Тикагрелор – легенда современной кардиологии

Применение эффективной антитромботической терапии представляет собой неотъемлемую и принципиально важную часть лечения пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) на всех этапах лечения, включая отдаленный период [1]. Несмотря на то, что выбор антитромботической терапии как определенных препаратов, так и состава комбинированной терапии, а также ее начало и продолжительность зависят от характеристик пациентов и особенностей вмешательства на коронарных артериях (КА), тактика первого ряда при ОКС остается универсальной и включает применение комбинированной антиагрегантной терапии с использованием ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ингибиторов P2Y₁₂ [1], среди которых тикагрелор занимает особое место.

Тикагрелор представляет собой пероральный антиагрегант, ингибирующий рецепторы P2Y₁₂. Он был первым представителем нового химического класса антиагрегантов, циклопентилтриазолопиримидинов, который обратимо связывается с рецептором P2Y₁₂, предотвращая активацию тромбоцитов, опосредованную действием аденозиндифосфата, и обусловливая подавление агрегации тромбоцитов [2][3]. В отличие от других ингибиторов P2Y₁₂, в частности, клопидогрела и прасугрела, которые относятся к классу тиенопиридиновых производных, тикагрелор обратимо ингибирует соответствующие рецепторы. Кроме того, такие тиенопиридиновые антиагреганты представляют собой пролекарства, что определяет необходимость их активации в печени за счет изофермента CYP2C19 системы цитохрома Р-450, в то время как тикагрелор представляет собой активный препарат и при его применении не требуется активация в печени, что снижает роль генетических факторов и лекарственных взаимодействий в достижении быстрого и эффективного подавления агрегации тромбоцитов.

Известно, что активация клопидогрела, необходимая для начала его действия, нарушена у носителей аллелей потери функции CYP2C19, что может приводить к снижению терапевтической эффективности почти у 30% пациентов [4]. Тикагрелор после приема начинает действовать быстрее, чем клопидогрел, а также оказывает более выраженное антиагрегантное действие и характеризуется меньшей вариабельностью ответной реакции [5]. Следовательно, фармакологические характеристики тикагрелора могут быть основой для его более высокой эффективности по сравнению с клопидогрелом, в т. ч. при использовании в составе двойной антиагрегантной терапии (ДААТ).

Научные основания, которые обусловили широкое внедрение тикагрелора в клиническую практику лечения пациентов с ОКС

Основанием для начала широкого использования тикагрелора как ингибитора P2Y₁₂ первого ряда при лечении пациентов с ОКС стали результаты крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного клинического исследования (РКИ) PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes), в ходе выполнения которого сравнивали эффективность ДААТ с использованием в качестве ингибитора P2Y₁₂ тикагрелора или клопидогрела [6]. В течение 12 мес. прием тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела в течение 12 мес. приводил к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта как у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), так и в отсутствие подъема сегмента ST, а также независимо от выполнения реваскуляризации миокарда или применения консервативной тактики лечения. Кроме того, прием тикагрелора сопровождался снижением риска развития тромбоза стента, а также снижением смертности от осложнений ССЗ, которое до этого никогда не было достигнуто в ходе выполнения других РКИ за счет применения ДААТ, включавшей другие ингибиторы P2Y₁₂. Следует отметить, что использование дозы АСК, превышающей 100 мг в сут., сопровождалось снижением эффективности применения тикагрелора, по данным запланированного анализа в подгруппах [7], что стало одним из возможных объяснений отсутствия преимуществ приема тикагрелора в центрах, расположенных в Северной Америке, где использовали более высокую дозу АСК. Однако нельзя исключить, что такая связь была случайной.

В целом в ходе выполнения исследования PLATO применение тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела не сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития тяжелых кровотечений, но было отмечено увеличение тяжелых и слабовыраженных кровотечений у пациентов, которым не выполняли коронарное шунтирование (КШ), что подчеркивает более высокую безопасность применения тикагрелора при необходимости выполнения КШ.

Поскольку пациентов, у которых выполнялась тромболитическая терапия, не включали в исследование PLATO, важно было подтверждение безопасности применения тикагрелора при таком подходе к реперфузионной терапии. С этой целью было выполнено исследование TREAT (TicagRElor in pAtients with ST-elevation myocardial infarction treated with pharmacological Thrombolysis) [8]. Его результаты подтвердили безопасность применения тикагрелора после выполнения тромболитической терапии. В течение 12 мес. наблюдения в группе тикагрелора и группе клопидогрела тяжелые кровотечения по классификации TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) развились у 1,0 и 1,2% пациентов соответственно (отношение рисков (ОР) 0,86 при 95% доверительном интервале (ДИ): 0,47-1,57; p=0,61). Сходные данные были получены и при анализе частоты развития кровотечений по другим критериям.

Результаты исследования PLATO стали основанием для широкого внедрения тикагрелора в клиническую практику и включения тикагрелора в клинические рекомендации в качестве препарата первого ряда, относящегося к классу ингибитора P2Y₁₂, в составе ДААТ при лечении пациентов с ОКС независимо от предполагаемой тактики.

В настоящее время представляет интерес большое число данных, отражающих дополнительные возможности применения тикагрелора в кардиологической практике, которые выходят за рамки показаний для лечения пациентов в течение 12 мес. после перенесенного ОКС. Далее будут представлены результаты исследований, выполненных после завершения исследования PLATO, которые расширяют представления о терапевтических возможностях тикагрелора. В частности, будут представлены данные об эффектах использования тикагрелора в отдаленные сроки после перенесенного ИМ (в период от 1 до 3 лет) и при хроническом течении ишемической болезни сердца (ИБС), а также данные о влиянии приема тикагрелора на ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) после перенесенного ИМпST и на состояние микрососудистого русла в миокарде.

Применение тикагрелора в отдаленные сроки после перенесенного ИМ и при хроническом течении ИБС

Эффективность применения тикагрелора у пациентов с ИМ в анамнезе

В ходе выполнения международного многоцентрового РКИ PEGASUS-TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin — Thrombolysis in Myocardial Infarction 54) [9] проверяли гипотезу о том, что длительная терапия тикагрелором (по 60 или 90 мг 2 раза/сут.) в дополнение к применению низкой дозы АСК (по 100 мг в сут.) приведет к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ у пациентов со стабильным течением ИБС и ранее перенесенным ИМ. Полученные результаты свидетельствовали о том, что у пациентов, перенесших ИМ более года назад, прием тикагрелора в сочетании с низкой дозой АСК приводит к статистически значимому снижению риска смерти от осложнений ССЗ, а также риска развития ИМ или инсульта, но сопровождается увеличением риска развития тяжелых кровотечений. Частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, в группе тикагрелора 90 мг, группе тикагрелора 60 мг и группе плацебо достигала 7,85; 7,77 и 9,04%, соответственно (ОР для сравнения группы тикагрелора 90 мг с группой плацебо составляло 0,85 при 95% ДИ: 0,75-0,96; p=0,008, а для сравнения группы тикагрелора 60 мг и группы плацебо 0,84 при 95% ДИ: 0,74-0,95; p=0,004). Кроме того, прием тикагрелора по сравнению с плацебо сопровождался тенденцией к снижению смертности от осложнений ССЗ. Таким образом, эффективность приема тикагрелора по 60 или 90 мг 2 раза/сут. была примерно одинаковой, но безопасность дозы 60 мг 2 раза/сут. была выше, поэтому именно такую дозы рекомендуют использовать для улучшения прогноза пациентов, которые перенесли ИМ более года назад и имеют повышенный риск развития осложнений ССЗ.

Эффективность применения тикагрелора у пациентов с ИМ в анамнезе и заболеванием периферических артерий

Несмотря на то, что в исследование PEGASUS-TIMI 54 было включено только 5% пациентов с сопутствующим заболеванием периферических артерий (ЗПА), результаты анализа в подгруппе таких пациентов заслуживают отдельного внимания. В подгруппе пациентов с ЗПА (n=404), которые были распределены в группу плацебо, частота развития тяжелых осложнений ССЗ в течение 3 лет была статистически значимо выше, чем у принимавших плацебо в отсутствие ЗПА (n=6663): частота таких осложнений составила 19,3 и 8,4%, соответственно, при сохранении статистически значимых различий по данным анализа, выполненного для учета исходных характеристик (стандартизованное ОР 1,60 при 95% ДИ: 1,20-2,13; p=0,0013) [10]. Кроме того, наличие ЗПА в группе принимавших плацебо на порядок увеличивало риск развития острой ишемии нижней конечностей (у 1,0 и 0,1% пациентов, соответственно) и частоту реваскуляризации нижних конечностей (9,15 и 0,46%, соответственно). Несмотря на то, что применение тикагрелора приводило в целом к сходному снижению относительного риска развития тяжелых осложнений ССЗ независимо от наличия или отсутствия ЗПА, в подгруппе пациентов с ЗПА снижение абсолютного риска было намного более выраженным и достигало 4,1% в связи с более высоким исходным риском. Это означало, что для предотвращения одного тяжелого осложнения ССЗ в течение 3 лет всего 25 пациентов должны были принимать тикагрелор в сочетании с АСК. Абсолютное увеличение риска развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI в подгруппе пациентов с ЗПА при использовании тикагрелора по сравнению с АСК составило всего 0,12%, что означало развитие одного кровотечения при лечении в течение 3 лет 834 пациентов. Кроме того, по сравнению с пациентами без ЗПА в подгруппе пациентов с ЗПА прием тикагрелора сопровождался статистически значимым снижением риска смерти от осложнений ССЗ (ОР 1,84 при 95% ДИ: 1,16-2,94; p=0,01), а также в 2 раза менее высоким риском смерти от любой причины (ОР 2,0 при 95% ДИ: 1,43-2,94; p<0,001) в отсутствие различий по риску развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI (ОР 1,57 при 95% ДИ: 0,47-5,22; p=0,46).

Эффективность применения тикагрелора у пациентов с хроническим течением ИБС

Эффективность приема тикагрелора у пациентов с хроническим течением ИБС и сахарным диабетом изучали в ходе выполнения РКИ THEMIS (The Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study) [11]. Результаты исследования свидетельствовали о том, что прием тикагрелора по 60 мг 2 раза/сут. в сочетании с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК приводит к статистически значимому, хотя и небольшому, снижению основного показателя смертности от осложнений ССЗ, частоты развития ИМ или инсульта (снижение абсолютного риска на 0,8%, ОР 0,90 при 95% ДИ: 0,81-0,99; p=0,04). Это сопровождалось увеличением риска развития тяжелых кровотечений по классификации TIMI (увеличение абсолютного риска на 1,2%; ОР 2,32 при 95% ДИ: 1,82-2,94; p<0,001). Прием тикагрелора в сочетании с АСК, по данным запланированного анализа в подгруппах, приводил к статистически значимому снижению комбинированного показателя частоты развития острой ишемии или ампутации нижней конечности (ОР 0,45 при 95% ДИ: 0,23-0,86).

Следует отметить, что наиболее важные результаты исследования THEMIS были получены в ходе выполнения запланированного анализа в подгруппе пациентов, у которых ранее было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Такой анализ был обозначен как исследование THEMIS-PCI [12]. В анализ были включены данные об 11154 пациентах (58% от общего числа участников исследования THEMIS), у которых в анамнезе было выполненное ЧКВ. Прием тикагрелора по сравнению с плацебо (во всех случаях в сочетании с низкой дозой АСК) в ходе наблюдения, медиана которого достигала 3,3 года, приводил к снижению на 15% частоты развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель эффективности (снижение абсолютного риска 1,3%; ОР 0,85 при 95% ДИ: 0,74-0,97; p=0,013). Такой эффект не достигался в подгруппе пациентов, у которых в анамнезе не было ЧКВ. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом, стабильным течением коронарной болезни сердца и ранее выполненном ЧКВ добавление тикагрелора к АСК приводило к снижению риска развития осложнений ССЗ, частоты развития ИМ и инсульта. Несмотря на увеличение частоты развития тяжелых кровотечений при добавлении тикагрелора к АСК, такая тактика обусловливала благоприятный суммарный клинический эффект, который был более выражен, чем у пациентов, у которых в анамнезе не было ЧКВ.

Следует отметить, что, как и в исследовании THEMIS, добавление тикагрелора к АСК приводило к более выраженному клиническому эффекту в подгруппе пациентов с ЗПА [12]. Из 19220 участников исследования THEMIS ЗПА при включении было отмечено у 8,8% пациентов. Как и в исследовании PEGASUS-TIMI 54, в подгруппе участников исследования THEMIS с ЗПА был более высокий риск развития осложнений ССЗ по сравнению с участниками без ЗПА (такие исходы при наличии ЗПА и в его отсутствие развивались у 10,7 и 7,3% пациентов, соответственно; ОР 1,48; p<0,001) и в 10 раз более высокий риск таких осложнений ЗПА, как острая ишемия нижней конечности, ее ампутация или реваскуляризация (у 9,5 и 0,8% пациентов, соответственно; ОР 10,67; p<0,001). Добавление к АСК тикагрелора по сравнению с плацебо приводило к снижению риска развития осложнений ЗПА (в группе добавления тикагрелора или плацебо такие исходы развились у 1,6 и 1,3% пациентов, соответственно; ОР 0,77 при 95% ДИ: 0,61-0,96; p=0,022), в т. ч. к статистически значимому снижению частоты реваскуляризации нижних конечностей (ОР 0,79 при 95% ДИ: 0,62-0,99; p=0,044) и острой ишемии нижней конечности (ОР 0,24 при 95% ДИ: 0,08-0,70; p=0,009). Таким образом, как результаты анализа данных об участниках исследования PEGASUS-TIMI 54, так и исследования THEMIS подтвердили возможность за счет добавления к АСК тикагрелора снижения риска развития не только осложнений ССЗ, но и еще в большей степени осложнений ЗПА.

Выбор оптимальной антитромботической терапии в отдаленные сроки после перенесенного ИМ

После опубликования результатов исследования COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) [13] некоторые эксперты, по-видимому, недостаточно обоснованно, стали считать, что при решении вопроса о применении комбинированной антитромботической терапии в отдаленные сроки после перенесенного ИМ имеются равные основания для добавления к низкой дозе АСК не только тикагрелора по 60 мг 2 раза/сут., но и ривароксабана по 2,5 мг 2 раза/сут. [1].

Следует отметить, что характеристики пациентов, включенных в исследования PEGASUS-TIMI 54 и COMPASS, существенно различались. Так, в отличие от исследования PEGASUS-TIMI 54, в которое включали только пациентов с перенесенным в течение предшествующих от 1 до 3 лет ИМ, лишь 62,7% участников исследования COMPASS в группе контроля имели в анамнезе перенесенный ИМ [14]. Более того, у 50% участников исследования COMPASS давность перенесенного ИМ достигала >5 лет. В то же время в исследовании PEGASUS-TIMI 54 медиана продолжительности периода между ранее перенесенным ИМ и включением достигала 1,7 года (межквартильный диапазон от 1,2 до 2,3 года). По-видимому, период между перенесенным ИМ и началом 2-компонентной антитромботической терапии играет большую роль в обеспечении ее наибольшей эффективности. Об этом свидетельствуют результаты анализа данных в подгруппах участников исследования PEGASUS-TIMI 54 в зависимости от перерыва между прекращением предшествующего приема ингибитора P2Y₁₂ и началом приема тикагрелора после рандомизации [15]. Преимущества добавления тикагрелора к АСК были наибольшими и достигали уровня статистической значимости в подгруппе пациентов, у которых перерыв в приеме P2Y₁₂ не превышал 30 дней (n=7181; ОР 0,73 при 95% ДИ: 0,61-0,87; p<0,001). В то же время в подгруппах пациентов, у которых перерыв в приеме ингибитора P2Y₁₂ был больше 30 дней эффективность добавления тикагрелора к АСК становилась менее выраженной и не достигала уровня статистической значимости. Такие данные подчеркивают обоснованность более раннего назначения тикагрелора по 60 мг 2 раза/сут. после завершения ДААТ в течение года после перенесенного ОКС, или продолжения ДААТ с переводом на прием в качестве ингибитора P2Y₁₂ тикагрелора по 60 мг 2 раза/сут.

Как бы там ни было, представленные данные позволяют считать более обоснованным при сохранении повышенного риска развития осложнений, обусловленных ишемией, в отдаленные сроки после перенесенного ИМ, добавление к АСК тикагрелора, а не низкой дозы ривароксабана, а также о том, что во всех случаях через год после перенесенного ИМ и, соответственно, завершения обязательного приема ДААТ с использованием ингибитора P2Y₁₂ и АСК, необходимо оценивать обоснованность продолжения ДААТ с использованием низкой дозы тикагрелора.

Представляют интерес результаты экспериментального исследования, которые подтверждают мнение о предпочтительном выборе тикагрелора, а не ривароксабана в составе продленной антитромботической терапии [16]. Цель исследования состояла в проверке гипотезы о том, что добавление антикоагулянта к АСК приведет к синергизму антиагрегантного эффекта, который мог бы проявляться в ходе выполнения исследования COMPASS. В исследование было включено 24 здоровых добровольца (12 мужчин и 12 женщин), не принимавших каких-либо лекарственных препаратов, которые могли влиять на риск развития тромбозов. Полученные результаты свидетельствовали о том, что добавление ривароксабана к АСК приводило к статистически значимому замедлению образования тромба, но в отсутствие статистически значимого дополнительного влияния на агрегацию тромбоцитов. В то же время по данным проточной цитометрии только добавление к АСК тикагрелора сопровождалось синергизмом антиагрегантного действия и дополнительным статистически значимым уменьшением агрегации тромбоцитов (p=0,0023).

Полученные результаты подтверждают обоснованность выбора тикагрелора, а не антикоагулянта, в составе двухкомпонентной антитромботической терапии. Усиление антиагрегантного действия в таких случаях представляется особенно важным, т. к. по данным оценки состава тромбов разной локализации, было установлено, что помимо фибрина при тромбах в КА тромбоциты представлены в большей степени, чем в тромбах другой локализации, и не только при развитии тромбов, связанных с разрывом атеросклеротической бляшки, но даже в больше степени при тромбах, обусловленных эрозией атеросклеротической бляшки [17].

При назначении тикагрелора как препарата первого ряда в составе ДААТ следует помнить о том, что вся доказательная информация о преимуществах приема тикагрелора была получена в ходе выполнения РКИ, в которых оценивали эффекты оригинального препарата (препарат Брилинта, производимый компанией АстраЗенека). После истечения срока патентной защиты оригинального препарата другие производители могут начать выпускать его аналоги, так называемые дженерики. Они содержат то же действующее вещество, но могут отличаться от оригинального препарата по некоторым характеристикам, в частности, по наполнителю. Для регистрации воспроизведенного препарата и получения одобрения его клинического применения требуется подтверждение фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному лекарственному средству. Несмотря на то, что данные о такой эквивалентности считаются достаточными, многие эксперты считают обоснованным получение свидетельств и клинической эффективности [18], в т. ч. при оценке воспроизведенного тикагрелора [19].

Результаты метаанализа, посвященного сравнительной оценке клинической эффективности и безопасности применения дженериков по сравнению с оригинальными препаратами в кардиологической практике в целом не выявляли статистически значимых различий по эффективности [20]. Однако трактовать результаты такого анализа следует осторожно, т. к. число участников исследований, включенных в метаанализ, было явно недостаточно для получения надежных результатов. В частности, эффекты приема антиагрегантов оценивали только в 2 исследованиях [21][22], включавших в целом 50 пациентов, а широкие ДИ указывают на вариабельность результатов сравнения.

Как бы там ни было, в отсутствие данных о клинических эффектах воспроизведенного, а не оригинального антиагреганта (т. е. препарата, действие которого в клинической практике невозможно надежно оценить с помощью определенных клинических или лабораторных показателей, в отличие, например, от действия статинов или антигипертензивных средств), лучше отдавать предпочтения оригинальному препарату, в частности, Брилинте.

Возможные дополнительные области применения тикагрелора в клинической практике

Эффективность ДААТ с применением тикагрелора и АСК для улучшения результатов КШ с использованием венозных шунтов оценивали в ходе выполнения РКИ DACAB (Different Antiplatelet Therapy Strategy After Coronary Artery Bypass Graft Surgery) [23]. В исследование было включено 500 пациентов, у которых планировалось КШ. В течение 24 ч после выполнения операции в группу монотерапии АСК по 100 мг 1 раз/сут., группу монотерапии тикагрелором по 90 мг 2 раза/сут. и группу комбинированной терапии АСК по 100 мг 1 раз/сут. и тикагрелором по 90 мг 2 раза/сут. было включено 166, 166 и 168 пациентов, соответственно. В качестве основного показателя оценивали частоту проходимости венозных шунтов, которая соответствовала степени А по шкале FitzGibbon. Частота проходимости венозных шунтов через 1 год после КШ в группе монотерапии АСК, группе монотерапии тикагрелором и в группе комбинированной терапии АСК и тикагрелором составляла 76,5; 82,8 и 88,7%, соответственно. Различие между группой комбинированной терапии и группой монотерапии АСК достигало уровня статистической значимости и составляло 12,2% (95% ДИ: 5,2-19,2; p<0,001) в отсутствие статистически значимых различий между группами монотерапии. В течение года тяжелые кровотечения развились у 3 пациентов в группе комбинированной терапии и у 2 в группе монотерапии тикагрелором. В 2024г были опубликованы результаты длительного наблюдения за участниками исследования DACAB [24]. Полученные данные свидетельствовали о том, что в течение 5 лет после рандомизации (и соответственно через 4 года после завершения ДААТ с использованием тикагрелора и АСК) сохранялись преимущества ДААТ, проводимой в течение года после КШ. У пациентов, которые в течение года применяли ДААТ, риск развития тяжелых осложнений ССЗ в течение 5 лет наблюдения был меньше, чем у принимавших только АСК: такие исходы развились у 22,6 и 29,9% пациентов, соответственно (ОР 0,65 при 95% ДИ: 0,43-0,99; p=0,04). У принимавших в течение года только тикагрелор такие исходы развивались реже, но их частота не отличалась статистически значимо от принимавших только АСК: осложнения ССЗ в течение 5 лет развились у 22,6 и 32,9% пациентов, соответственно (ОР 0,66 при 95% ДИ: 0,44-1,00; p=0,05).

Очевидно, что для уточнения суммарных клинических преимуществ такой тактики необходимы дальнейшие исследования, в т. ч. имеющие достаточную статистическую мощность для оценки частоты развития неблагоприятных клинических исходов.

Плейотропный эффект применения тикагрелора, который может усиливать его клиническую эффективность

Преимущества применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом могут быть обусловлены не только более быстрым началом действия и более полным подавлением агрегации тромбоцитов вскоре после приема первой дозы, а также более эффективным и устойчивым подавлением агрегации тромбоцитов при длительном приеме, но также и плейотропным эффектом, который, по-видимому, связан прежде всего с повышением концентрации аденозина в тканях [25]. Такой эффект обусловлен подавлением транспортера аденозина ENT1 (type 1 equilibrative nucleoside transporter — равновесный транспортер нуклеозидов 1 типа), что препятствует внутриклеточному метаболизму аденозина, за счет чего повышается его концентрация и биологическая активность, особенно, при наличии в ткани ишемии или повреждения. В таблице 1 представлены наиболее важные аспекты плейотропного эффекта тикагрелора. Далее будет приведено несколько примеров такого эффекта тикагрелора, отмеченных в ходе выполнения РКИ или метаанализа РКИ.

Влияние приема тикагрелора на микроциркуляцию миокарда у пациентов с острым ИМ

Имеются данные о том, что примерно у 50% пациентов с острым ИМпST (ОИМпST), которым выполняют реваскуляризацию миокарда, имеются признаки дисфункции коронарных микрососудов [30], т. е. в сосудистой сети, включающей преартериолы (диаметр <400 мкм), артериолы (диаметр <100 мкм) и капилляры (диаметр <10 мкм) [31]. Наличие дисфункции коронарных микрососудов может обусловливать невозможность усиления коронарного кровотока и приводить к снижению коронарного кровотока и, следовательно, к развитию ишемии миокарда даже в отсутствие обструкции эпикардиальных артерий [32].

Недавно были опубликованы результаты многоцентрового наблюдательного исследования, цель которого состояла в оценке прогностического значения резерва микрососудистого сопротивления, нового показателя оценки сосудорасширяющей способности микрососудов сердца, у пациентов с ОИМпST [33]. В исследование было включено 446 пациентов с таким типом ИМ. В ходе наблюдения, медиана которого достигала 3,1 года, были получены данные о связи между сниженным резервом миокардиального микрососудистого сопротивления и риском развития таких неблагоприятных клинических исходов, как смерть от любой причины или госпитализация по поводу сердечной недостаточности, который увеличивался в 4 раза при снижении указанного индекса до 1,25 и менее (ОР 4,16 при 95% ДИ: 2,31-7,50; p<0,001). Таким образом, состояние микроциркуляторного русла играет важную прогностическую роль у пациентов, перенесших ОИМпST, даже в случае выполнения первичного ЧКВ.

В связи с этим представляют интерес результаты метаанализа РКИ по оценке влияния приема тикагрелора на выраженность дисфункции микрососудов у пациентов с ОИМпST [34]. Для выполнения метаанализа было отобрано 7 РКИ, в которые в целом было включено 957 пациентов. В качестве ингибитора P2Y₁₂ тикагрелор и клопидогрел применялся у 476 и 481 пациентов, соответственно. По сравнению с приемом клопидогрела применение тикагрелора сопровождалось статистически значимо более выраженным улучшением микроциркуляции, которую оценивали с помощью скорректированного показателя числа кадров TIMI — corrected TIMI frame count (-2,40 при 95% ДИ: -3,38 — -1,41; p<0,001), и увеличением перфузии миокарда, которую оценивали по показателю "миокардиального свечения" — myocardial blush grade (отношение шансов (ОШ) для достижения показателя свечения 3 балла достигало 1,99 при 95% ДИ: 1,35-2,93; p<0,001; для достижения показателя свечения 2 балла и более ОР составляло 2,57 при 95% ДИ: 1,61-4,12; p<0,001). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о преимуществах применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом по влиянию на коронарную микроциркуляцию после выполнения первичного ЧКВ у пациентов с ИМпST. Полученные данные, с учетом ранее обсуждаемой сильной связи между прогнозом таких пациентов с наличием дисфункции микрососудов, могут служить дополнительным объяснением клинических преимуществ приема тикагрелора по сравнению с клопидогрелом в ходе выполнения исследования PLATO.

Влияние приема тикагрелора на ремоделирование ЛЖ после ИМ

В ходе выполнения открытого РКИ HEALING-AMI, которое проводилось в 10 центрах Южной Кореи, оценивали эффективность применения тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела по влиянию на ремоделирование ЛЖ у пациентов с ОИМпST [35]. Эффективность терапии оценивали с помощью индекса ремоделирования ЛЖ (относительное изменение конечного диастолического давления) по данным трёхмерной эхокардиографии и изменению концентрации N-концевого промозгового натрийуретического пептида в течение 6 мес. В целом в исследование было включено 336 пациентов. Через 6 мес. в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела отмечалась тенденция к снижению индекса ремоделирования ЛЖ (0,6±18,6 и 4,5±16,5%, соответственно; p=0,095), а также статистически значимое снижение концентрации N-концевого промозгового натрийуретического пептида (на 173±141 и 289±585 пкг/мл, соответственно; p=0,028). Такие различия между группами были более выраженными в подгруппе пациентов, у которых до выполнения первичного ЧКВ кровоток в КА, кровоснабжающей зону инфаркта, соответствовал 0 баллов (т. е. кровоток отсутствовал). По данным многофакторного анализа прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводил к снижению на 44% риска ремоделирования ЛЖ (ОШ 0,56 при 95%: 0,33-0,95; p=0,030). Индекс конечного диастолического объема ЛЖ не изменялся при применении тикагрелора (исходно и через 6 мес. 54,7±12,2 и 54,2±12,2 мл/м²; p=0,633), но с пограничным уровнем статистической значимости увеличивался в группе приема клопидогрела (исходно и через 6 мес. 54,6±11,3 и 56,4±13,9 мл/м²; p=0,056). Кроме того, прием тикагрелора приводил к статистически значимому уменьшению индекса конечного систолического объема (исходно и через 6 мес. 27,0±8,5 и 24,7±8,4 мл/м², соответственно; p<0,001), в отсутствие изменения такого показателя в группе клопидогрела (исходно и через 6 мес. 26,2±8,9 и 25,6±11,0 мл/м², соответственно; p=0,366).

Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что за счет плейотропного эффекта прием тикагрелора может замедлить негативное ремоделирование ЛЖ у пациентов, перенесших ИМ.

Результаты экспериментальных исследований по оценке влияния применения тикагрелора на реперфузионные повреждения миокарда

Реперфузионные повреждения миокарда, развивающиеся после восстановления кровотока в КА, обусловлены свободнорадикальным окислением, перегрузкой клеток кальцием и воспалением [36]. Результаты экспериментальных исследований на животных позволяют предположить, что реперфузионные повреждения могут обусловливать ~50% размера ИМ [37]. Таким образом, уменьшение выраженности реперфузионного повреждения, по-видимому, может играть такую же роль в сохранении геометрии ЛЖ, как и уменьшение периода ишемии. Известно, что аденозин уменьшает выраженность реперфузионного повреждения миокарда и апоптоза, а также улучшает регенерацию миоцитов, сократительную способность миокарда и его электрическую стабильность [38]. Аденозин активирует различные рецепторы клеток эндотелия и кардиомиоцитов, что приводит к увеличению образования в них циклического аденозинмонофосфата и оксида азота. Такие молекулы обусловливают вазодилатацию во время ишемии, что приводит к сохранению метаболизма как в клетках эндотелия, так и в гладких мышечных клетках КА. Ишемическое прекондиционирование (т. е. повторные короткие эпизоды ишемии и реперфузии, которые предшествуют устойчивой ишемии) также защищает миокард от реперфузионных повреждений за счет активации АТФ-чувствительных калиевых каналов, которая достигается при участии аденозина [39]. В условиях ишемии и реперфузии аденозин уменьшает образование свободных радикалов и медиаторов воспаления. В экспериментальных исследованиях на животных такие эффекты аденозина приводят к уменьшению выраженности оглушения миокарда и сохранению функции сердца в отдаленные сроки наблюдения [40].

Как указывалось ранее, тикагрелор представляет собой единственный ингибитор P2Y₁₂, который оказывает прямое влияние на метаболизм аденозина, т. к. имеет свойства равновесного транспортера нуклеозидов 1 типа, за счет которого блокирует обратный захват аденозина клетками и способствует последующей деградации до инозина [25]. В свою очередь, более высокий уровень аденозина в межклеточном пространстве в области ишемии обусловливает локальную вазодилатацию и уменьшения количества свободных радикалов и провоспалительных факторов, способствующих развитию реперфузионных повреждений [40]. В дальнейшем активация аденозиновых рецепторов приводит к активации циклоксигеназы-2 в дополнение к активации киназ, способствующих выживанию, например, Akt (внеклеточная киназа, регулирующая сигналы — ERK 1 и ERK 2) и синтаза оксида азота, которые оказывают защитное влияние на сердце [41][42]. Учитывая, что накопление в тканях аденозина считают одним из возможных механизмов ощущения одышки при приеме тикагрелора, которая иногда становится основанием для прекращения приема препарата, очень важно помнить о том, что этот же механизм обусловливает и важные положительные эффекты тикагрелора [37][43].

Антимикробные эффекты тикагрелора

Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования PLATO позволяли предположить, что прием тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела у пациентов с ОКС сопровождался снижением частоты развития пневмонии или смерти от пневмонии и сепсиса [44].

Результаты обсервационного исследования, включавшего 26606 пациентов жителей Нидерландов, которым было выполнено экстренное или неотложное ЧКВ, свидетельствовали о том, что прием тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела в течение 1 года сопровождался статистически значимым снижением абсолютного риска развития бактериемии S. aureus (-0,19% при 95% ДИ: -0,32 — -0,05%; p=0,006), сепсиса (-0,50% при 95% ДИ: -0,86 — -0,14%; p<0,007) и пневмонии (-1,43% при 95% ДИ: -2,03 — -0,82%; p<0,001) [45]. Такие данные позволяют объяснить установленное в ходе выполнения исследования PLATO снижение смертности от осложнений болезней легких и сепсиса у пациентов с ОКС при применении тикагрелора по сравнению с приемом клопидогрела [44]. Позднее сходные результаты были получены при анализе данных крупного обсервационного исследования, включавшего пациентов с ССЗ, но в отсутствие ОКС [46].

В то же время результаты других исследований не подтверждали данные о связи между приемом тикагрелора и снижением риска развития инфекций [47][48]. В такой ситуации для ответа на вопрос о причинно-следственной связи используют результаты исследования менделевского типа, в ходе выполнения которых используют анализ однонуклеотидного полиморфизма, который позволяет минимизировать влияние вмешивающихся факторов. Результаты такого исследования подтвердили независимое профилактическое влияние приема тикагрелора на риск развития бактериальной пневмонии и сепсиса, но в отсутствие причинно-следственной связи с инфекциями верхних дыхательных и мочевыводящих путей [49].

Полученные данные о возможности снижения риска развития пневмонии и других инфекций за счет приема тикагрелора представляются важными, особенно, для пациентов с ССЗ. Действительно, результаты метаанализа 13 наблюдательных исследований, в целом включавших 276109 участников, свидетельствовали о статистически значимой связи между внебольничной пневмонией и риском развития таких осложнений, как ОКС (ОШ 3,02 при 95% ДИ: 1,88-4,86), инсульт (ОШ 2,88 при 95% ДИ: 2,09-3,96) и любое осложнение ССЗ (ОШ 3,37 при 95% ДИ: 2,51-4,53).

Заключение

Таким образом, анализ доказательной истории тикагрелора позволяет считать, что внедрение в клиническую практику такого ингибитора рецепторов P2Y₁₂ позволило улучшить прогноз широкого круга пациентов, которые перенесли ОКС, включая ИМ как с подъемом, так и без подъема сегмента ST, и независимо от использования определенной тактики лечения. Кроме того, прием тикагрелора в сочетании с низкой дозой АСК расширил возможности за счет антитромботической терапии улучшить прогноз пациентов в отдаленные сроки после перенесенного ИМ при наличии у них повышенного риска развития осложнений ССЗ. Более того, применение сниженной дозы тикагрелора позволяет улучшить прогноз пациентов с хроническим течением ИБС в отсутствие в анамнезе перенесенного ИМ, в первую очередь, у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, у которых было выполнено коронарное стентирование. Помимо этого, продолжается накопление данных о плейотропном эффекте тикагрелора, компоненты которого также становятся дополнительным основанием для более широкого использования препарата в качестве ингибитора P2Y₁₂ при наличии соответствующих клинических показаний. Все эти факты в целом позволяют считать, что тикагрелор по праву может считаться легендой современной кардиологии.

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.