Оценка эффективности затрат на предотвращение сердечно-сосудистой смерти и достижение целевого показателя "снижение смертности населения от БСК" Государственной программы "Развитие здравоохранения" при применении дапаглифлозина в составе различных схем терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется высокой смертностью, значительными затратами и требует особого внимания на уровне амбулаторного звена. В Российской Федерации (РФ) наблюдается быстрый рост числа пациентов с ХСН: в 1998г — 6,1% (здесь и далее % от всего населения), в 2002г — 7,1%, в 2007г — 8,4%, к 2017г — 8,5% [1]. Частота ХСН увеличивается с возрастом: от 0,3% в возрасте 20-29 лет, до 70% среди лиц старше 90 лет [2].

ХСН является одной из ведущих причин сердечно-сосудистой смертности (ССС) [2]. Смертность у больных с ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (ХСНнФВ, ФВ ≤40%) выше, чем у больных с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (ФВ >40%) [3][4]. Внутрибольничная летальность при ХСН варьирует от 2 до 20%. Смертность в первые 30 дней после выписки из стационара (постгоспитальная летальность) — 11,3% [5].

ХСН характеризуется высоким социально-экономическим бременем. Экономический ущерб, обусловленный ХСН, составляет 152,3 млрд руб. в год (в ценах 2020г), в т. ч. медицинские затраты — 16,6 млрд руб., прямые немедицинские затраты — 47,1 млрд руб. и суммарные косвенные (непрямые) затраты — 88,6 млрд руб. [6].

Снижение смертности от болезней системы кровообращения (БСК) является одним из основных приоритетов системы здравоохранения РФ. В рамках государственной программы (ГП) "Развитие здравоохранения" действует федеральный проект (ФП) "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями" (ССЗ). В настоящее время установлен целевой показатель (ЦП) "снижение смертности от БСК" до 450 случаев на 100 тыс. населения к 2030г ¹.

С начала 2020г субъектам РФ в рамках ФП "Борьба с ССЗ" выделяются субсидии для обеспечения препаратами в целях профилактики развития сердечно-сосудистых осложнений в амбулаторных условиях среди пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркт миокарда (ИМ), получивших лечение в виде аортокоронарного шунтирования, ангиопластики коронарных артерий со стентированием и/или катетерной аблации в связи с ССЗ в течение двух лет после перенесенного сердечно-сосудистого события (далее — Программа) ². Препараты, доступные в рамках Программы, регулируются специальным перечнем (далее — Перечень) ³. С сентября 2022г в перечень добавили 8 препаратов для лечения ХСН, 3 из которых являются относительно дорогостоящими: валсартан+сакубитрил ⁴, дапаглифлозин ⁵ и эмпаглифлозин.

С 2024г в Программу добавлена новая группа пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и страдающих фибрилляцией предсердий в сочетании с ХСНнФВ (ФВ ≤40%) ⁶. Соответственно, с 2024г увеличился ежегодный размер субсидий на Программу с 9,52 млрд руб. до 11,52 млрд руб.⁷. При этом в ряде регионов дефицит финансирования Программы был отмечен в 2023г и во многих регионах ожидается дефицит финансирования в 2024г.

В проекте российских клинических рекомендаций по ХСН [2], а также в действующих европейских клинических рекомендациях [7], в первой линии терапии в составе комбинированной четырехкомпонентной терапии всем пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью и сниженной ФВ ЛЖ (≤40%) рекомендуется назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-блокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2 (иНГЛТ2) дапаглифлозин и эмпаглифлозин (все четыре группы препаратов имеют уровень доказательности IA и являются обязательными компонентами терапии), а также ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) (валсартан+сакубитрил) (уровень доказательности IB) в качестве замены иАПФ [7]. Ввиду относительно высокой стоимости препаратов классов иНГЛТ2, а также некоторых компонентов первой линии терапии (АРНИ), необходима оценка экономической целесообразности различных схем их применения в рамках Программы с точки зрения влияния на достижение ЦП "снижение смертности населения от БСК".

Целью данного исследования является оценка влияния применения препаратов классов иНГЛТ2 в составе различных схем стандартной терапии (СТ) (включая применение иАПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) или АРНИ из ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) у пациентов с ХСНнФВ (ФВ ≤40%) на достижение ЦП "снижение смертности населения от БСК" ГП "Развитие здравоохранения" РФ и субъектов РФ. Оценить затраты на предотвращение одного события "ССС", затраты на снижение уровня смертности от БСК на 1 случай смерти на 100 тыс. населения, затраты на достижение 1 процентного пункта ЦП "снижение смертности населения от БСК".

Материал и методы

Определение характеристик и численности целевой популяции пациентов

В качестве целевой популяции рассматривались российские пациенты, имеющие подтвержденный диагноз ХСНнФВ NYHA II-IV и получающие препараты в рамках льготного лекарственного обеспечения (ЛЛО) в рамках ФП "Борьба с ССЗ" [8], а именно: пациенты, перенесшие ОНМК, ИМ, проведенное аортокоронарное шунтирование, ангиопластику коронарных артерий со стентированием и/или катетерной аблации или пациенты, страдающие ИБС, в сочетании с фибрилляцией предсердий и с ХСНнФВ (ФВ ≤40%) ⁸. Согласно данным Минздрава России к 1 сентября 2023г ЛЛО получали 754 тыс. пациентов [8], исходя из допущения о равномерной заболеваемости к концу 2023г прирост количества пациентов, получающих ЛЛО, составил 9,1% (822545 пациентов), дополнительно в работе было сделано допущение о 10% приросте пациентов, получающих ЛЛО в 2024г. Таким образом, количество пациентов с ХСН, получающих ЛЛО в 2024г, среди пациентов, перенесших острое сердечно-сосудистое событие, составило 904800 пациентов, из них доля пациентов со сниженной ФВ составляет 24% ⁹. Кроме того, в 2024г препараты по Программе стали получать пациенты, страдающие ИБС в сочетании с фибрилляцией предсердий и с ХСНнФВ, или дополнительно 56 тыс. пациентов⁸. Таким образом, общее число пациентов с ХСНнФВ, которые получат препараты для лечения ХСН по Программе в 2024г, составит 273152 человека. Настоящее исследование основывается на данных рандомизированного клинического исследования DAPA-HF [9], где критериями исключения являлись сахарный диабет 1 типа, скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м² и NYHA I, в связи с чем данные популяции так же были исключены. Расчет целевой популяции представлен в таблице 1.

Расчет ЦП "снижение смертности населения от БСК"

На момент написания статьи в рамках ГП "Развитие здравоохранения" установлен ЦП смертности населения от БСК в 2030г — 450 смертей от БСК на 100 тыс. населения, при этом ЦП на промежуточные даты (2024-2029гг) не установлены, в связи с чем для определения значения данных показателей на 2023-2025гг было рассчитано необходимое ежегодное снижение смертности от БСК для достижения к 2030г установленного ЦП смертности. Согласно данным единой межведомственной информационно-статистической системы в 2022г смертность от БСК в РФ составляла 566,8 смертей на 100 тыс. населения ¹⁰. Было сделано предположение, что улучшение показателей смертности будет происходить равномерно во времени (линейная интерполяция). Таким образом, были рассчитаны ЦП по снижению смертности населения от БСК на 2023-2025гг (табл. 2).

Методика расчета достижения ЦП "снижение смертности от БСК"

Основанием для фармакоэкономической модели послужило исследование The Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) trial [9, 10]. Была разработана модель Маркова, позволяющая оценить вероятность наступления смерти по причине ССЗ, а также затраты на лекарственную терапию. Были рассмотрены субпопуляции пациентов, получавших следующие схемы терапии:

1. СТ, включающая следующие препараты с указанием частоты применения по рандомизированному клиническому исследованию DAPA-HF: (АРНИ — 11%, иАПФ — 56%, БРА — 28%, бета-блокаторы — 96%, диуретики — 93%, сердечные гликозиды — 19%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов — 71%) — в сравнении с применением дапаглифлозина в добавление к СТ (СТ+Дапа);
2. СТ, без применения АРНИ (СТ, включая иАПФ/БРА) — в сравнении с применением дапаглифлозина в добавление к СТ, включая иАПФ/БРА (СТ, включая иАПФ/БРА+Дапа);
3. СТ, при которой АРНИ назначалось всей популяции пациентов (СТ, включая АРНИ) — в сравнении с применением дапаглифлозина в добавление к СТ, включая АРНИ (СТ, включая АРНИ+Дапа).

На основании кривых кумулятивного распределения вероятностей наступления события "ССС" в каждой из подгрупп пациентов были созданы наборы псевдоданных об исходе "ССС" на уровне индивидуального пациента с последующим построением кривых Каплана-Мейера и их аппроксимации путём построения параметрических моделей выживаемости с использованием следующих распределений: Вейбулла, Гомпертца, лог-логистического, логнормального распределения, и обобщенного гамма распределения. Было выбрано обобщенное гамма распределение (generalized gamma) как наиболее точно описывающее все 3 подгруппы пациентов согласно критерию AIC.

В дальнейшем на основании аппроксимированных кривых выживаемости и разработанной модели Маркова проводился расчет величины затрат на терапию и количества ССС, которые возможно дополнительно предотвратить в каждой из схем терапии. Один цикл модели Маркова принимался равным 1/4 месяца, горизонт моделирования составил 5 лет. Исходя из разности вероятности наступления ССС в конце цикла для каждого из препаратов сравнения относительно СТ, а также величины затрат на лекарственную терапию, рассчитывалось количество ССС, которые возможно предотвратить при применении каждого из препаратов сравнения в дополнение к СТ, а также необходимую для этого величину затрат.

Расчет затрат на лекарственную терапию проводился исходя из текущих клинических рекомендаций по ХСН [2]. Были выбраны все применяемые на данный момент препараты для терапии ХСН в соответствии с вероятностью их назначения в рассматриваемых схемах терапии, согласно исследованию DAPA-HF, как описано выше. Рассчитывали медианную стоимость единицы действующего вещества согласно данным Государственного реестра лекарственных средств ¹¹, после чего рассчитывали затраты в течение одного цикла в модели для каждой из схем терапии исходя из допущения, что препараты в рамках каждого класса назначаются с одинаковой вероятностью (табл. 3).

Влияние применения различных схем терапии на достижение ЦП "снижение смертности населения от БСК" рассчитывалось как доля смертей, которые возможно предотвратить при применении дапаглифлозина в дополнение к соответствующей схеме СТ, по отношению к общему количеству смертей от БСК, которые необходимо предотвратить для выполнения ЦП "снижение смертности населения от БСК", рассчитанному как произведения населения РФ и разницы в ЦП "снижение смертности населения от БСК" за отчётный и следующий за ним год.

Результаты

В результате моделирования терапии пациентов с ХСНнФВ ≤40% с II-IV функционального класса NYHA было рассчитано количество дополнительно сохраненных жизней при добавлении дапаглифлозина в зависимости от стандарта терапии, величина затрат на предотвращение 1-й смерти от БСК.

Проведенный анализ показал, что затраты на дапаглифлозин и СТ по схеме СТ, включая АРНИ 98358,00 руб. в первый год, неизменно существенно превалируют как над затратами на дапаглифлозин и СТ по схеме СТ без АРНИ, включая иАПФ/БРА 45004,72 руб. в первый год, так и над затратами на основную дапаглифлозин и СТ — 51090,90 руб.

Расчет затрат для достижения 1% ЦП "снижение смертности населения от БСК" ГП "Развитие здравоохранения" при применении дапаглифлозина в дополнение к различным стандартам терапии у пациентов с ХСНнФВ II-IV функционального класса NYHA в 2024-2025гг в РФ и регионах в таблицах 4 и 5, соответственно.

Приведённые расчеты ожидаемо показывают наименьшие затраты при применении дапаглифлозина в дополнение к схеме СТ без АРНИ, включая иАПФ/БРА: 8161,7 млн руб. При этом использование данной схемы терапии также ассоциировано и с наименьшей эффективностью: 10,96% от ЦП "снижение смертности населения от БСК", однако применение альтернативных схем терапии приводит к непропорциональному увеличению затрат относительно прироста эффективности. Так, затраты на основную СТ выше на 14% (9265,4 млн руб.), при этом прирост эффективности составил 2% (11,22% от ЦП "снижение смертности населения от БСК"). В случае применения дапаглифлозина в дополнение к схеме СТ, включая АРНИ, прирост затрат составит 119% (17837,3 млн руб.) при приросте эффективности в 24% (достижение ЦП "снижение смертности населения от БСК" составит 13,65%).

Таким образом, величина затрат, необходимая для достижения 1% снижения смертности от ССЗ в 2024г, оказалась наименьшей при применении дапаглифлозина в дополнение к схеме СТ без АРНИ, включая иАПФ/БРА, и составила в 2024г 744,4 млн руб. При применении дапаглифлозина в дополнение к схеме СТ и СТ, включая АРНИ, величина затрат составит 826,2 (больше на 11%) и 1306,8 (больше на 76%) млн руб.

Наименьшая величина затрат, необходимая для достижения 1% снижения смертности от ССЗ в 2025г, так же при применении дапаглифлозина в дополнение к схеме СТ без АРНИ, включая иАПФ/БРА, составила 748,2 млн руб. При применении дапаглифлозина в дополнение к схеме СТ и СТ с АРНИ величина затрат составит 828,1 (больше на 11%) и 1293,3 (больше на 73%) (табл. 5).

Ограничения исследования. Ограничением исследования является отсутствие официальных данных по числу пациентов, принимающих препараты в рамках ЛЛО на 2024г, а также отсутствие информации по промежуточным целевым индикаторам как на федеральном, так и на региональном уровнях. Решением вопроса стала выработка ряда предположений, как правило, основанных на мнении экспертного сообщества, в т. ч. и посредством анализа подходов в подобных расчетах в фармакоэкономических исследованиях, проведенных в России по данному вопросу ранее, а также цели, зафиксированные в рамках ГП "Развитие здравоохранения".

Заключение

Выбор в пользу дапаглифлозина в комбинации со схемой СТ без АРНИ, включая иАПФ/БРА, может служить эффективной и, самое главное, экономичной альтернативой применения дорогих препаратов АРНИ в условиях дефицита бюджета здравоохранения и растущей с каждым годом потребностью лечить все больше и больше пациентов с ХСНнФВ NYHA II-IV, у которых имеются показания для назначения лекарственных препаратов по программе ЛЛО.

Среди рассмотренных 3 вариантов добавления дапаглифлозина к СТ (АРНИ или иАПФ/БРА, включая иАПФ/БРА, включая АРНИ), наименьшая величина затрат, необходимая для достижения 1% ЦП "снижения смертности от БСК", характеризует сценарий СТ без АРНИ (СТ, включая иАПФ/БРА), что говорит о его предпочтительности в рамках ФП "Борьба ССЗ". При этом сценарий СТ с АРНИ обладает наибольшей величиной затрат, необходимой для достижения 1% ЦП "снижения смертности от БСК", что говорит о наименьшей клинико-экономической целесообразности применения данной схемы терапии.

Отношения и деятельность. Публикация результатов исследования при поддержке компании АстраЗенека Фармасьютикалз. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.