Эра таргетной терапии гиперлипидемий

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (АССЗ) по-прежнему являются ведущей причиной смертности во всем мире, унося ежегодно жизни 19 млн человек [1-3]. Сегодня имеются убедительные данные эпидемиологических, генетических, интервенционных исследований, подтверждающих причинно-следственную связь аполипопротеин B (апоВ)-содержащих липопротеидов с АССЗ [2][4-6]. Холестерин (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) является первичной целью гиполипидемической терапии и в его отношении сформулировано три ключевых правила для получения наибольшей пользы для пациента [1][2]. Во-первых, гиполипидемическую терапию, направленную на снижение уровня ХС ЛНП, необходимо инициировать раньше, т. е. своевременно. Недавно представлены результаты двух исследований с периодом наблюдения 16 лет (4958 и 18288 человек, соответственно), продемонстрировавшие, что у пациентов с повышенным уровнем ХС ЛНП с молодого возраста риски раннего развития АССЗ выше в сравнении с лицами, у кого более низкий уровень ХС ЛНП и определен в более взрослом возрасте [7][8]. Это означает, что уровень ХС ЛНП может определять стратегии первичной профилактики АССЗ, в особенности, у пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС), когда он повышен в несколько раз с рождения. Вторым ключевым правилом является соблюдение условия "чем ниже, тем лучше", т. е. до целевых значений. С течением времени рекомендации в отношении пороговых уровней ХС ЛНП в зависимости от категории риска изменялись с тенденцией к более низким целевым значениям по мере получения большей доказательной базы об эффективности и безопасности такого подхода [1][2]. Метаанализ 18 рандомизированных клинических исследований (РКИ) продемонстрировал, что более интенсивное снижение уровня ХС ЛНП было связано с уменьшением риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 24% (относительный риск 0,76; 95% доверительный интервал: 0,68-0,85) и риска смерти от любой причины на 10% (относительный риск 0,90; 95% доверительный интервал: 0,83-0,97) [9]. В-третьих, рекомендовано следовать принципу "чем дольше, тем лучше", что подразумевает использование гиполипидемической терапии в течение всей жизни. В метаанализе 21 РКИ снижение уровня ХС ЛНП на каждый 1 ммоль/л было связано со значимым уменьшением риска ССО на 12% к первому году, на 20% — к третьему, на 23% — к пятому и 29% — к седьмому году гиполипидемической терапии [10]. Таким образом, достижение и поддержание оптимальных уровней ХС ЛНП с более раннего возраста может замедлить темпы прогрессирования атеросклероза. Однако, несмотря на высокую эффективность липид-снижающих препаратов и возможность использования комбинированной терапии, сохраняется значимый разрыв между рекомендациями и реальной клинической практикой. Исследования DA VINCI [11] и SANTORINI [12] продемонстрировали, что лишь 20-33% пациентов с высоким и очень высоким риском АССЗ в странах Европы достигли целевого уровня ХС ЛНП. В России, по данным ретроспективного анализа медицинских историй болезни 12918 пациентов в рутинной клинической практике, лишь 12,5% пациентов с АССЗ достигли уровня ХС ЛНП <1,8 ммоль/л [13].

Кроме ХС ЛНП, повышенные значения липопротеида(а) (Лп(а)) и триглицеридов (ТГ) обладают доказанной причинно-следственной связью с АССЗ. Лп(а) — наиболее сложная и полиморфная из липопротеидных частиц. Отличительной чертой строения Лп(а) является наличие уникального апобелка(а), который ковалентно связан одной дисульфидной связью с апоB-100 в составе ЛНП-подобной частицы [14]. В эквимолярном соотношении Лп(а) более патогенен чем ЛНП, поскольку вследствие своей структуры обладает атерогенными, провоспалительными и тромбогенными свойствами [14]. Уровень Лп(а) генетически детерминирован и не подвержен влиянию диеты или физической активности [15]. В настоящее время рекомендуется измерить уровень Лп(а) один раз в жизни для стратификации сердечно-сосудистого риска и определения тактики лечения [1][2]. Несмотря на то, что физиологическая функция Лп(а) остается неясной, доказано, что его повышенные значения приводят к увеличению риска развития различных АССЗ, включая аортальный стеноз. Таргетные препараты, изолированно воздействующие на уровень Лп(а), изучаются в рамках РКИ и пока неясно, какая польза будет от его снижения для уменьшения риска ССО. Однако исследования с аферезом липопротеидов, в т. ч. проведенные в России, позволяют рассчитывать на успех таргетной терапии, подавляющей синтез Лп(а), в виде уменьшения вероятности развития ССО.

Гипертриглицеридемия (ГТГ), в контексте остаточного риска, является вторичной целью гиполипидемической терапии [1][2]. В метаанализе, включившем >370 тыс. принимающих статины пациентов, снижение концентрации ТГ на 1 ммоль/л было связано с уменьшением риска развития ССО на 16% после поправки на уровень ХС ЛНП [16]. ТГ — это целый пул апоВ-48- или апоВ-100-содержащих частиц, которые определяют клиническое течение патологического процесса [17]. ГТГ может быть первичной или генетически детерминированной, в таких случаях уровень ТГ увеличен в несколько раз или даже десятков раз. Первичная экстремальная ГТГ (>10 ммоль/л) сопряжена с высоким риском развития панкреатита и АССЗ, ее распространенность в России 0,1-0,2% [18][19]. Распространенность вторичной ГТГ высока, поскольку она может быть связана с ожирением, сахарным диабетом, неправильным образом жизни, гипофункцией щитовидной железы и почек [17]. При вторичной ГТГ повышение уровня ТГ не так выражено, но риск развития АССЗ возрастает. Соблюдение диеты, регулярные физические нагрузки и, в некоторых случаях, использование статинов, фибратов и омега-3-полиненасыщенных жирных кислот рекомендованы для коррекции уровня ТГ [1][2]. Однако при первичной ГТГ, когда уровни ТГ крайне высоки ввиду наличия патогенных генетических вариантов, их недостаточно для достижения целевых значений.

С появлением технологий таргетной терапии гиперлипидемий открывается новая эра в кардиологии. Целью обзора является систематизация информации об инновационных препаратах, направленных на молекулярные мишени гиперхолестеринемии, гиперлипопротеидемии(а) и ГТГ (рис. 1).

Методология исследования

Методологический подход к поиску литературы включал в себя несистематический поиск обзоров, РКИ, метаанализов, российских и зарубежных клинических рекомендаций в электронных базах данных PubMed, Google Scholar, ScienceDirect, ResearchGate, Elibrary. Отслеживание статуса клинических исследований проводилось в базе ClinicalTrials.gov. Использовались следующие текстовые запросы: гиперхолестеринемия, липопротеид (а), ТГ, атеросклероз, таргетная терапия, hypercholesterolemia, lipoprotein (a), triglycerides, atherosclerosis, targeted therapy. Временной интервал используемой литературы включал промежуток с 2018 по 2024гг, а также ключевые публикации более раннего периода.

Результаты

Таргетная терапия гиперхолестеринемии

Ингибиторы PCSK9. Связывание белка пропротеинконвертазы субтилизин/кексин 9 типа (PCSK9) с рецепторами ЛНП способствует последующей лизосомальной деградации этих рецепторов в печени. Снижение активности PCSK9 приводит к увеличению количества рецепторов ЛНП на мембране гепатоцита и усиленному захвату ЛНП из кровотока [20].

Эволокумаб и алирокумаб являются моноклональными антителами к PCSK9, которые обеспечивают снижение уровня ХС ЛНП на 60% и риска ССО на 15% у пациентов с АССЗ, получавших преимущественно высокоинтенсивную терапию статинами [21][22]. В недавнем исследовании PACMAN-AMI (Effects of the PCSK9 Antibody Alirocumab on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Myocardial Infarction) добавление к схеме лечения алирокумаба в течение 1 года после острого инфаркта миокарда приводило к большей регрессии атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, в сравнении с группой пациентов на высокоинтенсивной терапии статинами [23].

Инклисиран — это синтетическая двухцепочечная малая интерферирующая РНК (миРНК), связанная с углеводной молекулой N-ацетилгалактозамина (GalNAc). Лиганд GalNAc обеспечивает взаимодействие с асиалогликопротеиновыми рецепторами (ASGPR), экспрессируемыми на поверхности гепатоцитов, что обусловливает высокую селективность препарата. Комплекс инклисиран-ASGPR проникает в цитоплазму, где антисмысловая цепь миРНК встраивается в РНК-индуцируемый комплекс подавления (RISC). Далее комплекс RISC с антисмысловой цепью инклисирана связывает и разрезает матричную РНК (мРНК) PCSK9, что приводит к уменьшению синтеза белка PCSK9. Этот эффект реализуется на протяжении жизни гепатоцита. Отсрочка следующего введения препарата не приводит к скачкообразному повышению ХС ЛНП. Долгосрочная эффективность, безопасность и переносимость инклисирана оценивалась в открытом исследовании ORION-8 с максимумом наблюдения до 6,8 лет и суммарным показателем воздействия 12109 пациенто-лет. К окончанию исследования 78,4% пациентов достигли заранее определенных целевых уровней ХС ЛНП, среднее снижение ХС ЛНП составило 49,4% [24]. В исследовании ORION-9 (482 пациента с гетерозиготной СГХС) инклисиран приводил к снижению ХС ЛНП на 40%, и почти у 40% участников было получено снижение ХС ЛНП на ≥50% [25]. В настоящее время проводятся РКИ ORION-4 (NCT03705234), где оценивается влияние инклисирана на клинические исходы у лиц с АССЗ [26], а также исследования по оценке эффективности инклисирана в реальной клинической практике — VICTORION-REAL (NCT05399992) и VICTORION-IMPLEMENT (NCT05362903) (табл. 1).

Ингибиторы ANGPTL3. Ангиопоэтиноподобный белок 3 (ANGPTL3) — это белок печени, который играет ключевую роль в регуляции уровня ХС посредством обратимого ингибирования липопротеинлипазы и эндотелиальной липазы [27-29]. Более низкий риск ССО отмечен у лиц с вариантами в гене ANGPTL3 с потерей функции и снижением уровня ANGPTL3 [30][31]. Это наблюдение привело к разработке фармакологических стратегий по ингибированию ANGPTL3 [32].

Эвинакумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, которое ингибирует ANGPTL3, что приводит к повышению активности липопротеинлипазы и эндотелиальной липазы и снижению концентрации ХС ЛНП и ТГ. Хотя механизм, посредством которого эвинакумаб снижает уровень ХС ЛНП, не совсем ясен, этот эффект не зависит от рецепторов ЛНП и, вероятнее всего, обусловлен повышенной элиминацией липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП). В РКИ с участием 272 пациентов подкожное (300-450 мг каждые 1 или 2 нед.) и внутривенное (15 мг/кг каждые 4 нед.) введение эвинакумаба доказало свою эффективность при первичной гиперхолестеринемии, когда ингибиторы PCSK9 в сочетании с максимально переносимой дозой статинов не привели к достижению целевого уровня ХС ЛНП (<2,6 ммоль/л или 1,4 ммоль/л для первичной и вторичной профилактики, соответственно). Через 16 нед. терапии наблюдалось снижение ХС ЛНП на 45% при подкожном еженедельном введении 300 мг эвинакумаба и на 50% — при его внутривенном введении 15 мг/кг каждые 4 нед. [33]. В исследовании ELIPSE HoFH (Evinacumab Lipid Studies in Patients With Homozygous Familial Hypercholesterolemia) у пациентов с гомозиготной СГХС эвинакумаб (15 мкг/кг каждые 4 нед.) в дополнение к максимально переносимой гиполипидемической терапии приводил к снижению концентрации ХС ЛНП на 49% [34] (табл. 1). В феврале 2021г Food and Drug Administration (FDA) одобрило эвинакумаб для лечения пациентов с гомозиготной СГХС.

Ломитапид. Селективный ингибитор микросомального белка-переносчика ТГ, был одобрен в 2012г FDA и 2013г European Medicines Agency (EMA) для снижения уровня ХС ЛНП у взрослых с гомозиготной СГХС [35]. Микросомальный белок-переносчик ТГ расположен в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и энтероцитов и играет ключевую роль в переносе ТГ на вновь синтезируемый апоВ, что приводит к образованию ЛОНП и хиломикронов. Ломитапид уменьшает секрецию хиломикронов кишечником и ЛОНП печенью, что приводит к снижению концентрации ХС ЛНП, ТГ и Лп(а). РКИ продемонстрировали (табл. 1), что у пациентов с гомозиготной СГХС, получающих статины и аферез липопротеидов, ломитапид снижает уровень ХС ЛНП на 50%, ТГ на 45%, Лп(а) на 15%, обладает приемлемым профилем безопасности и переносимости [36]. Аферез липопротеидов удалось прекратить у 6 из 18 участников исследования [36]. В регистровом исследовании LOWER (Lomitapide Observational Worldwide Evaluation Registry), куда были включены 187 пациентов с гомозиготной СГХС из разных стран, больные в течение 3 лет получали лечение ломитапидом, у 58,4% пациентов наблюдалось снижение уровня ХС ЛНП не менее чем на 50% от исходного уровня [37]. Наиболее частыми побочными эффектами являются повышение активности печеночных ферментов, диспепсия и жировой гепатоз, однако их проявления можно уменьшить с помощью диеты с низким содержанием жиров.

Мипомерсен. Антисмысловой олигонуклеотид второго поколения, блокирующий синтез апоB-100, что приводит к подавлению синтеза ЛОНП и снижению уровня ЛНП. Препарат преимущественно изучался среди пациентов с гомозиготной СГХС (табл. 1), вводится подкожно в дозе 200 мг 1 раз в нед. В РКИ пациенты с гомозиготной СГХС были рандомизированы в группу мипомерсена (n=34) или плацебо (n=17), период наблюдения составил 26 нед. В группе мипомерсена выявлено снижение концентрации ХС ЛНП на 21%, апоВ — на 24%, ТГ — на 17%, Лп(а) — на 23% [38]. У 21% пациентов было отмечено повышение сывороточных уровней трансаминаз, увеличение количества жира в печени — у 6,2% пациентов [39]. Побочные эффекты, отмеченные в ходе РКИ, привели к появлению в инструкции предупреждения о гепатотоксичности мипомерсена.

Таргетная терапия гиперлипопротеидемии(а)

Остается неясным, насколько необходимо снизить уровень Лп(а) для получения клинически значимого эффекта. Несколько исследований с менделевской рандомизацией показали, что для снижения риска ССО при воздействии до 5 лет необходимо абсолютное снижение концентрации Лп(а) на 50-100 мг/дл [40-42].

Препараты, направленные на подавление активности PCSK9, способны снижать уровень Лп(а) не более чем на 30%. Аферез липопротеидов эффективен и может рассматриваться для пациентов с очень высоким уровнем Лп(а) и прогрессирующим ССЗ, несмотря на оптимальное лечение других факторов риска [14]. Однако он доступен лишь в центрах экспертного уровня и имеет ограничения ввиду его трудоемкости и сложности для масштабирования. Безусловно, существует острая необходимость в инновационных подходах к снижению уровня Лп(а). Лп(а) находится под контролем одного гена LPA, что позиционирует его как идеального кандидата для разработки терапевтических средств на основе РНК-интерференции. Большинство таких подходов основаны на стратегии воздействия на мРНК LPA в гепатоцитах, что в итоге приводит к снижению синтеза аполипопротеина(а) и Лп(a). В настоящее время на разных фазах РКИ находятся четыре таргетных препарата: пелакарсен, олпасиран, зерласиран и леподисиран. Особняком стоит пероральный ингибитор синтеза Лп(а) мувалаплин (табл. 2).

Пелакарсен (TQJ230, AKCEAAPO[a]LRx) является антисмысловым олигонуклеотидом мРНК LPA, успешно преодолевшим первые две фазы РКИ [43][44]. Для улучшения доставки в печень и увеличения активности при уменьшении эффективной дозировки препарат был подвергнут GalNAc модификации. В РКИ 2 фазы с участием 64 человек с повышенным уровнем Лп(а) оценивали эффект немодифицированного препарата на 85-й или 99-й день [43]. В когорту А вошли пациенты с концентрацией Лп(а) от 125 до 437 нмоль/л (62% мужчин), в когорту В — выше 438 нмоль/л (82% женщин). В среднем уровень Лп(а) в крови снизился на 66,8% и 71,6%, соответственно. В рамках того же исследования была проведена оценка модифицированной GalNAc версии препарата, позже известного как пелакарсен (n=58). Однократное введение в дозе 80 мг привело к снижению уровня Лп(а) на 85%, которое сохранялось до 90-го дня. При многократном введении на 36-й день наблюдалось снижение в среднем на 92% в группе, получавшей 40 мг пелакарсена. Все участники завершили исследование без каких-либо побочных эффектов.

В более крупном исследовании 2-й фазы пелакарсена приняли участие 286 человек (66% мужчин) с АССЗ и Лп(а) свыше 60 мг/дл [44]. Все схемы приема, включавшие 20, 40 или 60 мг каждые 4 нед., 20 мг каждые 2 нед. и 20 мг еженедельно, привели к значимому снижению уровня Лп(а) через 6 мес. Максимальное снижение на 80% определено при еженедельном применении в дозе 20 мг. В результате было инициировано РКИ 3 фазы, включившее ~8 тыс. пациентов с доказанным АССЗ и уровнем Лп(а) >70 и 90 мг/дл (две страты), где ежемесячное подкожное введение пелакарсена в дозе 80 мг в сравнении с плацебо может продемонстрировать снижение риска ССО за счет избирательного снижения уровня Лп(а) (табл. 2). Результаты исследования ожидаются в 2025г, в нем участвует 50 российских центров, которые включили ~400 пациентов.

Олпасиран (AMG 890) — это модифицированная GalNAc миРНК, индуцирующая деградацию мРНК LPA. В РКИ 1 фазы приняли участие 64 человека с повышенным уровнем Лп(а), получившие однократное подкожное введение олпасирана в дозе от 3 до 225 мг [45]. Лечение привело к максимальному среднему изменению от -70 до -97% в зависимости от дозы препарата и степени повышения уровня Лп(а), причем эффект сохранялся в течение нескольких месяцев и серьезных побочных эффектов не отмечено. В РКИ 2 фазы включили 281 пациента с установленным АССЗ и уровнем Лп(a) >150 нмоль/л [46]. Основной целью данного исследования была оценка эффективности лечения олпасираном в течение 36 нед. с использованием подкожных инъекций в дозах 10 мг, 75 мг и 225 мг каждые 12 нед. или 225 мг каждые 24 нед. В группе плацебо концентрация Лп(а) увеличилась на 3,6%, тогда как снижение уровня Лп(а) достигало 101% при максимальной дозе олпасирана, вводимой каждые 12 нед. В настоящее время проводится исследование третьей фазы, в котором оценивается влияние олпасирана на ССО, включая смерть от ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда и коронарную реваскуляризацию у 6 тыс. пациентов с АССЗ и повышенным уровнем Лп(а) (NCT05581303); предполагаемая дата окончания — декабрь 2026г (табл. 2).

Зерласиран (SLN360) — это инновационная миРНК, модифицированная GalNAc, способствующая репрессии мРНК LPA. Основываясь на многообещающих результатах доклинических исследований, было инициировано исследование 1-й фазы APOLLO [47], в котором приняли участие 32 человека без АССЗ и с уровнем Лп(а) >60 мг/дл. В целом зерласиран хорошо переносился. Уровень Лп(а) возвращался к исходному даже через 150 дней после введения препарата. В среднем концентрация Лп(a) понижалась на 70% и 80% после введения самых высоких доз — 300 мг и 600 мг, соответственно. Кроме того, зерласиран вызывал дозо-зависимое снижение уровня общего ХС на 18% и ХС ЛНП на 26%. В еще одном плацебо-контролируемом исследовании 1-й фазы, куда были включены 37 человек, как здоровых, так и с АССЗ, но с уровнем Лп(а) по медиане ~300 нмоль/л, препарат вводился в дозах 200, 300, 450 или 600 мг однократно либо многократно с интервалом в 8 нед. и продемонстрировал снижение концентрации Лп(а) до 30% после первой инъекции и до 99% после двух инъекций [48]. В РКИ фазы 2 будет проведена оценка эффективности, безопасности и переносимости зерласирана у 160 пациентов с повышенным уровнем Лп(а) и высоким риском АССЗ [NCT05537571]. Основной конечной точкой является среднее изменение концентрации Лп(а) через 36 нед., результаты ожидаются во второй половине 2024г (табл. 2).

Леподисиран (LY3819469) будучи миРНК также нацелен на мРНК LPA. В плацебо-контролируемом исследовании 1-й фазы с однократным введением дозы леподисирана приняли участие 48 пациентов без АССЗ и с концентрацией Лп(а) >75 нмоль/л [49]. Максимальное снижение концентрации Лп(а) достигло 97% в группе с самой высокой дозой леподисирана (608 мг), которое сохранялось на 337-й день после инъекции (-94%). В настоящее время проводится РКИ фазы 2 для оценки эффективности леподисирана у 254 участников с уровнем Лп(а) >175 нмоль/л в течение 20 мес. Текущая дата окончания исследования 18 октября 2024г [NCT05565742]. В апреле 2023г было начато новое исследование 1-й фазы, посвященное фармакокинетике, безопасности и переносимости препарата у 28 пациентов с нормальной и сниженной функцией почек [NCT05841277].

Мувалаплин — это низкомолекулярное соединение, которое блокирует первоначальное нековалентное взаимодействие между aпo(a) и aпoB-100, предотвращая таким образом образование между ними дисульфидной связи и сборку Лп(a). Этот подход имитирует естественные варианты апо(a), которые не способны связываться с aпoB-100 [50]. Пероральный прием препарата у 114 здоровых лиц с любым уровнем Лп(а) в дозах от 30 до 800 мг в течение 14 дней приводил к увеличению концентрации мувалаплина в плазме и периода полувыведения в диапазоне от 70 до 414 ч. Мувалаплин уменьшал уровень Лп(а) в плазме в течение 24 ч после приема первой дозы, с дальнейшим снижением Лп(а) при повторном приеме. Максимальное снижение концентрации Лп(а) составило 63-65%, у 93% участников концентрация Лп(а) в плазме крови опустилась <50 мг/дл. Никаких клинически значимых изменений уровня или активности плазминогена не наблюдалось.

Таргетная терапия ГТГ

За последние десятилетия накопились данные эпидемиологических и генетических исследований, подтверждающие концепцию связи повышенного уровня ТГ с увеличением риска развития АССЗ, панкреатита и смертности от всех причин [17][51-54]. В России 32% взрослых лиц [55] имеет уровень ТГ >1,7 ммоль/л (~40 млн человек), из них у 0,1-0,2% уровень ТГ превышает 10,0 ммоль/л (не менее 146 тыс. человек) [18, 19]. ТГ (или ТГ-богатые частицы), уровень которых измеряется в стандартной липидной панели, включают целый спектр липопротеидов, различающихся по структуре и размеру. К основным видам ТГ-богатых частиц относят апоВ-48 содержащие хиломикроны и их ремнанты, апоВ-100 содержащие ЛОНП и их ремнанты, липопротеиды промежуточной плотности [17]. Метаболизм ТГ-богатых частиц регулируется действием липопротеинлипазы, которая расщепляет ТГ в наиболее крупных липопротеидах — хиломикронах и ЛОНП до их ремнантов [17]. В свою очередь, эффективность липолиза зависит от активности ингибиторов (апoC-II, апoA5 и др.) или индукторов (апoC-III, ANGPTL3, 4, 8 и др.) липопротеинлипазы [17]. В контексте регуляторов эффективности липолиза генетические исследования продемонстрировали, что носители патогенных вариантов нуклеотидных последовательностей с потерей функции в генах APOC3 и ANGPTL3 имели низкий уровень ТГ и АССЗ, что делает идею о таргетном медикаментозном воздействии на эти мишени перспективной для снижения ССР [56, 57].

Ингибиторы апоС-III. AпoC-III является мощным ингибитором липопротеинлипазы и в настоящее время в РКИ изучаются три препарата, действие которых направлено на ингибирование апоС-III: воланесорсен, олесарсен, плозасиран (табл. 3).

Воланесорсен является антисмысловым олигонуклеотидом первого поколения, механизм действия которого был направлен на блокирование синтеза апоC-III в клетках печени путем ингибирования мРНК APOC3. По данным объединенного анализа РКИ терапия воланесорсеном была ассоциирована со снижением концентрации ТГ в крови на 74%, апоВ-48 на 69%, ХС ЛОНП на 71%, апоС-III на 80% [58]. Тромбоцитопения, возникающая у некоторых пациентов при лечении воланесорсеном, остается основной проблемой, требующей тщательного наблюдения [59]. Имеются данные, что лечение воланесорсеном ассоциировано с регрессией стеатоза печени у пациентов с тяжелой ГТГ, семейной частичной липодистрофией и семейной гиперхиломикронемией [60]. В мае 2019г воланесорсен был одобрен для применения в Европе и Великобритании для лечения взрослых пациентов с семейной гиперхиломикронемией, однако FDA отклонило его одобрение.

Олесарсен представляет собой усовершенствованную форму воланесорсена, поскольку этот антисмысловой олигонуклеотид конъюгирован с GalNAc, благодаря чему обеспечивается таргетная доставка препарата в гепатоциты с потенциально меньшим количеством ассоциированных с терапией побочных эффектов. В РКИ 2 фазы у пациентов с ГТГ терапия олесарсеном ассоциировалась со снижением уровня ТГ на 60%, апоС-III на 74%, ХС ЛОНП на 58%, ХС липопротеидов невысокой плотности на 20% и апоВ на 12-17%, при этом возрастала концентрация ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) на 33-40%, ХС ЛНП на 16% и апоА-I на 14-18% [61]. Олесарсен является перспективным препаратом для лечения пациентов с тяжелой ГТГ и в настоящее время проводятся многочисленные РКИ 3 фазы для дальнейшей оценки его терапевтической ценности (табл. 3).

Плозасиран представляет собой конъюгированную с GalNAc миРНК, нацеленную на мРНК APOC3. В отличие от антисмысловых олигонуклеотидов воланесорсена и олесарсена, действующих в ядре гепатоцита, плозасиран действует преимущественно в цитоплазме. В клиническом исследовании фазы 1, где четыре пациента с семейной гиперхиломикронемией получали 50 мг плозасирана и 26 пациентов с многофакторной гиперхиломикронемией получали 10, 25, 50 или 100 мг плозасирана, отмечено снижение концентрации ТГ на 91,3% и 89,8% соответственно, а уровень ХС ЛВП увеличился на 152,4% и 110,8%, соответственно [62]. В настоящее время продолжаются два РКИ 2b фазы у пациентов с умеренной и тяжелой ГТГ (NCT04998201, NCT04720534) и одно исследование третьей фазы при семейной гиперхиломикронемии (NCT05089084) (табл. 3).

Ингибиторы ANGPTL3. Второй мишенью, играющей важную роль в метаболизме ТГ-богатых частиц, является ANGPTL3. Среди препаратов, которые направлены на ингибирование ANGPTL3, выделяют эвинакумаб, зодасиран, солбинсиран и LY3475766 (табл. 3).

Эвинакумаб является моноклональным антителом, ингибирующим функцию ANGPTL3. В РКИ 2 фазы изучали эффективность препарата у пациентов с выраженной ГТГ [63]. При семейной гиперхиломикронемии, когда отсутствует минимальная активность липопротеинлипазы, не отмечено снижения уровня ТГ, тогда как при многофакторной хиломикронемии — от 65 до 82% [63]. Однако дальнейшее изучение эффективности эвинакумаба в РКИ 2 фазы было остановлено в 2023г (решение спонсора, Regeneron) из-за плохого набора участников (NCT04863014).

Зодасиран представляет собой миРНК, нацеленную на ANGPTL3. В 16-нед. исследовании на здоровых добровольцах лечение зодасираном (100-300 мг подкожно) было связано со снижением уровня ТГ на 61-65% и ХС ЛНП на 45-54% через 12 нед. после второй дозы (инъекции проводилось в первый и 29 дни) [64]. В настоящее время проводятся два РКИ фазы 2 с зодасираном (табл. 3): при смешанной дислипидемии (NCT04832971) и гомозиготной СГХС (NCT05217667).

Также миРНК против мРНК ANGPTL3 солбинсиран изучается в рамках РКИ (табл. 3). В первой фазе клинических исследований проводилась оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов с гиперлипидемией (NCT04644809). В 2022г инициировано клиническое исследование 2b фазы по изучению эффективности и безопасности солбинсирана у взрослых пациентов со смешанной гиперлипидемией (NCT05256654). Результаты РКИ 1 и 2 фазы в настоящее время не опубликованы.

Комплекс, образованный ANGPTL3 и ANGPTL8 (ANGPTL3/8), ингибирует липопротеинлипазу в 100 раз более эффективно, чем ANGPTL3 [65]. Препарат LY3475766 является моноклональным антителом против комплекса ANGPTL3/8. В РКИ 1 фазы с участием 48 пациентов с гиперлипидемией терапия LY3475766 в дозировке 100, 300 и 600 мг ассоциировалась со дозозависимым снижением уровня ТГ на 59-70%, ХС ЛНП на 17-37%, апоВ на 14-31%, повышением уровня ХС ЛВП на 26% [65].

Заключение

За последние десятилетия методы лечения гиперлипидемии эволюционировали от таблетированных форм, которые нужно принимать ежедневно, к инъекционным моноклональным антителам, которые вводят каждые 2-4 нед., и к лекарственным агентам на основе мРНК (антисмысловые олигонуклеотиды и миРНК), которые вводят 1 раз в несколько месяцев. Эти инновационные липид-снижающие препараты открыли возможности для долгосрочных терапевтических решений, которые могут совершить революцию в лечении гиперлипидемии. Во-первых, ожидается увеличение приверженности к лечению, в особенности, у молодых пациентов, кому сложно принять факт необходимости ежедневного приема лекарств, и коморбидных больных, которые уже принимают большое количество таблеток. Во-вторых, новый терапевтический подход затронет пациентов с такими редкими генетически детерминированными нарушениями липидного обмена, как СГХС или семейная гиперхиломикронемия. Также важно отметить изменение подхода к лечению гиперлипидемии, от целенаправленной коррекции ХС ЛНП к воздействию на ТГ и Лп(а). И наконец, новые таргетные гиполипидемические препараты для внедрения в реальную клиническую практику должны иметь не только клиническую эффективность и безопасность, но и экономическую выгоду.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.