Радиационно-индуцированная болезнь сердца у пациентов с онкопатологией органов грудной клетки: мнение по проблеме

Лучевая терапия (ЛТ) является важным компонентом комплексного лечения опухолей грудной клетки. ЛТ улучшает выживаемость при многих видах рака, однако она сопряжена с рядом неизбежных осложнений. ЛТ злокачественных новообразований молочной железы, средостения, легких, головы и шеи сопровождается облучением здоровых тканей сердца, легких и крупных сосудов с развитием отдаленных сердечно-сосудистых и легочных осложнений.

Одним из наиболее серьезных осложнений ЛТ является радиационно-индуцированная болезнь сердца (РИБС). РИБС — это обобщающий термин, используемый для описания осложнений функционирования сердца, связанных с ЛТ. РИБС может возникать от 5 до 30 лет после завершения ЛТ. Опасность заключается в том, что до 88% пациентов имеют бессимптомное течение болезни. У 10-30% РИБС диагностируется в течение 5-10 первых лет после ЛТ. РИБС является ведущей неонкологической причиной смертности у пациентов со злокачественными новообразованиями органов грудной клетки, получающих ЛТ. Доказано, что использование высоких доз радиации при лечении рака повреждает сердечную ткань, что приводит к нарушению сердечной функции и развитию ишемической болезни сердца. Имеющиеся данные показывают, что чем выше доза облучения, тем сильнее кардиотоксичность.

Цель исследования — обобщить данные о механизмах развития и клинических вариантах сердечно-сосудистых заболеваний вследствие облучения органов грудной клетки.

Методология исследования

В ходе исследования производился анализ научных исследований, приведённых в отечественных и международных базах данных: Russian Science Citation Index (RSCI, https://www.elibrary.ru/), PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/), Google Scholar (https://scholar.google.com/). Применён описательный метод исследования.

В основе поиска статей использовались запросы "radiation induced heart injury" (53 публикации в PubMed), "radiation induced heart disease" (477 публикаций в PubMed), "радиационно-индуцированное поражение сердца" (6 публикаций в RSCI, 3 публикации в Google Scholar), "постлучевое поражение сердца" (9 публикаций в RSCI, 391 публикация в Google Scholar), "радиационно-индуцированная болезнь сердца" (10 публикаций в RSCI, 54 публикации в Google Scholar). Для отбора использованы следующие критерии включения: давность публикации не более 10 лет; тип исследования — оригинальная статья, обзор литературы, клинический случай; доступность полного текста статьи; наличие индексации журнала в RSCI, Scopus или Web of Science. Критерии исключения обратны вышеуказанным критериям включения.

РИБС у пациентов с онкопатологией органов грудной клетки

Патофизиология

Принято считать, что раннее повреждение ЛТ в основном обусловлено острыми и хроническими воспалительными изменениями, а поздняя токсичность частично вызвана совместным действием окислительного стресса (ОС) и воспаления. Эти изменения могут приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Важную роль в кардиотоксичности играет ОС (рис. 1), который является результатом избыточной продукции активных форм кислорода (АФК) и снижения способности АФК к поглощению антиоксидантной защитной системой клетки, приводящий к различным масштабным воздействиям на структуру и функционирование сердца, включая повреждение клеточных структур, липоидов, белков и ДНК [1][2].

На субклеточном уровне ОС и воспалительная реакция в эндотелиальных клетках ответственны за выработку интерлейкинов 1, 6 и 8, фактора некроза опухоли-альфа (провоспалительные цитокины), ассоциированных с радиационно-индуцированной кардиотоксичностью. В дополнение происходит нарушение ферментативной активности и усиливается перекисное окисление липидов. АФК могут усиливать гипертрофию и фиброз, способствовать высвобождению кальция, приводящему к клеточному апоптозу и некрозу, и вызывать оксидативное повреждение митохондрий, нарушая их функцию [3]. Примечательно, что 40% объема кардиомиоцитов составляют митохондрии, поэтому их дисфункция может в значительной степени влиять на работу сердца [1].

Несмотря на то, что кардиомиоциты относительно устойчивы к прямому воздействию низких и умеренных доз радиации, радиационно-индуцированное повреждение эндотелия может привести к сужению и утолщению капилляров, и снижению эффективной васкуляризации, что повышает риск повреждения и гибели миоцитов (рис. 1). Это приводит к замещению коллагеновой фиброзной тканью, что повышает жёсткость миокарда [1].

Разновидности РИБС

Перикардит

Заболеваемость тесно связана с дозой облучения, полученной сердцем. При увеличении дозы облучения на 10 Гр заболеваемость возрастает в 5 раз [4][5]. Констриктивный перикардит является наиболее тяжёлой формой и обычно протекает с латентным периодом в ≥10 лет после облучения в виде застойной сердечной недостаточности [6].

С оптимизацией защитных методик и программ радиотерапии частота перикардита снизилась до 6-10% [7]. Stick, et al. (2017) в своём исследовании провели оценку сердечной токсичности после комплексной узловой фотонной и протонной терапии рака молочной железы (РМЖ). Они пришли к выводу, что современная фотонная терапия даёт ограниченный риск развития кардиотоксичности у большинства пациентов, но протонная терапия может снизить прогнозируемый риск сердечной токсичности до 2,9% [8].

Кардиомиопатия

Согласно обзору литературы, проведённому Tapio S. (2016) в центре им. Гельмгольца в г. Мюнхене, инкубационный период повреждения миокарда может достигать >10 лет. В большинстве случаев ЛТ-индуцированное повреждение миокарда не имеет клинических симптомов, поэтому частота клинической диагностики невелика и составляет всего ~10% [9][10]. Повреждение миокарда характерно для пациентов, получивших антрациклиновую химиотерапию или высокую дозу облучения (>60 Гр). Группа индийских учёных, под руководством Madan R, et al. (2015), в результате литературного обзора выявила, что у пациентов, получивших высокую дозу ЛТ, наблюдалось рестриктивное повреждение миокарда, а при химиорадиотерапии — диастолическая дисфункции миокарда [11].

Ишемическая болезнь сердца

Повреждение коронарных артерий, индуцированное радиацией, соответствует коронарному атеросклерозу, обусловленному повреждением эндотелия, инфильтрацией моноцитов в интиму, индуцирующей отложение липопротеинов низкой плотности и формирование жировых полосок [2]. Дисфункция эндотелия приводит к нарушению сократимости и проходимости сосудов и может развиваться через 10-15 лет после завершения ЛТ. Клинические исследования показали, что распространённость РИБС у пациентов достигает 85%, причём она тесно связана с дозой облучения, местом, временем и другими факторами [4].

Приобретённые (клапанные) пороки сердца

Ишемия и гипоксия миокарда, вызванные фиброзом миокарда и коронарными заболеваниями, являются основными причинами повреждения клапанной функции. Инкубационный период радиационно-индуцированного поражения клапанов сердца значительно длиннее, чем у вышеупомянутых видов сердечно-сосудистых заболеваний. Частота возникновения приобретённых пороков сердца тесно связана с дозами антрациклинов. Уменьшение дозы привело к постепенному снижению накопленной за 30 лет заболеваемости приобретёнными пороками сердца с 12,4% при дозе >40 Гр до 3% при дозе <30 Гр. Наиболее ранние изменения в общей патологии приобретённых пороков сердца, по-видимому, включают стеноз клапанов в течение первых 10 лет после ЛТ с преимущественным поражением митрального и аортального клапанов. Прогрессирование фиброзного утолщения и кальцификации клапанов происходит значительно позже, а стеноз часто возникает через 20 лет после ЛТ. Наиболее частыми пороками являются митральная и аортальная недостаточность [4][12].

Нарушения ритма

Аномалии проводящей системы, вызванные ЛТ, обычно проявляются в виде атриовентрикулярной блокады, синдрома патологического синусового узла, удлинения интервала QTc, суправентрикулярных аритмий и желудочковых тахикардий. Уровень встречаемости аномалий проводящей системы составляет ~5%, часто они возникают в течение 2 мес. после окончания ЛТ, а 70% электрокардиографических аномалий могут вернуться к норме через полгода после ЛТ, однако частота встречаемости все равно увеличивалась по сравнению с таковой до начала лечения [9]. Это свидетельствует о том, что воздействие ЛТ на сердце частично обратимо, но все же приводит к определённым повреждениям сердца [4].

Научные исследования РИБС

Кардиотоксичность может быть острой или хронической и проявляться спустя годы после окончания лечения злокачественных новообразований органов грудной клетки. Ранние проявления РИБС включают в себя миокардит и эндокардит [9]. Поздние РИБС включают в себя РИБС, фиброз миокарда и кардиомиопатию, заболевания клапанов, перикарда и аритмии [7]. Среди лекарственных препаратов для лечения онкологических заболеваний с доказанным кардиотоксическим действием выделяют цитостатические средства (антрациклиновые антибиотики, 5-фторурацил и циклофосфамид), молекулярно-таргетные препараты (трастузумаб и пертузумаб), таксаны и непосредственно ЛТ [13]. Исследования показывают, что при получении только химио- или радиотерапии повышается вероятность развития РИБС, а химиолучевая терапия увеличивает риск развития аритмии и сердечной недостаточности. Левый передний отдел миокарда, лёгочный и атриовентрикулярный клапаны сильно подвержены левому радиационному воздействию [1]. Группа учёных под руководством Skyttä Т, et al. (2019) сравнивала результаты эхокардиографии пациентов с правосторонним и левосторонним РМЖ через 3 года только ЛТ [3]. Назначенная доза курса составила 50 Гр. В результате были зарегистрированы ухудшения систолических и диастолических показателей левого желудочка (ЛЖ). Наблюдались уменьшения ударного объема, диастолическая дисфункция и ухудшение глобальной продольной деформации ЛЖ. Аналогичные изменения произошли и с правым желудочком. Эти изменения при эхокардиографии были более выражены у пациентов с РМЖ с левой стороны, чем с правой [3].

Anthony FYu, et al. (2019) оценивали субклиническую кардиотоксичность, вызванную ЛТ (назначенная доза курса составила 50 Гр) через 6 мес. после лечения, у HER2-положительных пациентов, получавших лечение антрациклинами и трастузумабом. Значительных изменений систолических и диастолических показателей функции ЛЖ не наблюдалось [14].

В исследовании женщин с HER2-положительным и отрицательным левосторонним РМЖ разовая очаговая доза облучения сердца составляла 2 Гр. Время Т1 (маркер фиброза) и фракция выброса ЛЖ значительно изменялись при лечении. Т2 (маркер отёка) и фракция выброса ЛЖ существенно не изменились. Наблюдалась значимая корреляция между исходным уровнем интерлейкина-6 и средней мощностью сердца в конце ЛТ [8].

Одним из перспективных методов минимизации дозы облучения здоровых тканей сердца является протонная терапия [15]. Разработка новых подходов с использованием передовых методов, таких как FLASH-терапия, может принести ещё большую пользу за счёт уменьшения фиброза после облучения.

Заключение

Частота встречаемости РИБС варьируется от суммарной очаговой дозы ЛТ и объема сердца, попавшего в зону облучения. Осложнения в результате ЛТ могут встречаться как во время лечения, так и спустя 5-30 лет после завершения терапии. На вероятность появления радиационно-индуцированных сердечно-сосудистых заболеваний также влияет наличие факторов риска. РИБС диагностируется у до 30% пациентов в течение первых лет после окончания ЛТ.

Основными проявлениями РИБС являются перикардит, кардиомиопатия, коронарная и клапанные патологии, аритмия и нарушения сердечной проводимости.

Актуальность проблемы для кардиологов и терапевтов, несмотря на появление современных методов лечения и относительно низких доз радиации в сравнении с историческими, остаётся высокой. Это связано с тем, что РИБС способны протекать бессимптомно, впервые проявляться спустя много лет после завершения лечения. Для специалистов важно уметь выявлять радиационно-индуцированные патологии сердца на ранних этапах для составления наиболее подходящих планов лечения и снижения рисков развития дальнейших осложнений.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.