Ассоциация новых биомаркеров системного воспаления с развитием атеросклероза и его выраженностью

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время являются основной причиной смертности во всем мире. На ишемическую болезнь сердца (ИБС) приходится 16% всех смертей в мире [1]. Основой патогенеза ИБС является атеросклероз коронарных артерий — хронический воспалительный процесс, характеризующийся интенсивной иммунологической активностью, основной мишенью которого являются артерии. Основными участниками данного процесса являются эндотелиальные клетки, лейкоциты, гладкомышечные клетки и интима. Учитывая важную роль хронического воспаления в патогенезе ИБС, провоспалительные маркеры имеют ключевое значение, отражая активность процесса. Согласно проведенным ранее исследованиям, была доказана связь уровней фибриногена, С-реактивного белка, маркеров семейства интерлейкинов (интерлейкин-1, -3, -6, -8, -10), фактора некроза опухоли и других провоспалительных маркеров с риском развития атеросклероза [2-5].

В последние годы в мировой литературе были опубликованы научные исследования, описывающие так называемые новые биомаркеры системного воспаления: индекс системного воспаления (Systemic Inflammation Index — SII), индекс системного воспалительного ответа (Systemic Inflammation Response Index — SIRI) и совокупный индекс системного воспаления (Aggregate Inflammation Systemic Index — AISI). В нескольких исследованиях было показано их влияние на прогноз пациентов с онкопатологией [6][7]. Эти биомаркеры являются расчетными индексами, основанными на соотношении количества лейкоцитов и их подтипов. В настоящее время в мире активно изучается их роль при ССЗ [8][9].

Цель исследования: провести сравнительную оценку уровней новых биомаркеров системного воспаления у пациентов с атеросклерозом и без него, а также у пациентов с различной выраженностью атеросклероза.

Материал и методы

Изучаемая популяция

Исследование носило когортный характер. Данные были собраны из медицинской информационной системы "MedWork" ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А. Н. Бакулева" Минздрава России. В исследование были включены пациенты старше 18 лет, проходившие стационарное обследование в 2021г в отделении хирургического лечения интерактивной патологии, которым была проведена диагностическая селективная коронароангиография.

Критериями невключения являлись: онкологические заболевания в анамнезе, предшествующие открытые операции на сердце и грудной клетке, прием кортикостероидов и других гормональных препаратов в последний месяц, скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин, хронические заболевания печени, наличие аутоиммунных заболеваний, инфекционный эндокардит в анамнезе, предшествующие любые операции за последний год в анамнезе, дилатационная кардиомиопатия. Из 1258 пациентов были отобраны истории болезней пациентов, соответствовавшие критериям включения и исключения.

Сбор данных. Определения

Изучаемые параметры включали в себя клинические данные, данные лабораторных и инструментальных методов исследования. Изучаемые индексы системного воспаления были рассчитаны по следующим формулам: SIRI — индекс системного воспалительного ответа = количество нейтрофилов × количество моноцитов ÷ количество лимфоцитов; SII — индекс системного воспаления = количество нейтрофилов × количество тромбоцитов ÷ количество лимфоцитов; AISI — совокупный системный индекс воспаления = количество нейтрофилов × количество моноцитов × количество тромбоцитов ÷ количество лимфоцитов. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) и отношение моноцитов к лимфоцитам (MLR) были рассчитаны, соответственно, как отношения количества нейтрофилов, тромбоцитов и моноцитов к количеству лимфоцитов.

Начальные признаки атеросклероза — определялись по данным коронароангиографии наличием неровности контуров коронарных артерий. CASSC — количественная оценка степени поражения коронарных артерий оценивалась по классификации "Coronary Artery Surgery Study Class (CASSC)", по которой присваивается 1 балл за стеноз >70% в крупной коронарной артерии (передняя межжелудочковая нисходящая артерия, огибающая артерия, правая коронарная артерия) и 2 балла за стеноз левой основной (ствола) коронарной артерии >50%. Периферический атеросклероз — определялся по данным ультразвуковых методов диагностики периферических артерий (брахиоцефальных, артерий верхних и нижних конечностей) наличием атеросклеротических бляшек со степенью стеноза >30%. Группа пациентов с атеросклерозом — в данном исследовании определялась наличием атеросклеротического поражения любой степени выраженности и любой локализации. Данное определение включало в себя все вышеперечисленные состояния: начальные признаки атеросклероза и/или CASSC от 1 балла и выше и/или периферический атеросклероз, также ранее выполненное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Статистический анализ. Количественные параметры представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD) при нормальном распределении и в виде медианы и интерквартильного диапазона (Me (Q1; Q3)) при распределении, отличном от нормального. Для сравнения двух независимых выборок использовали параметрический T-критерий или непараметрический U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных и критерий хи-квадрат Пирсона для категориальных переменных. Статистически значимым считалось различие между группами при p<0,05.

Для статистической поправки на исходные гендерные, возрастные и другие клинические различия был использован метод сопоставления оценок склонности (Propensity Score Matching (PSM)) в соотношении 1:1. Баллы склонности были рассчитаны для каждого пациента с использованием многомерной логистической регрессии, основанной на следующих ковариатах: возраст, пол, площадь поверхности тела, вес, диабет, фибрилляция предсердий, хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертония, курение. Статистический анализ проводился с помощью программ STATISTICA 10 (Statsoft, США), MedCalc (MedCalc Software Ltd, Бельгия). PSM был выполнен с помощью IBM SPSS^® Statistics 28.0 (США).

Результаты

В исследование был включен 901 пациент среднего возраста 61±10 лет, из них 60% выборки составили мужчины (n=549). Пациенты были разделены на две группы: с атеросклерозом и без атеросклероза. В группу атеросклероза вошло 609 пациентов, без него — 292. После PSM были получены 2 группы по 251 человеку, для каждой из которых были рассчитаны показатели изучаемых индексов системного воспаления (табл. 1).

В группе пациентов с атеросклерозом все изучаемые нами показатели: SIRI, SII и AISI были статически значимо выше, чем у пациентов без атеросклероза: 0,906 (0,632; 1,36) vs 0,745 (0,519; 1,02), p<0,001; 457 (350; 641) vs 425 (313; 547), p=0,005 и 233 (148; 346) vs 179 (121; 263), p<0,001, соответственно (табл. 2). Кроме того, статистически значимые отличия наблюдались по уровням NLR и MLR. Не было отличий по уровню PLR: 112 (89,9; 142) у пациентов с атеросклерозом, vs 115 (89,8; 141) — у пациентов без атеросклероза, p=0,857 (табл. 2).

При проведении ROC-анализа были определены пороговые значения изучаемых показателей, которые составили: для SIRI >1,05 площадь под кривой (AUC), 95% доверительный интервал (ДИ) 0,615 (0,571-0,658), p<0,001, чувствительность 42,6%, специфичность 77,3%; для SII >368 AUC, 95% ДИ 0,572 (0,528-0,616), p=0,004, чувствительность 72,1%, специфичность 43,4% и AISI >248 AUC, 95% ДИ 0,604 (0,560-0,647), p<0,001, чувствительность 47,4%, специфичность 71,1% (рис. 1). При сравнении всех значимых ROC-кривых (для SIRI, SII, AISI, NLR и MLR) наибольшая AUC была для SIRI и чуть меньше для AISI (табл. 3, рис. 2).

Для сравнительной оценки уровней изучаемых биомаркеров системного воспаления у пациентов с различной выраженностью атеросклероза была проанализирована исходная когорта (n=901). Распределение в ней пациентов по степени CASSC было неоднородным, что логично. Пациенты с многососудистым поражением (с баллами 4 и 5 по CASSC) встречались крайне редко. Наибольшее число пациентов наблюдалось с баллами 0 и 1. При сравнении 6 групп (критерий Краскела-Уоллиса), с поправкой Бонферрони на количество групп, по уровням биомаркеров были обнаружены статистически значимые отличия только по SIRI и AISI, p<0,001 и p=0,002, соответственно. Однако эти различия не носили закономерности и визуально на графике выглядели хаотично (рис. 3).

Обсуждение

Проведенные ранее когортные исследования показали, что лейкоциты крови и их подтипы (в т. ч. нейтрофилы, моноциты, лимфоциты), были связаны с повышенным риском развития ИБС, инсульта и смертности от всех причин, являясь при этом недорогим и простым в исполнении анализом. Показатели, основанные на лейкоцитарной формуле, такие как NLR, PLR и MLR, широко изучались ранее и продолжают изучаться в качестве индексов хронического воспаления. Их прогностическая ценность в отношении смертности от всех причин и смертности от ССЗ оказалась выше, чем оценка воспаления, основанная на абсолютном уровне лейкоцитов [10][11].

Изучаемые нами так называемые новые биомаркеры воспаления (SII, SIRI и AISI), являются по сути модифицированными индексами, на основе тех же лейкоцитарных подтипов клеток. Оценка их роли в патогенезе заболеваний в мировой литературе появилась совсем недавно и пока не накоплено достаточно данных. Тем не менее несколько исследований продемонстрировали потенциальный интерес к ним. Например, было выявлено, что они более точно предсказывают неблагоприятный прогноз у пациентов с колоректальным раком и раком пищевода по сравнению с NLR, PLR и MLR [6][7].

В нашем исследовании было проведено сравнение уровня новых маркеров системного воспаления (SIRI, SII, AISI) в зависимости от наличия или отсутствия подтверждённых данных об атеросклерозе артерий любой локализации. Набранная когорта исходно была достаточно гетерогенна и группы статистически отличались между собой по возрасту, гендерным и важным клиническим характеристикам. После статистической поправки методом Propensity Score Matching в соотношении 1:1, эти различия были нивелированы и в итоговый анализ вошло по 502 пациента (по 251 пациенту в каждую группу). При сравнении было получено, что все три новых индекса системного воспаления (SIRI, SII и AISI) статистически значимо были выше у пациентов с атеросклерозом коронарных и периферических артерий, чем у пациентов без него.

В мировой литературе представлено всего несколько схожих работ, оценивающих роль этих новых индексов воспаления у пациентов с ИБС и сердечно-сосудистой патологией в целом, результаты которых схожи с результатами нашего исследования.

Yang Y-L, et al. предоставили данные, показывающие, что более высокие показатели SII (≥694,3) были независимо связаны с большими кардиальными событиями: смерть, тромбоз стента, повторная реваскуляризация, госпитализация по поводу острого коронарного синдрома. Показатель SII лучше прогнозировал основные ССЗ, чем традиционные факторы риска у пациентов с ИБС после коронарного вмешательства [12].

Li Q, et al. (2022) изучали пациентов с острым коронарным синдромом, которые перенесли ЧКВ. Авторы оценили прогностическое значение 5 индексов воспаления (PLR, NLR, MLR, SII и SIRI) на развитие больших кардиальных событий (MACE). Многофакторный анализ Кокса показал, что все 5 индексов были независимыми предикторами развития MACE, а SIRI показал лучшие результаты (отношение шансов (ОШ): 3,847 при 95% ДИ: 2,623-5,641, p<0,001). Добавление NLR, MLR, SII или SIRI к шкале риска Глобального регистра острых коронарных событий (GRACE), особенно SIRI, превзошел показатель риска GRACE в прогнозировании риска. Таким образом, авторы сделали заключение, что новые воспалительные индексы на основе лейкоцитов независимо связаны с риском развития MACE у пациентов, перенесших ЧКВ, а индекс SIRI показал наилучшую прогностическую значимость в качестве предиктора MACE: в комбинации со шкалой GRACE он может более точно предсказать серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события [13].

Крупное ретроспективное исследование Xia Y, et al. (2023), в которое было включено 42875 человек, со сроком наблюдения 20 лет, показало, что пациенты с уровнем SII >655,56 имели более высокую смертность от всех причин (ОШ: 1,29 при 95% ДИ: 1,18-1,41) и смертность от ССЗ (ОШ: 1,33 при 95% ДИ: 1,11-1,59), чем пациенты с уровнем SII <335,36. Пациенты с уровнем SIRI >1,43 имели более высокий риск смерти от всех причин (ОШ: 1,39 при 95% ДИ: 1,26-1,52) и смерти от ССЗ (ОШ: 1,39; 95% ДИ: 1,14-1,68), чем пациенты с уровнем SIRI <0,68. В общей популяции лиц старше 60 лет, повышение SII или SIRI было связано с риском смерти от всех причин [14].

В нашем исследовании пороговый уровень, который статистически значимо ассоциировался с наличием атеросклероза, для SIRI был >1,05; для SII >368 и для AISI >248. Данные цифры схожи с теми, что получил Xia Y, et al., в общей популяции, и ниже, чем пороговые значения, в двух других исследованиях (Yang Y-L, et al.; Li Q, et al.). Это вполне логично, поскольку в нашей работе были пациенты как с ИБС, так и "условно здоровые", что делало нашу когорту эквивалентом общей популяции, но с меньшей статистической мощностью. Внутри когорты пациентов с ИБС, уровни новых маркеров воспаления, вероятно, прямо коррелируют с тяжестью заболевания, поэтому независимыми предикторами развития MACE являются уже уровни выше тех, что были получены нами в данном исследовании.

Что касается наших данных, полученных при сравнении уровней биомаркеров между группами с различной выраженностью атеросклероза (CASSC 0-5), то эти данные не согласуются с результатами исследования Dziedzic EA, et al. [15], в котором авторы получили наиболее высокие значения SII и SIRI у пациентов с трехсосудистым поражением коронарных артерий, т. е. у пациентов с CASSC 3 и более балла по сравнению с пациентами с CASSC 0-2 балла. На наш взгляд, эти результаты обусловлены большой гетерогенностью в численности пациентов по группам (рис. 3). Из рисунка видно, что пациентов с CASSC 0, например, было 597 человек, а с CASSC 5 всего 8 человек, из общей когорты в 901 пациента. Вероятно, полученные результаты обусловливаются мощными погрешностями в анализе данных. Поэтому какие-либо умозаключения про наличие или отсутствие ассоциаций между уровнями биомаркеров с выраженностью атеросклероза делать рано. Требуются дополнительные исследования с большей выборкой данных.

Ограничения исследования. Данная работа, на наш взгляд, имеет некоторые непринципиальные ограничения, которые присущи всем исследованиям с ретроспективным подходом. Во-первых, все данные были собраны из общей электронной базы данных нашей клиники "Medwork" со стандартным вводом данных, это не исключает частичной потери данных. Во-вторых, хотя для статистической поправки был использован метод Propensity Score Matching, некоторые клинические параметры оставались отличающимися между группами. Нужно понимать, что данный метод не является заменой рандомизации, а лишь одним из возможных инструментов, чтобы уравновесить группы, сделав их более гомогенными. В рекомендациях по использованию метода также подчеркивается, что важно ограничиваться незначительным набором ковариат, по которым будем выполнено сопоставление.

Заключение

Новые маркеры системного воспаления: SIRI, SII и AISI были статистически значимо выше у пациентов с подтвержденным атеросклерозом, чем у пациентов без него. Пороговые уровни, ассоциированные с атеросклерозом, были: для SIRI >1,05, для SII >368, для AISI >248. Данные индексы рассчитываются на основе клинического анализа крови с развернутой лейкоцитарной формулой, являясь доступными в рутинной практике. Необходимо дальнейшее изучение данных биомаркеров для оценки их прогностической значимости в развитии и течении ССЗ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.