Разработка модели оценки риска развития венозных тромбоэмболических осложнений на стационарном этапе у пациентов с глиальными опухолями центральной нервной системы

Профилактика и лечение рак-ассоциированных тромбозов являются важным аспектом ведения онкологических больных, т.к. эти осложнения увеличивают летальность пациентов. Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) — собирательное понятие, объединяющее тромбоз поверхностных вен, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Показано, что венозные тромбозы развиваются у 10-20% онкологических больных при жизни, а при аутопсии выявляются в 30-50% случаев. При этом наиболее распространены ВТЭО у пациентов с злокачественными образованиями центральной нервной системы (ЦНС) и занимают третье место в структуре причин смерти после прогрессии опухоли и инфекционных осложнений [1].

Классификация Всемирной организации здравоохранения образований ЦНС 2021г, основанная на гистологических и молекулярно-­генетических критериях, включает четыре степени злокачественности (Grade 1-4) [2-4]. Наиболее распространенное злокачественное новообразование ЦНС — глиобластома, входит в группу "диффузных глиом у взрослых" согласно современной классификации. Под термином "диффузные глиомы у взрослых" подразумевают первичные внутримозговые опухоли, включающих диффузные IDH мутантные астроцитомы, олигодендроглиомы, глиобластомы [1][3][5].

По данным метаанализа, включившего в себя 12 обсервационных исследований, проведенного Bian­comi А, et al., частота ВТЭО у пациентов с глиомами варьирует от 4 до 33%, что связано с разными подходами к диагностике ВТЭО и отличиями включённых в анализ групп больных [6]. При этом самая низкая пятилетняя выживаемость отмечается среди пациентов с верифицированной глиобластомой (6,8%), что связано с рецидивирующим течением, а также большим числом ВТЭО, влияющим на сроки и объем противоопухолевого лечения [7].

Обсуждая профилактику и лечение венозных тром­бозов при опухолях ЦНС, необходимо учиты­вать геморрагические риски, ассоциированные с опера­тивным лечением и увеличивающиеся на фоне при­менения антикоагулянтов. Так, по данным Bian­co­mi А, et al., частота внутричерепных кровоизлияний составила от 0 до 15,4% при применении антикоагулянтов, в т.ч. в рамках профилактики венозных тромбозов. С другой стороны, данные ряда исследований, в т.ч. Бервицкого А. В. и др., указывают на относительную безопасность первичной тромбопрофилактики с использованием низкомолекулярного гепарина, что согласуется с текущими рекомендациями международного консенсуса по ВТЭО 2024г [8][9].

Таким образом, пациенты с глиальными опухолями ЦНС имеют высокий риск развития как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений, что усложняет профилактику и лечение венозных тромбозов в данной группе. Неоднократно в литературе по данной теме звучал тезис о необходимости выделения в этой группе пациентов с крайне высоким риском развития ВТЭО, назначение которым антикоагулянтов может иметь наибольшую пользу с точки зрения первичной профилактики [10-12]. Для повышения специфичности моделей расчета риска ВТЭО представляется целесообразным разделять стационарный (хирургический) и амбулаторный (лучевая и химиотерапия) этапы пациентов с глиальными опухолями ввиду превалирования действия разных факторов рис­ка венозного тромбоза в эти периоды.

Целью нашей работы явилась разработка и валидация модели риска развития ВТЭО для стационарного этапа противоопухолевого лечения пациентов с глиомами.

Материал и методы

В исследование включено 297 пациентов, пролеченных в нейрохирургическом отделении НМИЦ им. В. А. Алмазова с января 2020г по декабрь 2023г с диагнозом диффузная глиома. В исследование не включались пациенты старше 85 лет и больные, получавшие антикоагулянтную терапию в послеоперационном периоде в связи с сопутствующей патологией. Гистологический диагноз устанавливался в соответствии с классификацией опухолей ЦНС 2021г. Всем пациентам до оперативного лечения выполнялось стандартное обследование, включающее клинический анализ крови, уровень Д-димера, осмотр невро­лога. Под парезом нижней конечности понималось снижение силы в одной или двух конечностях при неврологическом осмотре менее 5 баллов (≤4). Наличие ВТЭО оценивалось за период стационарного лечения. Диагноз тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен нижних конечностей выставлялся согласно текущим клиническим рекомендациям.

Пациенты были разделены на две группы: ретроспективную группу, использованную для разработки модели стратификации риска ВТЭО, и проспективную группу, использованную для тестирования полученной модели. В качестве скрининга на ВТЭО в проспективной группе дуплексное сканирование вен нижних конечностей выполнялось дважды: до операции и в послеоперационном периоде на 3-5 сут. В качестве внешней валидирующей выборки были использованы данные стационарного этапа лечения 56 пациентов с верифицированными диффузными глиомами, прооперированных в нейрохирургическом отделении ФГБУ "НИИТО им. Я. Л. Цивьяна".

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом центра (0603-21 от 15.03.2021). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Статистические методы. Размер выборки для разработки модели рассчитывался исходя из средней частоты тромбоза в исследуемой группе больных 10% (Pr(Y=1||X=1) H0 =0,10), для поиска предикторов модели логистической регрессии, изменяющих шансы развития тромбоза более чем в 2,015 раза (отношение шансов (ОШ)). При 5% ошибки первого рода и 90% мощности в модели логистической регрессии потребуется 186 пациентов. Расчеты произведены в программе G*power (версии 3.1.9.6, Германия) и основаны на оценке мощности для статистики Вальда коэффициента модели логистической регрессии. Пропущенные значения не восполнялись, т.е. исключались из расчетов.

Дескриптивные статистики непрерывных показателей рассчитывались в виде медианы [первый квартиль; третий квартиль] (MЕД [Q1; Q3]); для бинарных показателей вычислялись количество и частота случаев. Для оценки различий между группами у непрерывных показателей рассчитывалась стандартизированная разница средних, у бинарных показателей рассчитывалось ОШ с 95% доверительным интервалом (ДИ). Бинарные и категориальные данные сравнивались точным двусторонним критерием Фишера. Поиск отдельных предикторов проводился при помощи однофакторной регрессии. Построение модели многофакторной логистической регрессии осуществлялось из ковариат, достигших уровня значимости <0,3 в однофакторных моделях, комбинацией формальных методов отбора прямого и обратного шага, оптимизирующих информационный критерий AIC и семантического контроля выбора, основанного клинической целесообразности факторов риска. Для модели выявлены 2 пороговых значения. Первое — для максимального значения суммы чувствительности и специфичности, второе значение с максимальным значением позитивной предсказательной способ­ности. Разработка модели стратификации риска ВТЭО у пациентов с глиомами осуществлялась с учетом рекомендаций TRIPOD. Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различие считалось статистически значимым, если p<0,05. Статистические расчёты проводились в программе RStudio (версия 2022.07.1 Build 554– © 2009-2024 Posit Software, США) на языке R (версия 4.1.3, Австрия. URL: https://www.R-project.org/).

Результаты

Разработка модели расчета риска ВТЭО

В ретроспективную группу исследования включено 186 пациентов с верифицированной глиальной опухолью (средний возраст — 54,5 [ 42; 63] года; женщины — 54,3% (n=101), мужчины — 45,7% (n=85)). Частота встречаемости ВТЭО составила 8,1% (n=15), при этом в 80% (n=12) случаев диагностировался тромбоз глубоких вен голени, 20% (n=3) — тромбоэмболия легочной артерии. Медиана времени развитии ВТЭО составляла 6 [ 1; 14] суток.

При проведении однофакторного регрессионного анализа данных пациентов ретроспективной группы исследования были выявлены 11 факторов, связанных с развитием венозного тромбоза за время госпитализации. Путем построения многофакторной модели логистической регрессии выявлены независимые предикторы развития ВТЭО (табл. 1).

В целевую модель оценки риска ВТЭО вошли следующие показатели: наличие пареза одной или двух нижних конечностей (расценивается как снижение силы в одной или нескольких конечностях по данным неврологического осмотра), уровень Д-димера, абсолютное количество тромбоцитов, возраст старше 63 лет и анамнез лучевой терапии.

Уровень тромбоцитов представляется важным, значимым и патогенетически обоснованным фактором риска развития ВТЭО. Особенностью данной группы является то, что в полученной модели снижение уровня тромбоцитов увеличивало риск развития венозных тромбозов, что является патогенетически обоснованным и ранее описанным механизмом реализации тромбоза у больных с глиомами [13]. Также при помощи ROC анализа выявлен пороговый уровень тромбоцитов — 180*10⁹/л, ниже которого в 3,94 [ 1,29; 12,02] раза увеличивается риск развития ВТЭО. Анамнез лучевой терапии ожидаемо продемонстрировал сильную положительную корреляцию с такими факторами риска тромбозов, как анамнез химиотерапии (r=0,897, p<0,001), рецидив или прогрессия опухоли (r=0,634, p<0,001), что объясняется временной и причинно-­следственной связью данных факторов в рамках противоопухолевой терапии. Однако именно добавление в искомую модель анамнеза лучевой терапии продемонстрировало оптимальное значение AIC и улучшение таких показателей модели, как чувствительность и специфичность.

Значение площади под ROC-кривой (AUC) для разработанной модели расчета риска ВТЭО у пациентов с глиомами 0,91 (95% ДИ: 0,8-1) (рис. 1). Первый порог классификации для модели 0,169, второй — 0,685. Если выход модели ниже отметки 0,169, то риск тромбоза у пациента низкий, если выше 0,685, то риск тромбоза у пациента высокий, в иных случаях — умеренный. Пороги классификации были подобраны с помощью максимума индекса Юдена и положительной предсказательной способности соответственно. В случае умеренного и высокого риска прогнозировалось развитие тромбоза, при этом показатели чувствительности и специфичности составили 78,6% (95% ДИ: 49,2-95,3) и 93,5% (95% ДИ: 88,4-96,8), соответственно, а положительная предсказательная способность (PPV) — 52,4% (95% ДИ: 29,8-74,3). Модель реа­лизована в виде программы для ЭВМ "Калькулятор ГлиомаРискТромбоз" (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2023688746).

Тестирование модели расчета риска ВТЭО

Для тестирования разработанной модели использовалась проспективная группа исследования, включавшая 111 пациентов, проходивших лечение в НХО № 4 НМИЦ им. В. А. Алмазова в период с 2022 по 2023гг. Частота встречаемости ВТЭО на стационарном этапе составила 16% (n=18). Средний срок развития ВТЭО — 6,5 сут. (1-21).

Следует отметить, что у 4 пациентов тромбоэмболические события развились до оперативного лечения и были диагностированы на момент госпитализации, данные пациенты были исключены из тестовой выборки, т.к. повышенное значение Д-димера, ассоциированное с реализованным тромбозом, могло исказить предиктивные свой­ства разработанной модели.

Значение AUC для разработанной модели расчета риска ВТЭО у пациентов с глиомами 0,92 (95% ДИ: 0,84-0,98) (рис. 1). Также стоит отметить целевой уровень специфичности 97% (95% ДИ: 90-100), чувствительности 59% (95% ДИ: 33-82) и позитивной предсказательной способности 83% (95% ДИ: 52-98). Прогностические характеристики рассчитаны для порогового значения 0,169 ретроспективной группы.

ROC-кривые модели, полученные на ретроспективной (обучающей) и проспективной (тестовой) группах исследования, представлены на рисунке 1.

Внешняя валидация модели расчета риска ВТЭО

Для внешней валидации разработанной модели были использованы данные стационарного этапа лечения 56 пациентов с верифицированными диффузными глиомами, прооперированных в нейрохирургическом отделении ФГБУ "НИИТО им. Я. Л. Цивьяна" с января по декабрь 2023г. Частота встречаемости ВТЭО на стационарном этапе составила 21% (n=12).

Площадь под кривой составила 0,79 (95% ДИ: 0,65-0,99). Специфичность и позитивная предсказательная способность модели на данной выборке составила 85% (95% ДИ: 69-94) и 62% (95% ДИ: 35-85), соответственно, а положительная прогностическая способность — 62% (95% ДИ: 35-85). Искомые ROC-кривые на проспективной (тестовой) группе пациентов ФГБУ "НМИЦ им В. А. Алмазова" и внешней валидирующей выборке пациентов ФГБУ "НИИТО им. Я. Л. Цивьяна" представлены на рисунке 2.

Обсуждение

Чувствительность представляет из себя долю истинно положительных результатов среди всех положительных результатов тестирования; специфичность — это процент истинно отрицательных результатов среди всех испытуемых, у которых нет предсказываемого клинического события. Позитивная предсказательная способность (PPV) определяет, сколько из всех положительных результатов являются истинно положительными, а негативная предсказательная способность (NPV) определяет, сколько из всех отрицательных результатов являются истинно отрицательными [14]. Именно эти показатели являются основными на сегодняшний день для характеристики моделей расчета риска целевого события. При этом каждая модель в зависимости от клинической задачи (того события, которое она предсказывает) может быть оптимизирована по наиболее важному для текущей задачи показателю. В разработанной нами модели для прооперированных пациентов с глиальными опухолями ЦНС, у которых профилактическое назначение антикоагулянтов может привести к тяжелым геморрагическим осложнениям, предпочтительным является минимизация числа ложноположительных ответов, т.е. увеличение позитивной предсказательной способности, в т.ч. за счет снижения чувствительности. Этого можно достигнуть смещением порогового уровня значения расчета риска события. Так, при разработке модели на ретроспективной выборке пороговое значение с оптимальным соотношением чувствительности, специфичности и позитивной предсказательной способности соответствовало и выделяло группу пациентов с повышенным риском развития ВТЭО, тогда как пороговые значения с 100% показателем позитивной предсказательной способности выделяло группу крайне высокого риска, у которых точно произойдёт развитие венозного тромбоза. Разработанная модель с выбранными пороговыми уровнями была тестирована на проспективной группе пациентов и валидирована на внешней группе, показатели условно "оптимальной" модели представлены на рисунках 1 и 2. Данное трехуровневое деление на группу низкого, промежуточного и высокого риска позволяет наиболее персонифицировано подходить к выбору метода профилактики у каждого конкретного пациента.

Следует отметить, что при обсуждении шкал рис­ка тромбоза помимо характеристик моделей крайне важно понимать для какого периода лечения они разработаны. Так, согласно данным литературы и собственным наблюдениям у пациентов с глиомами можно выделить два пика развития ВТЭО (5-7 сут. после операции и второй пик 15-45 сут.), соответствующие этапам операции и химиолучевой терапии, соответственно [13]. На этих выделенных этапах на больного воздействуют разные факторы риска: тип опухоли, факт оперативного лечения и иммобилизация важны на стационарном этапе, в то время как химиотерапия, лучевая терапия прогрессия/реци­див опухоли играют роль на амбулаторном этапе. Таким образом, модели, при разработке которых были обо­бщены эти периоды, будут проигрывать в специфичности моделям, разработанным для конкретных этапов или видов лечения.

В этом аспекте интересна недавно опубликованная модель американских коллег, содержащая помимо клинических показателей (возраст, индекс массы тела, количество лейкоцитов, наличие артериальной гипертензии, сопутствующая бронхиальная астма, гипотиреодизм, анамнез ВТЭО) молекулярные характеристики опухоли (дикий тип гена IDH, метилирование гена MGMT, стадия глиомы по классификации Всемирной организации здравоохранения), которые становятся доступными только через несколько суток после операции. В связи с этим, на наш взгляд, решение вопроса о медикаментозной профилактике ВТЭО через 24-48 ч после операции не может в полной мере опираться на данную модель. Важно отметить, что модель Burdett KB, et al. была валидирована на когортах, объединивших стационарных и амбулаторных пациентов, в связи с чем данная модель, представляется перспективной в большей степени для амбулаторного этапа лечения пациентов с глиомами и требует дополнительного тестирования [11].

Модель Zhang С, et al., аналогично разработанной нами модели сконцентрирована на этап лечения после операции пациентов с опухолями глиального происхождения и включает пять показателей: возраст, наличие артериальной гипертензии, наличие сахарного диабета, время операции, системный иммуновоспалительный индекс. Согласно нашим данным, наличие артериальной гипертензии или сахарного диабета представляется неспецифичными факторами риска развития ВТЭО в силу отсутствия отличий в распространенности в группе с ВТЭО и без таковых. Однако данная модель основана на оценке простых клинических параметров, ориентирована на стационарный этап и интересна в плане сравнения с разработанным нами инструментом [10].

Другая модель Huang Y, et al. предназначена для пациентов с глиобластомой без мутации в гене IDH1 и также несет в себе некоторые ограничения для использования. Согласно современным рекомендациям, глиобластома характеризуется отсутствием мутации в гене IDH1, тогда как при наличии данной мутации опухоль классифицируется как астроцитома, при которой предлагаемая модель не может применяться. Кроме этого, заложенная в стратификацию риска экспрессия EGFR доступна не во всех лечебных учреждениях, что также усложняет использование предложенной Huang Y, et al. модели [12].

Ограничения исследования. Ретроспективный характер выборки для разработки модели, малый объем выборки для внешней валидации.

Заключение

Пациенты с глиальными опухолями ЦНС относятся к крайне сложной в отношении профилактики тромбозов группе больных, т.к. имеют как высочайший риск развития ВТЭО, так и умеренно-­высокий риск развития геморрагических осложнений. Создание специфических моделей расчета риска ВТЭО может быть одним из вариантов персонификации подходов ведения этих больных. Разработанная модель стратификации риска венозного тромбоза для стационарного (хирургического) этапа лечения обладает удовлетворительными показателями специфичности и позитивной предсказательной способности, однако требует внешней валидации на большей группе пациентов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.