления до 160/80 мм рт.ст., постоянно принимает лозартан в дозе 50 мг/сут. Достигнутые цифры артериального давления 110-120/70 мм рт.ст.

В возрасте 33 лет (1993г) протезирование АК (механический протез) по поводу приобретенного АС. При коронарографии выявлен стеноз передней нисходящей артерии в проксимальном сегменте до 50%, по поводу которого выполнено маммарокоронарное шунтирование (1993г). В 2000г перенес задний ИМ, в последующем получал терапию аторвастатином в дозе 20 мг/сут., со слов пациента. Повторный инфаркт неуточненной локализации 08.03.2021. По данным коронарошунтографии 03.2022: шунт передней нисходящей артерии проходим, в передней нисходящей артерии стеноз дистального шунта 50%. Принимает комбинацию 20 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба, липидный спектр не контролирует.

Перенес острое нарушение мозгового кровообращения в вертебробазилярном бассейне, в бассейне правой среднемозговой артерии в 2000, 2002, 2010, 2021гг с левосторонним спастическим гемипарезом. Транзиторная ишемическая атака в правом каротидном бассейне от 10.02.2019. Толерантность к физической нагрузке лимитирована последствиями острого нарушения мозгового кровообращения (передвигается в пределах квартиры без одышки и ангинозных болей).

Наследственность по сердечно-сосудистой патологии неизвестна.

В связи с развитием АС в молодом возрасте неинфекционной этиологии, повторными рецидивирующими сердечно-сосудистые событиями в молодом возрасте у пациента была заподозрена СГХС. При осмотре выявлены сухожильные ксантомы.

При ретроспективном анализе данных амбулаторной карты выявлена значимая дислипидемия до начала гиполипидемической терапии: ОХС с повышением до 12 ммоль/л, ЛНП в пределах 9,8-10 ммоль/л. На фоне терапии аторвастатином 20 мг/сут. снижение ОХС до 8,9 ммоль/л, ХС ЛНП до 6,5-7 ммоль/л. На фоне терапии розувастатина и эзетимиба снижение ОХС до 6,7 ммоль/л, ХС ЛНП до 4,5 ммоль/л. Была диагностирована определенная форма СГХС (DLCN — 16 баллов).

Таким образом, наличие у пациента АС, особенно сформировавшегося в молодом возрасте, без наличия инфекционной этиологии или врожденной патологии, может являться поводом заподозрить у пациента СГХС.

АС — это воспалительное и дегенеративное заболевание, вызванное, главным образом, повреждением эндотелия. Описаны общие механизмы, лежащие в основе атеросклероза артерий и кальциноза АК [2]. Данные исследовательской программы SAFEHEART продемонстрировали, что частота протезирования АК была в 4,36 раза выше у пациентов с СГХС, чем у здоровых родственников. Средняя частота протезирования АК у пациентов с СГХС составила 1,7 случая на 1 тыс. пациентов в год по сравнению с соответствующей частотой в 7,7 раза при ССЗ [3]. В общей популяции кальциноз АК ассоциируется с возрастом, мужским полом, курением, гипертонией, сахарным диабетом, ожирением и гиперхолестеринемией [4]. Развитие АС связано с атеросклерозом и имеет общие факторы риска, включая возраст, АГ и гиперхолестеринемию [5]. Ранее нами были изучены факторы риска ИБС у пациентов с СГХС [6][7].

Пациенты с СГХС имеют крайне высокий уровень ХС ЛНП, который может быть связан с высоким риском развития кальциноза АК. Но в то же время риск развития кальциноза АК при геСГХС промежуточный по сравнению с более выраженным процессом при гоСГХС. Факторы риска, связанные с АС, можно разделить на три типа: дегенеративные, гемодинамические и метаболические [2]. Продемонстрировано, что увеличение возраста (дегенеративный биологический фактор), АГ (гемодинамический фактор) и повышенный уровень Лп(а) и скорректированный на Лп(а) уровень ХС ЛНП (два метаболических фактора) участвуют в развитии выраженного AС [8][9]. По данным нашего исследования ведущими факторами риска повышения вероятности развития АС были: возраст (ОШ 1,1 [ 1,02; 1,15], р=0,009); АГ (ОШ 8,15 [ 1,50; 44,08], р=0,017). Показатели липидного спектра, которые по нашим данным также играли значимую роль, следующие: ОХС (ОШ 2,09 [ 1,38; 3,10], р=0,0006); ХС ЛНП (ОШ 2,8 [ 1,59; 4,79], р=0,0004), ХС неЛВП (ОШ 1,012 [ 1,005; 1,019], р=0,003). Более высокий уровень ТГ и остаточного ХС связан с повышением риска развития АС, это объясняет роль повышенного содержания ТГ-богатых остаточных липопротеидов в качестве потенциальных факторов развития АС, вероятно, также связанных с воспалением [ 10]. В нашем исследование также выявлена значимая роль ТГ, ОШ 1,97 [ 1,33; 2,87], р=0,0007.

Кумулятивные показатели значимо влияли на ОШ развития АС. КЛНП, накопленный за годы жизни, в 2,13 раз повышал ОШ развития АС при СГХС (ОШ 2,13 [ 1,31; 3,54], р=0,003). Уровень КХС неЛВП, накопленный за жизнь пациентом СГХС, повышал ОШ АС в 1,6 раз (ОШ 1,56 [ 1,01; 2,18], р=0,013).

В нашем исследовании также продемонстрировано, что АС при СГХС наряду с устойчивым повышением уровня ХС ЛНП, возрастом, АГ, связан с повышенным уровнем Лп(а), что соответствует результатам, полученным другими авторами [9].

Более быстрое прогрессирование АС напрямую зависит от повышенного уровня Лп(а) и, в частности, от содержания частиц окисленных фосфолипидов [11][12]. Ранее нами изучалась роль Лп(а) в развитии ССЗ при СГХС [7]. В текущем исследовании было продемонстрировано, что повышение Лп(а) приводит к повышению ОШ развития АС в 10,6 раз при повышении Лп(а) на 1 единицу измерения (1 г/л) (ОШАС 10,5 [ 5,0; 21,9], p=0,0017). Механизмы, посредством которых Лп(а) приводит к кальцификации, до конца не изучены. Лп(а) связывается с протеогликанами и фибронектином на субэндотелиальном матриксе [13]. Лп(а) содержит >85% циркулирующих окисленных фосфолипидов (OxPLs), которые связываются с липопротеин-ассоциированной фосфолипазой А2, что приводит к выработке лизофосфатидилхолина [14][15].

Результаты нашего и аналогичных исследований могут привести к новым подходам в ведении пациентов с СГХС, направленным на предотвращение развития АС путем определения общей интенсивности и времени воздействия на уровень ХС ЛНП и повышенный уровень Лп(а).

Снижение уровня ХС ЛНП и Лп(а) в сочетании с контролем АГ может замедлить прогрессирование АС при СГХС, но это необходимо проверить в клинических испытаниях. Разработка методов лечения согласно выявленным факторам, повышающим вероятность развития АС при геСГХС, может стать новой терапевтической стратегией с целью остановить или, по крайней мере, замедлить развитие АС, и это должно идти параллельно со стратегией раннего выявления. У лиц с кальцинированным АС может быть рекомендовано измерение уровня Лп(а).

Развитие АС в молодом возрасте можно рассматривать как важный дополнительный рекомендованный фактор диагностики СГХС, в т. ч. при недостаточно высоком уровне ЛНП (на фоне гиполипидемической терапии).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.