Вакцинация против новой коронавирусной инфекции и предикторы ее развития у пациентов после трансплантации сердца: Российское многоцентровое наблюдательное исследование

У пациентов после перенесенной трансплантации сердца (ТС) имеется высокий риск развития инфекционных осложнений, в т. ч. госпитализации и смерти при заражении SARS-CoV-2^{1, 2, 3} [1]. При ретроспективной оценке мировых данных смертность от новой коронавирусной инфекции (COVID-19) за 2020г среди реципиентов сердца составляла 15-40% [2][3], с последующим снижением до 6%¹ [4] в связи с применением вакцин и разработки методов лечения COVID-19.

Кандидатам на трансплантацию следует рекомендовать вакцинацию в короткие сроки из-за риска инфекционных осложнений и сниженного после пересадки сердца поствакцинального ответа, развивающихся вследствие иммуносупрессивной терапии (класс I, уровень доказанности — С)² [5]. Однако и пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), и реципиенты сердца часто сталкиваются с отказом в вакцинации из-за недостаточного количества данных о ее безопасности в данной популяции. Поэтому целью данной работы была оценка эффективности и безопасности вакцинации против COVID-19 у лиц, перенесших ТС.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов многоцентрового регистра, созданного на основе "Базы данных пациентов после трансплантации сердца в зависимости от выполненной вакцинации против новой коронавирусной инфекции COVID-19", (№ 2022622422, Симоненко М. А., Федотов П. А.), и включившего 47 показателей и заслепленные результаты наблюдения за 367 реципиентами сердца, получавшими посттрансплантационную поддержку с февраля 2020г по май 2023г и проживавших в 7 регионах России: г. Санкт-Петербург — 156 пациентов, г. Краснодар — 97, г. Кемерово — 41, г. Уфа — 27, г. Красноярск — 27, г. Челябинск — 8, г. Екатеринбург — 8, г. Ханты-Мансийск — 3. Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, и все больные подписывали информированное согласие для наблюдения у врача-кардиолога-трансплантолога того профильного трансплантационного центра, где наблюдались.

Результаты

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1, генез ХСН отражен на рисунке 1. Индукция иммуносупрессии была проведена у 82,3% пациентов и далее они получали поддерживающую иммуносупрессивную терапию ингибиторами кальциневрина, микофеноловой кислотой/микофенолатом мофетилом или эверолимусом, а половина из них — по срокам после ТС — глюкокортикостероидами. У 26 пациентов медикаментозная терапия была неизвестна.

67% (n=245) реципиентов, включенных в анализ, не болели COVID-19 до ТС, и еще 33% (n=122) перенесли COVID-19 после ТС, не будучи вакцинированы. На май 2023г почти половина участников регистра (47%; n=174) были привиты против COVID-19 с применением вакцин "ГамКовидВак" у 94% (n=164) лиц и у 6% (n=10) — "Спутник Лайт". До ТС иммунизация была проведена лишь у 6,5% исследованных. У 17% (n=30) пациентов в течение 24-48 ч после вакцинации развились нетяжелые побочные эффекты в виде субфебрилитета (10%), фебрилитета (4%), общей слабости (11%) или головной боли (2%).

Инфицирование COVID-19 у вакцинированных реципиентов сердца. Выполнен ретроспективный анализ инфицирования COVID-19 у реципиентов сердца до и после их вакцинации. Реципиенты сердца, которым не выполнялась в дальнейшем вакцинация, в данный анализ не были включены. Среди вакцинированных пациентов (n=174) — двое больных были исключены из анализа в связи с отсутствием информации об их судьбе. 18% (n=32) пациентов из группы вакцинированных были впоследствии инфицированы COVID-19, из них только у 5 человек было среднетяжелое течение. Через 1,5-2 мес. у двоих пациентов развились постковидные осложнения в виде обострения бронхиальной астмы (n=1) и постковидного альвеолита (n=1), которые были купированы применением глюкокортикостероидов. Для выявления предикторов развития COVID-19 реципиенты сердца (n=172) были разделены на 2 группы (табл. 2): группа 1 — пациенты, которые не болели COVID-19 до вакцинации (n=92), группа 2 — пациенты, которые перенесли новую коронавирусную инфекцию до вакцинации (n=80). Критерием для включения в группу 2 было подтверждение перенесенной COVID-19 либо по результатам полимеразной цепной реакции мазка из ротоглотки/носоглотки, либо по результатам компьютерной томографии органов грудной клетки, либо при наличии IgM к SARS-CoV-2 и/или IgG к SARS-CoV-2.

По результатам логистической регрессии была выявлена зависимость развития COVID-19 от ряда факторов, описывается уравнением (рис. 2):

p=1/(1+e^-z)*100%

z=-2,1-5,6*X_КДТС+2,1*X_ИИТС+4,2_АТДТС (1),

где p — вероятность возникновения COVID-19 после перенесенной ТС до выполнения вакцинации (%), X_КДТС — перенесенная COVID-19 до выполнения ТС, X_ИИТС — индукция иммуносупрессии в момент ТС, X_АТДТС — наличие антител к COVID-19 до ТС.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель (1) учитывает 70% факторов, определяющих вероятность возникновения COVID-19 после ТС до выполнения вакцинации. Чувствительность модели — 94%, специфичность — 63%. Данная модель позволяет прогнозировать COVID-19 у больных после ТС без вакцинации и позволит принимать решение о необходимости вакцинации, что важно у пациентов с рисками осложнений вакцинации: при наличии в анамнезе онкопатологии, диагностированными аутоиммунными заболеваниями и при перенесенном миокардите до ТС.

Для проведения оценки эффективности вакцинации против COVID-19 исследуемые (n=172) были разделены на две группы (табл. 3): группа 3 — пациенты, которые не болели COVID-19 после завершения вакцинации — 140 человек; группа 4 — пациенты, которые перенесли COVID-19 после завершения вакцинации — 32 человека. У 1 пациента из группы 3 была неизвестна медикаментозная терапия.

Расчет относительного и абсолютного рисков развития COVID-19 после ТС в зависимости от вакцинации представлен в таблице 4. При отсутствии вакцинации относительный риск развития COVID-19 по сравнению с вакцинированными пациентами составил 2,66 (95% доверительный интервал: 1,88-3,75). Вакцинация против COVID-19 ассоциируется со снижением абсолютного риска COVID-19 на 30,9%, а для предотвращения 1 случая COVID-19 необходимо вакцинировать 4 реципиентов сердца (NNT=3,2).

Обсуждение

У реципиентов трансплантации солидных органов высок риск тяжелого течения COVID-19 и связанной с ним смертности. По рекомендациям Российской Федерации (РФ) такие пациенты относятся к приоритетной группе для выполнения вакцинации против COVID-19⁴. Однако в связи с применением иммуносупрессивной терапии у трансплантированных пациентов после вакцинации у них может развиться сниженный иммунный ответ (низкое количество антител IgG к SARS-CoV-2) или иммунитет вообще не сформируется [6-9], поэтому они имеют более высокий риск заражения COVID-19, чем население в целом^{2, 3} [4]. Очевидно, что текущая иммуносупрессивная терапия у реципиентов не может быть отменена в связи с риском потери трансплантата и смерти больного^{1, 2} [5], поэтому необходимо проводить оценку эффективности формирования противоинфекционного иммунитета у этого контингента больных.

Результаты международных исследований вакцинации от гриппа и/или пневмококка у реципиентов после трансплантации солидных органов показали снижение заболеваемости респираторными инфекциями и преимущество в выживаемости в случае развития инфекционных осложнений по сравнению с больными, которым вакцинация не была выполнена ни до, ни после операции [10][11].

После ТС вакцинацию можно выполнять инактивированными вакцинами, при отсутствии текущего инфекционного процесса и не ранее, чем через месяц после купирования инфекции, при условии удовлетворительной работы сердечного трансплантата^{1, 2} [5]. Выполнение вакцинации от COVID-19 проводится амбулаторно по месту жительства после получения разрешения от лечащего врача.

С февраля 2021г по рекомендациям Международного сообщества трансплантации сердца и легких (International Society for Heart and Lung Transplantation, ISHLT) вакцинация от COVID-19 разрешена у реципиентов после ТС вакцинами Moderna и Pfizer, с апреля 2021г список вакцин для применения после ТС расширился, и в него вошла российская комбинированная векторная вакцина — Спутник V (ГамКовидВак), которая была зарегистрирована в РФ 11.08.2020^{1, 5} [12].

Исследования эффективности прививок против COVID-19 у этого контингента лиц немногочисленны и не описывают использование вакцин отечественного производства. По результатам одноцентрового ретроспективного исследования Cherrett C, et al., с января 2020 по сентябрь 2022гг 132 реципиента сердца были инфицированы COVID-19, 124 (94%) из которых получили ранее как минимум 2 инъекции вакцины мРНК, и большинство из них перенесли легкое течение заболевания, а уровни госпитализации (16%) и смертности (6%) были ниже по сравнению с данными до начала вакцинации [13].

Согласно рекомендациям ISHLT, с учетом перенесенной ТС и иммунокомпрометированного статуса больного, вакцинацию в РФ разрешено выполнить только вакциной "Гам-Ковид-Вак" (Спутник V). Также по рекомендациям показано проводить приоритетную вакцинацию лицам, осуществляющим уход за трансплантированными больными и членам их семей^{2, 3} [5]. Однако в настоящее время отсутствуют данные о безопасности и эффективности вакцинации против COVID-19 Спутником V трансплантированных пациентов.

По результатам нашего исследования с мая 2021г по май 2023г 174 реципиентам сердца, наблюдавшимся в 8 центрах РФ, была выполнена вакцинация; 23% из них были ревакцинированы через год после первой инъекции, и у большинства (63%) не было побочных поствакцинальных явлений: только у 9 человек был субфебрилитет в первые 24-48 ч после прививки.

79% реципиентов сердца после перенесенной вакцинации в течение оцениваемого периода не заболели COVID-19, 13% вакцинированных перенесли COVID-19 бессимптомно, у 72% заболевание протекало легко и 84% вакцинированных лиц были пролечены на дому. Выживаемость вакцинированных реципиентов в случае инфицирования COVID-19 составила 97%, что сопоставимо с международными данными среди неиммунокомпрометированных пациентов: выживаемость вакцинированных больных составила 93% по сравнению с невакцинированными — 7% [14].

Согласно одноцентровому исследованию, проведенному в Великобритании в 2022г, у реципиентов абдоминальной трансплантации (печень, почка) после получения двух доз вакцинации против COVID-19 смертность, ассоциированная с COVID-19, снизилась с 12,6% до 7,7% [15]. Вакцинированные против COVID-19 в любые сроки относительно ТС реципиенты сердца значимо реже (в 4,5 раза) инфицировались COVID-19 по сравнению с теми, у кого не было вакцинации (табл. 4). Нами были выявлены следующие предикторы развития COVID-19 у вакцинированных реципиентов сердца: мужской пол и индукция иммуносупрессии в раннем послеоперационном периоде. Все эти факторы немодифицируемы.

Профилактическая вакцинация реципиентов сердца должна проводиться еще до ТС, ведь развитие инфекционных процессов в течение 6 мес. после начала иммуносупрессии является ожидаемым осложнением, что и ограничивает проведение иммунизации в этот период. Стратегия проведения вакцинации именно на этапе статуса кандидата на трансплантацию общепринята, она позволяет выработать поствакцинальный ответ до развития иммунокомпрометированного состояния. В силу того, что преобладающая часть реципиентов-участников представленного регистра перенесли ТС еще до развития пандемии, их охват прививочной программой пришелся на период текущей полноразмерной иммуносупрессивной терапии (среди участников регистра лишь 6,5% были вакцинированы до ТС), однако эффективность иммунизации оказалась высокой, а безопасность соотносилась с данными по популяции здорового населения [16].

Ограничения исследования: исследование ретроспективное. У большинства пациентов отсутствуют лабораторные показатели до выполнения вакцинации и в раннем периоде после ее проведения, в т. ч. уровня IgM к COVID-19.

Заключение

1. Вакцинация против COVID-19 у реципиентов сердца безопасна и ассоциирована с меньшей частотой развития COVID-19 и более легким ее течением по сравнению с невакцинированными больными.
2. Предикторами инфицирования COVID-19 в исследованной выборке были мужской пол, применение микофеноловой кислоты/микофенолата мофетила и индукция иммуносупрессии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.