Идентификация предикторов неблагоприятного прогноза у больных тромбоэмболией легочной артерии

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляет собой острую и потенциально угрожающую жизни патологию, характеризующуюся образованием тромбов в системе легочных артерий [1]. Этот синдром возникает в результате эмболии, когда тромб, образовавшийся в глубоких венах нижних конечностей или в других частях тела, отрывается и перемещается по кровотоку, блокируя легочные артерии [1-3].

Исследование ТЭЛА началось еще в XIXв, но значительное внимание к этому заболеванию привлекли исследования последних десятилетий [4]. Развитие диагностических методов, таких как компьютерная томография и ультразвуковая допплерография, позволило улучшить диагностику и оценку тяжести ТЭЛА [5]. Существенный вклад в понимание патогенеза и клинических особенностей заболевания внесли данные о рисковых факторах, включая иммобилизацию, хирургические вмешательства, беременность, онкологические заболевания и наследственную предрасположенность [2][6][7].

Основные факторы риска для развития ТЭЛА включают нарушения свертывания крови, сосудистые заболевания, длительное нахождение в положении сидя или лежа, а также операции на бедрах или тазе. Степень тяжести заболевания варьируется от субклинических случаев до массивных эмболий, приводящих к быстрой декомпенсации сердечно-сосудистой системы [8][9].

ТЭЛА является одной из ведущих причин смертности во всем мире [10]. Несмотря на достижения в диагностике и лечении ТЭЛА, прогноз у многих пациентов остается неблагоприятным. Своевременная идентификация пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода имеет решающее значение для оптимизации лечебной тактики и улучшения прогноза [11][12].

Распространенность ТЭЛА значительно недооценена из-за трудностей диагностики. В Российской Федерации по данным аутопсии, частота ТЭЛА составляет 139 на 100 тыс. населения, что значительно выше, чем при клинической диагностике (19 на 100 тыс.). В 60% случаев ТЭЛА не диагностируется при жизни пациента [13].

ТЭЛА ассоциирована с высокой летальностью. Она обусловливает 50% летальных исходов после распространенных хирургических вмешательств. Риск смерти в течение первых 3 мес. после перенесенной ТЭЛА составляет 17,5% [12][13].

Последствия ТЭЛА включают хроническую венозную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, снижение трудоспособности и инвалидизацию. Кроме того, после перенесенного эпизода ТЭЛА значительно повышается риск рецидива, который оценивается на уровне 5-10% в течение первого года [12][13]. Экономическое бремя ТЭЛА также весьма существенно [13][14].

В последние годы пристальное внимание исследователей обращено на создание валидированной панели генетических вариантов, включающих генетическую и клиническую информацию пациента в алгоритм для оценки риска венозной тромбоэмболии. Salas E, et al. создали THROMBO inCode, анализирующий 12 вариантов однонуклеотидных полиморфизмов в 7 генах, идентифицированных в полногеномных ассоциативных исследованиях [15].

По данным литературы полиморфные варианты генов F2 (20210 G>A) rs1799963, F5 (1691 G>A) rs6025, FGA (Del/Ins) rs35496957, FGB (455 G>A) rs1800790, F13A1 (103 G>T) rs5985, PAI-1 (-6755G>4G) rs1799889, ITGA2 (807C/T) rs1126643, MMP9 (8202 G>A) rs11697325, MTHFR (677 C>T) rs1801133 ассоциированы с риском развития и неблагоприятного течения ТЭЛА (табл. 1). Однако данные о влиянии генетических факторов на прогноз у пациентов с ТЭЛА остаются ограниченными и противоречивыми [16][17].

Создание новых алгоритмов, включающих как клинико-инструментальные данные, так и данные молекулярно-генетических методов исследования, может способствовать разработке более точных моделей стратификации риска и персонализированных подходов к ведению пациентов с ТЭЛА [18].

Цель работы: выявить клинические и генетические факторы, ассоциированные с неблагоприятным прогнозом ТЭЛА в отдаленном периоде, а также разработать модель стратификации риска летального исхода в отдаленном периоде у пациентов с ТЭЛА.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено проспективное наблюдательное исследование, включившее 120 пациентов с подтвержденным диагнозом ТЭЛА, находившихся на стационарном лечении в кардиологических отделениях КГБУЗ КМКБ № 20 им. И. С. Берзона, г. Красноярск, Россия.

Критерии включения: пациенты мужского и женского пола; возраст от 18 до 90 лет; лица, проживающие в сибирском регионе; пациенты с подтвержденным диагнозом ТЭЛА; подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: пациенты, не желающие участвовать в исследовании.

В исследование было включено 120 пациентов с ТЭЛА, из них 66 (55%) мужчин и 54 (45%) женщины. Средний возраст составил 62,88±13,05 лет. Медиана возраста — 64 года [ 55,00; 71,00].

Методы обследования: сбор анамнеза и жалоб, физикальное обследование; оценка предтестовой вероятности ТЭЛА по шкалам Geneva, Wells, Padua; расчет риска смерти по шкале PESI; электрокардиография в 12 отведениях; эхокардиография; мультиспиральная компьютерная томография-ангиопульмонография; дуплексное сканирование вен нижних конечностей; коагулограмма; определение уровня D-димера; молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов F2, F5, FGA, FGB, F13A1, PAI, ITGA2, MMP9, MTHFR.

Соблюдение этических принципов. В данном исследовании авторы строго придерживались этических принципов, описанных в Хельсинкской декларации и других руководящих документах. Все участники исследования дали свое письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Процесс получения информированного согласия включал предоставление участникам полной информации о целях исследования, возможных рисках. Участникам исследования было дано достаточно времени для принятия решений формулирования вопросов. Согласие было получено в письменном виде. Конфиденциальность данных участников исследования была обеспечена в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения Excel 2019, SPSS Statistica v. 26 (IBM, США), MedCalc v. 20.104 и JMP Pro 17 (SAS, США). Количественные показатели представлены в виде медианы и межквартильного размаха. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот.

Для анализа выживаемости использовался метод Каплана-Мейера. Оценка влияния факторов на исход проводилась с помощью однофакторного и многофакторного регрессионного анализа Кокса. Для оценки диагностической значимости предикторов применялся ROC-анализ. Уровень статистической значимости был принят при p<0,05.

Результаты

При анализе сопутствующей патологии у пациентов с ТЭЛА был выявлен широкий спектр хронических заболеваний. Наиболее распространенным сопутствующим состоянием оказалась гипертоническая болезнь, которая наблюдалась у подавляющего большинства пациентов — 95 человек, что составило 79,2% исследуемой группы. Это подчеркивает высокую коморбидность ТЭЛА и артериальной гипертензии.

Вторым по частоте сопутствующим заболеванием была фибрилляция предсердий, выявленная у 40 пациентов (33,3%). Данный факт указывает на потенциальную роль нарушений ритма сердца в патогенезе ТЭЛА или на общие факторы риска для этих состояний.

Сахарный диабет 2 типа был диагностирован у 23 пациентов (19,2%), что отражает высокую распространенность метаболических нарушений в исследуемой популяции.

Постинфарктный кардиосклероз и активное злокачественное новообразование были выявлены с одинаковой частотой — у 16 пациентов (13,3% в каждой группе). Это подчеркивает важность онкологической настороженности и внимания к пациентам с ишемической болезнью сердца при оценке риска ТЭЛА.

У 10 пациентов (8,3%) в анамнезе было зафиксировано острое нарушение мозгового кровообращения, что может свидетельствовать о системном характере сосудистых нарушений у пациентов с ТЭЛА.

Наконец, бронхиальная астма была диагностирована у 9 пациентов (7,5%), что указывает на возможную связь между хроническими заболеваниями легких и риском развития ТЭЛА.

Информация о сопутствующих заболеваниях представлена на рисунке 1.

Предикторы летального исхода. С целью изучения факторов, ассоциированных с летальным исходом у пациентов с ТЭЛА, выполнен анализ качественных и количественных показателей в однофакторной регрессионной модели методом пропорциональных рисков Кокса. С учетом поправки на пол и возраст факторами, статистически значимо ассоциированными с летальным исходом, являлись: венозная тромбоэмболия в анамнезе, гипокинез стенок правого желудочка, обморок, субмассивный объем поражения легочной артерии, протромбиновый индекс, инфаркт миокарда в анамнезе, показатель систолического давления в легочной артерии, трикуспидальная регургитация 4 степени, проведение тромболитической терапии, генотип TT полиморфизма rs5985 гена F13A1. Остальные 8 однонуклеотидных вариантов не показали ассоциации с неблагоприятным прогнозом в отдаленном периоде. Далее, выделенные факторы были включены в полиноминальный регрессионный анализ в модели пропорциональных рисков Кокса с пошаговым включением предикторов. В результате проведенного анализа установлено, что независимыми предикторами, значимо ассоциированными с летальным исходом у пациентов с ТЭЛА, были: возраст, венозная тромбоэмболия в анамнезе, генотип TT полиморфизма rs5985 гена F13A1, переднезадний размер правого желудочка (мм) (табл. 2).

Прогностическая модель. На основе выявленных предикторов была разработана прогностическая модель (табл. 3). Полученная модель была статистически значимой (χ²=25,47; df=5; p=0,0001).

Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

H(t) = H0(t) × ez, (1)

где: H(t) — прогнозируемый риск летального исхода, H0(t) — базовый риск летального исхода, соответствующий периоду наблюдения от 0 до 9,19 мес. — 0,001, от 9,20 до 21,59 мес. — 0,002, от 21,60 до 28,36 мес. — 0,003, от 28,37 до 42,30 мес. — 0,004, от 42,31 до 46,15 мес. — 0,005, от 46,15 мес. до 64,26 мес. — 0,006, >64,27 мес. — 0,007, e — основание натурального логарифма,

z = -0,4557*A + 0,04960*B + 1,0369*C + 0,04203*D + 0,7370*E, (2)

где: A — мужской пол (0 — нет; 1 — да), B — возраст (лет), C — генотип TT полиморфизма rs5985 гена F13A1 (0 — нет; 1 — да), D — переднезадний размер правого желудочка (мм), E — венозная тромбоэмболия в анамнезе (0 — нет; 1 — да).

При оценке зависимости риска летального исхода от значения регрессионной функции с помощью ROC-анализа была получена следующая характеристическая кривая. ROC-анализ показал, что площадь под кривой (AUC) составила 0,735±0,047 (95% доверительный интервал: 0,643-0,813). Пороговое значение регрессионной функции составило 4,16. Чувствительность модели в точке отсечения — 88,2%, специфичность — 51,6%. ROC-кривая, характеризующая зависимость летального исхода пациентов с ТЭЛА от значения регрессионной функции, представлена на рисунке 2.

Анализ выживаемости. По результатам регрессионного анализа были выделены группы пациентов с ТЭЛА, у которых различается вероятность летального исхода в течение наблюдаемого периода. Для классификации пациентов использовалась отсечка регрессионной функции, установленная на уровне 4,16. Пациенты с оценками выше этого значения были отнесены к группе высокого риска, тогда как те, у кого оценки были ниже, отнесены к группе низкого риска.

Анализ показал, что в группе пациентов с высоким риском частота летальных исходов составила 59,21%, в то время как в группе с низким риском она составила 16,22%.

Для оценки времени до наступления летального исхода у пациентов обеих групп использовался метод Каплана-Мейера (табл. 4).

Обсуждение

В настоящем исследовании были выявлены значимые клинические и генетические предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с ТЭЛА [1][3][16]. Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались артериальная гипертензия (79,2%), фибрилляция предсердий (33,3%) и сахарный диабет типа 2 (19,2%). Наличие этих состояний подчеркивает высокую коморбидность у пациентов с ТЭЛА и важность комплексного подхода к их управлению.

Результаты многофакторного регрессионного анализа показали, что возраст является значимым предиктором летального исхода, что подтверждает его важность в прогнозировании результатов у пациентов с ТЭЛА, а также согласуется с данными предыдущих исследований и существующими прогностическими шкалами, такими как PESI. Наличие венозной тромбоэмболии в анамнезе увеличивало риск летального исхода в 2,1 раза, что указывает на значимость предыдущих эпизодов ТЭЛА в формировании прогноза.

Наличие венозной тромбоэмболии в анамнезе более чем в 2 раза повышало риск летального исхода. Это может быть связано с кумулятивным эффектом повторных эпизодов ТЭЛА на сердечно-легочную систему и указывает на необходимость более агрессивной профилактики рецидивов у данной группы пациентов.

Особый интерес представляет выявленная ассоциация генотипа TT полиморфизма rs5985 гена F13A1 с повышенным риском летального исхода. Ген F13A1 кодирует субъединицу А фактора XIII свертывания крови, играющего важную роль в стабилизации фибринового сгустка [19]. Возможно, носители генотипа TT имеют повышенную склонность к формированию более стабильных и устойчивых к лизису тромбов, что может объяснять худший прогноз у этих пациентов. Данная находка подчеркивает потенциальную важность генетического тестирования для стратификации риска при ТЭЛА [20].

Увеличение переднезаднего размера правого желудочка, ассоциированное с повышением риска летального исхода, отражает степень правожелудочковой дисфункции, которая является ключевым патофизиологическим механизмом, определяющим тяжесть ТЭЛА [21]. Эти результаты подчеркивают важность эхокардиографической оценки для оценки тяжести состояния и прогнозировании исходов у пациентов с ТЭЛА [22].

Прогностическая модель, разработанная на основе выявленных предикторов, показала умеренную дискриминативную способность (AUC 0,735), что подчеркивает ее потенциал в оценке риска смерти у этих пациентов. Включение генетических маркеров, таких как полиморфизмы гена F13A1, может дополнительно улучшить точность прогнозирования, однако требуется валидация модели на больших выборках для подтверждения ее эффективности.

Ограничения исследования. Ограничения включают небольшой размер выборки и одноцентровой характер, что может ограничивать обобщаемость результатов. Для установления широкой клинической применимости прогностической модели необходимы внешние валидации на различных популяциях пациентов с ТЭЛА. Также важно продолжать исследования, направленные на раскрытие механизмов, лежащих в основе выявленных ассоциаций, особенно в контексте генетических факторов.

Будущие исследования должны быть направлены на валидацию полученных результатов на больших когортах пациентов, а также на изучение потенциальных механизмов, лежащих в основе выявленных ассоциаций, особенно в отношении генетических факторов.

Заключение

В исследовании проведен комплексный анализ клинико-анамнестических и молекулярно-генетических данных с риском неблагоприятного прогноза при ТЭЛА в отдаленном периоде с использованием множественной логистической регрессии. Предложенный алгоритм прогнозирования летального исхода, согласно модели стратификации риска необходимо использовать для определения индивидуального подхода к лечению, профилактике и диспансерному наблюдению пациентов после перенесенной ТЭЛА.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.