Клиническая эффективность фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл у пациентов с метаболическими нарушениями: результаты post hoc анализов исследования ТРИКОЛОР

Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой значительное бремя для населения в целом за счет существенного вклада в высокую сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность во всем мире. Распространённость АГ во всем мире выросла с 594 млн в 1975г до 1,13 млрд в 2015г [1]. По данным исследования ЭССЕ-РФ3 (2020-2022гг), проведенного в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), распространённость АГ в Российской Федерации (РФ) также остаётся высокой и составляет 53,9%, и только 44,0% (48,2% женщины и 37,4% мужчины) достигают целевого уровня (ЦУ) артериального давления (АД) <140/90 мм рт.ст. [2]. На протяжении последних десятилетий параллельно с увеличением распространённости АГ наблюдается прогрессивный рост распространенности ожирения — более чем в 3 раза у мужчин и более чем в 2 раза у женщин [3]. По данным того же эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ3 (2020-2022гг), в период пандемии COVID-19 около четверти мужчин (25,4%) и женщин (25,9%) имели нормальную массу тела (МТ), треть женщин (33,7%) и 44% мужчин — избыточную МТ (избМТ) [4]. Распространённость в РФ ожирения среди мужчин и женщин, по этим же данным, составляет 30,0% и 39,5%, соответственно [4].

Ожирение и избМТ являются установленными независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая инсульт, сахарный диабет (СД) и ряд других заболеваний. Кроме того, это также факторы риска развития АГ [5]. Даже выделяют термин "obesity-related hypertension", т. е. АГ, связанная с ожирением [6]. Среди пациентов с избМТ/ожирением распространенность АГ составляет ~50% и увеличивается с возрастанием индекса МТ (ИМТ) [7]. С другой стороны, почти 70% пациентов с АГ имеют избМТ, причем >30% страдают ожирением [8].

Имеются убедительные данные о взаимосвязи между ИМТ и риском ССЗ. Показано, что у лиц с ИМТ ≥25 кг/м² увеличение на каждые 5 кг/м² ассоциировано с повышением риска ССЗ на 40% [9], а при увеличении ИМТ на каждые 3 кг/м² риск АГ увеличивается у мужчин на 50% и на 57% у женщин [10]. У лиц с избМТ или ожирением риск развития АГ в 3-4 раза выше по сравнению с людьми с нормальным ИМТ в общей популяции [11].

Очевидна взаимосвязь между АГ и СД. С одной стороны, АГ ухудшает течение сопутствующего СД, с другой — пациенты с СД имеют в 3 раза более высокую распространенность АГ, чем у здоровых [7]. СД оказывает негативное влияние на течение АГ, увеличивая потребность в более интенсивной антигипертензивной терапии (АГТ), что сопровождается трудностями в достижении целевых значений АД и увеличивает риск развития ранних сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов-мишеней. Сочетание АГ и СД связано с 6-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых событий по сравнению со здоровыми людьми [12]. АГ у пациентов с СД связана с повышением на 57% риска любого ССЗ и на 72% — риска смерти от всех причин после поправки на демографические и клинические переменные [13].

Поэтому, признавая наличие сложной взаимосвязи между метаболическими, ССЗ и почечными заболеваниями, Американская кардиологическая ассоциация (AHA) недавно представила концепцию нового комбинированного заболевания и ввела понятие "кардиоваскулярно-почечно-метаболический синдром" (КПМ), подчеркивая тесные связи и взаимодействие между этими тремя областями здоровья (ССЗ, хроническая болезнь почек (ХБП) и СД 2 типа). Эта принципиально новая концепция представляет собой не только углубленный анализ потенциальных механизмов, участвующих в КПМ, но и обосновывает патогенетически единые подходы для эффективного лечения этого сложного синдрома [14]. Преимущества в лечении таких пациентов имеют препараты, оказывающие не только прямой антигипертензивный эффект, но и обладающие доказанными органопротективными свойствами в сочетании с метаболической нейтральностью и безопасностью при длительном использовании. В частности, эксперты АНА при лечении КПМ у пациентов с СД отдают предпочтение ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента или блокаторам ангиотензиновых рецепторов [14].

Не вызывает сомнения, что наличие метаболических нарушений может оказывать влияние на эффективность АГТ и достижение ЦУ АД, поэтому было решено на основании данных наблюдательного исследования ТРИКОЛОР оценить антигипертензивную эффективность тройной фиксированной комбинации (ФК) амлодипин/индапамид/периндоприл, а также определить возможные предикторы эффективности терапии у пациентов в зависимости от ИМТ, а также наличия или отсутствия СД 2 типа. Полученные результаты и являются предметом данной публикации.

Материал и методы

Исследование ТРИКОЛОР (NCT03722524) (Применение Тройной фиксиРованной комбинации в лечении артериальной гИпертензии — возможность эффеКтивного кОнтроЛя артериального давления при использовании кОмбинированной антигипертензивной теРапии) является наблюдательным проспективным исследованием, проведенным на большой выборке амбулаторных пациентов (n=1247) с АГ, первичной конечной точкой которого являлось изменение уровня АД через 3 мес. наблюдения [15].

В ранее опубликованной статье по основным результатам исследования ТРИКОЛОР были подробно описаны материалы и методы этого исследования [15].

Все включенные в исследование пациенты принимали ФК амлодипин/индапамид/периндоприл 1 раз в день в трех различных дозировках (5/1,25/5 мг, 5/2,5/10 мг и 10/2,5/10 мг). За 12 нед. наблюдения показана хорошая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл. К концу наблюдения отмечалось значимое снижение уровня систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) — на 33,5 и 14,3 мм рт.ст., соответственно (р<0,001). Через 3 мес. наблюдения ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. достигли подавляющее большинство (93,4%) пациентов, а более жесткого ЦУ АД ≤130/80 мм рт.ст. — 67,8% пациентов [15].

В ходе проведения этих двух подгрупповых анализов — в зависимости от ИМТ и наличия/отсутствия СД 2 типа — для описания основных исходных характеристик в указанной популяции использовались методы описательной статистики. Для описания количественных переменных рассчитывались следующие статистические характеристики: количество наблюдений (N), среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (SD), 95% доверительный интервал для среднего (95% ДИ), медиана (Me). Описание качественных признаков было представлено в виде долей в процентах и абсолютного числа наблюдений, а также 95% ДИ для доли (расчет по методу Уилсона). Исходные характеристики были проанализированы в выборке пациентов, начавших лечение. Динамика САД и ДАД также оценивались в выборке пациентов, начавших лечение. При проведении сравнительного анализа данных в случае их нормального распределения использовался t-критерий Стьюдента для парных измерений. Для оценки различий между двумя независимыми выборками по уровню признака, измеренного количественно, использовался критерий Манна-Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводили с использованием критерия хи-квадрат Пирсона или точного критерия Фишера.

Оценка предикторов антигипертензивной эффективности осуществлялась с помощью построения одномерных и многомерных регрессионных моделей. Для оценки статистической взаимосвязи между независимой количественной переменной и исходом использовали критерий хи-квадрат Пирсона, для категориальных переменных — точный критерий Фишера.

Следующие исходные характеристики пациентов были использованы в качестве независимых переменных при построении регрессионных моделей: возраст, пол, ИМТ, степень АГ (2 ст.), окружность талии, курение, наличие в анамнезе дислипидемии, гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН), инсульта/транзиторной ишемической атаки (ТИА), СД, ХБП. Кроме того, в качестве ковариат были выбраны: прием статинов, бета-блокаторов, наличие высокой/умеренной приверженности терапии, количество дополнительных препаратов, прием сахароснижающих препаратов, в частности, гликлазида. Величина статистической значимости для одномерного анализа была установлена на уровне p<0,05. Далее проводился многомерный линейный регрессионный анализ, в который включали все значимые предикторы, выявленные в ходе одномерного анализа.

Результаты

Подгрупповой анализ данных в зависимости от исходного ИМТ

В первом проведенном дополнительном анализе, выполненном в зависимости от исходного ИМТ, все пациенты исследования ТРИКОЛОР, имевшие исходные данные по ИМТ, были стратифицированы в три подгруппы: нормальный ИМТ (<25 кг/м²), избМТ (ИМТ 25-29,9 кг/м²) и ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²). Из 1144 пациентов, включенных в анализ, 201 (17,6%) имел нормальный ИМТ (группа 1), 501 (43,8%) — избМТ (группа 2), 442 (38,6%) — ожирение (группа 3).

Исходно пациенты с избМТ и ожирением по сравнению с лицами с нормальным ИМТ были значимо старше (р=0,0006 для двух сравнений), чаще имели такие факторы сердечно-сосудистого риска, как дислипидемия (р<0,0001 для двух сравнений), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (р=0,0102 и р<0,0001 для двух сравнений), поражение органов-мишеней в виде ГЛЖ (р=0,0046 и р<0,0001, соответственно), а также ИБС (р=0,0107 для двух сравнений) и ХСН (р=0,0025 и р<0,0001, соответственно). На момент включения в исследование пациенты с ожирением по сравнению с пациентами с нормальным ИМТ и избМТ имели значимо большую длительность течения АГ (11,6 (7,4) лет vs 8,8 (7,35) лет и 10,3 (7,0) лет), у них значимо чаще встречался СД (р=0,0232 для двух сравнений). Исходно пациенты с ожирением, но не с избМТ по сравнению с нормальным ИМТ имели более высокое среднее САД (159,5 (11,6), 158,6 (11,1) vs 157,1 (10,5) мм рт.ст., р=0,006 и р=0,117, соответственно), без значимых различий по среднему ДАД между группами (табл. 1).

На фоне терапии тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл во всех трех подгруппах отмечалось значимое снижение показателей САД и ДАД по сравнению с исходным уровнем и в сравнении с предыдущим визитом, без значимых различий между подгруппами сравнения (табл. 2). Так, через 12 нед. наблюдения значимое снижение АД по сравнению с исходным уровнем составило: в группе пациентов с нормальным ИМТ — на 32,9 (10,5)/15,3 (8,6) мм рт.ст., у пациентов с избМТ — на 33,2 (11,3)/14,2 (8,5) мм рт.ст., в группе с ожирением — на 33,9 (12,3)/14,1 (8,8) мм рт.ст. (р<0,0001 для всех групп сравнения). При этом пациенты с нормальным ИМТ по сравнению с пациентами с избМТ и ожирением уже через 4 нед. наблюдения имели значимо более низкий уровень САД: 129,3 (9,4) мм рт.ст. vs 131,3 (9,1) и 131,3 (9,4) мм рт.ст. (р=0,029 для обоих межгрупповых сравнений). Подобная тенденция сохранялась и к концу наблюдения, через 12 нед.: 123,9 (7,0) мм рт.ст. vs 125,6 (7,3) и 125,6 (6,7) мм рт.ст. (р=0,019 и р=0,014 для обоих сравнений, соответственно) (табл. 2). Что касается значимых различий в уровне ДАД в подгруппах, то пациенты с нормальным ИМТ уже через 2 нед. наблюдения имели значимо более низкий уровень ДАД по сравнению с пациентами с избМТ и ожирением: 81,7 (6,6) мм рт.ст. vs 83,4 (6,8) и 83,3 (7,1) мм рт.ст. (р=0,009 для обоих сравнений). К концу наблюдения сохранялась та же тенденция в сравниваемых выше подгруппах: 75,4 (5,5) мм рт.ст. vs 77,3 (5,7) и 77,5 (5,6) мм рт.ст. (р=0,0001 для обоих сравнений). При этом по величине снижения ДАД значимых различий между группами не отмечалось (табл. 2).

Если говорить про достижение ЦУ АД, то уже через 2 нед. наблюдения в группе с нормальным ИМТ, по сравнению с группой с избМТ, значимо больше пациентов достигли уровня АД <140/90 мм рт.ст. — 50,8% vs 37,2% (р=0,009) (табл. 2). При этом на более поздних сроках наблюдения (4 и 12 нед.) значимых различий между всеми тремя подгруппами по данному параметру не достигнуто. Также не отмечено значимых различий между подгруппами сравнения в доле пациентов, достигших ЦУ АД ≤130/80 мм рт.ст., на всех точках наблюдения (табл. 2). Важно отметить, что доля пациентов, достигших ЦУ АД, от визита к визиту возрастала в каждой из трех групп, достигая максимума к 12 нед., в то время как межгрупповых отличий в этом показателе к 12 нед. не наблюдалось.

В ходе регрессионного анализа было проанализировано влияние различных клинико-демографических характеристик, которые отражены в разделы "Материал и методы", на клиническую эффективность ФК в указанной подгруппе пациентов. В статье остановимся только на тех, которые продемонстрировали значимое влияние на эффективность и контроль терапии.

Отрицательными предикторами достижения ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. без разделения на подгруппы (с корректировкой на ИМТ) к 12 нед. наблюдения были: пожилой возраст (отношение шансов (ОШ) 0,96, 95% ДИ: 0,93-0,99), более высокий исходный уровень САД (ОШ 0,95, 95% ДИ: 0,92-0,99), большая продолжительность АГ (ОШ 0,93, 95% ДИ: 0,90-0,97), наличие ИБС (ОШ 0,48, 95% ДИ: 0,26-0,91).

При разделении на подгруппы в зависимости от ИМТ, указанные выше предикторы оказывали свое влияние не во всех подгруппах. У лиц с нормальным ИМТ — большее исходное САД, большая длительность АГ и наличие ИБС, у лиц с избМТ — пожилой возраст, а у лиц с ожирением — только большая длительность АГ (табл. 4).

Если говорить о более жестком контроле АД ≤130/80 мм рт.ст. к 12 нед. наблюдения без разделения на подгруппы (с корректировкой на ИМТ), то отрицательными предикторами были: мужской пол (ОШ 0,67, 95% ДИ: 0,52-0,85), также более высокий исходный уровень САД (ОШ 0,98, 95% ДИ: 0,97-0,99) и ДАД (ОШ 0,98, 95% ДИ: 0,96-0,99), 2 степень АГ исходно (ОШ 0,31, 95% ДИ: 0,19-0,50), большая продолжительность АГ (ОШ 0,97, 95% ДИ: 0,96-0,99), наличие ГЛЖ (ОШ 0,71, 95% ДИ: 0,52-0,98) и ИБС (ОШ 0,66, 95% ДИ: 0,50-0,87) (табл. 4). Хотелось бы отметить, что наибольший вклад оказывали мужской пол, 2 ст. АГ исходно и наличие ИБС у пациента, т. е. при наличии этих признаков пациенты хуже достигали целевых значений АД. В то же время позитивным предиктором достижения этого целевого значения АД являлось наличие протеинурии у пациента (ОШ 1,79, 95% ДИ: 1,06-3,08) (табл. 4).

При анализе отдельно по подгруппам в зависимости от ИМТ (с корректировкой на величину ИМТ), в группе с нормальным ИМТ негативное влияние на достижение ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. оказывали исходно более высокий уровень САД (ОШ 0,80, 95% ДИ: 0,68-0,91), большая длительность течения АГ (ОШ 0,89, 95% ДИ: 0,82-0,96), наличие ИБС в анамнезе (ОШ 0,06, 95% ДИ: 0,01-0,31). В подгруппе с избМТ таким негативным предиктором являлся старший возраст (ОШ 0,95, 95% ДИ: 0,91-0,99), а у пациентов с ожирением — большая длительность течения АГ (ОШ 0,93, 95% ДИ: 0,88-0,99).

Что касается более жесткого контроля АД ≤130/
80 мм рт.ст., то негативное влияние в группе с нормальным ИМТ (с корректировкой на величину ИМТ) оказывали такие факторы, как мужской пол (ОШ 0,49, 95% ДИ: 0,27-0,88), старший возраст (ОШ 0,97, 95% ДИ: 0,94-0,99), более высокий исходный уровень САД (ОШ 0,96, 95% ДИ: 0,93-0,99), 2 ст. АГ (ОШ 0,20, 95% ДИ: 0,07-0,50). В подгруппе с избМТ — исходное наличие 2 ст. АГ (ОШ 0,47, 95% ДИ: 0,23-0,95) и наличие ГЛЖ (ОШ 0,61, 95% ДИ: 0,38-0,98), а в группе с ожирением — более высокий исходный уровень ДАД (ОШ 0,96, 95% ДИ: 0,94-0,99), исходная 2 ст. АГ (ОШ 0,33, 95% ДИ: 0,12-0,81), а также наличие ИБС (ОШ 0,50, 95% ДИ: 0,31-0,77) и СД 2 типа (ОШ 0,52, 95% ДИ: 0,28-0,93).

Что касается оценки приверженности терапии, то исходно между подгруппами сравнения не отмечалось значимых различий в доле пациентов с умеренной/хорошей приверженностью терапии: 58,7%, 50,9% и 54,3% — в группах с нормальным ИМТ, с избМТ и ожирением, соответственно. Через 12 нед. наблюдения доля приверженных пациентов значимо увеличилась до 97,0%, 93,2% и 95,9% в тех же подгруппах, соответственно (р<0,0001) (рис. 1).

В ходе анализа отдельных подгрупп в зависимости от ИМТ (с корректировкой на величину ИМТ), у лиц с нормальным ИМТ положительное влияние на приверженность терапии оказывало большее исходное значение ДАД (ОШ 0,89, 95% ДИ: 0,79-0,99), а обратное, негативное влияние — большие исходный уровень частоты сердечных сокращений (ОШ 1,14, 95% ДИ: 1,02-1,28) и увеличение количества дополнительных препаратов (ОШ 1,97, 95% ДИ: 0,96-3,73), т. е. пациенты с исходно более высоким уровнем ДАД, более низким уровнем частоты сердечных сокращений и меньшим количеством принимаемых препаратов имели больше шансов быть приверженными назначенной терапии. В подгруппе с избМТ такие факторы, как старший возраст (ОШ 1,04, 95% ДИ: 1,00-1,08), исходное наличие 1 ст. АГ (ОШ 2,30, 95% ДИ: 1,08-5,04), НТГ (ОШ 2,84, 95% ДИ: 1,18-6,41), наличие ИМ (ОШ 2,93, 95% ДИ: 1,03-7,22) и СД в анамнезе (ОШ 2,78, 95% ДИ: 0,98-6,85) значимо повышали шансы неприверженности терапии (табл. 3). В подгруппе с ожирением значимых предикторов неприверженности терапии до и после корректировки на величину ИМТ выявлено не было.

Подгрупповой анализ данных у пациентов в зависимости от наличия или отсутствия СД

Целью еще одного выполненного post hoc анализа исследования ТРИКОЛОР было описание антигипертензивной эффективности и предикторов клинического эффекта у пациентов с сопутствующим СД. С этой целью из общей популяции пациентов исследования ТРИКОЛОР были выделены подгруппы пациентов с исходным наличием или отсутствием СД, которые составили 112 (9,0%) и 1016 (88,5%) пациентов, соответственно. Пациенты популяции с СД, по сравнению с пациентами без СД, были значимо старше, 62,0 (8,9) vs 58,9 (10,6) лет, с большим ИМТ (30,9 (5,5) vs 28,9 (4,5) кг/м²) и длительностью течения АГ (8,5 vs 7,0 лет), чаще встречалась 2 ст. АГ (98,2% vs 89,3%). Пациенты с СД были более коморбидные: в анамнезе чаще встречались такие сопутствующие заболевания, как ИБС, ХСН, инсульт/ТИА, ХБП, и такие факторы сердечно-сосудистого риска, как дислипидемия и ГЛЖ. В группе с СД сахароснижающие препараты принимали 71,4% пациентов, среди них наиболее часто — препарат сульфонилмочевины гликлазид — в 17,9% случаев. Не было значимых различий между подгруппами с наличием и отсутствием СД по исходному среднему АД — 159,4 (11,3)/90,3 (7,8) и 158,6 (11,2)/91,4 (7,8) мм рт.ст. Основные исходные демографические и клинические характеристики представлены в таблице 5.

На фоне терапии тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, у пациентов в обеих подгруппах (с СД и без него) отмечалось значимое снижение показателей САД и ДАД по сравнению с исходным уровнем и в сравнении с предыдущим визитом (р<0,0001 для всех межвизитных сравнений). Величина снижения АД к 12 нед. терапии в группе с СД составила -32,8±12,0/-12,8±8,5 мм рт.ст., что было сопоставимо с группой без СД -33,5±11,7/-14,5±8,7 мм рт.ст.

На каждом последующем визите (через 2, 4 и 12 нед. наблюдения) отмечался значимый прирост доли пациентов, достигших ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. и ≤130/80 мм рт.ст. (p<0,0001), без значимых различий между группами сравнения. Через 12 нед. в группах с СД и без него подавляющее большинство пациентов достигли ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. (93,8% и 93,6%, соответственно). При этом более жёстких целевых значений АД ≤130/80 мм рт.ст. достигли номинально меньшее количество пациентов группы СД, по сравнению с группой без СД (57,1% vs 69,3%, р=0,09) (табл. 6).

Что касается оценки приверженности терапии, то исходных значимых различий между группами с СД и без него по уровню приверженности не выявлено. К концу наблюдения в обоих группах значимо большее количество пациентов имели умеренный или высокий уровень приверженности, по сравнению с исходным уровнем (р<0,0001), без значимых различий между группами сравнения (рис. 2).

При анализе предикторов эффективности терапии (взаимосвязи изменения САД/ДАД к 12 нед. терапии), выявлены значимые негативные предикторы: прием сахароснижающего препарата гликлазида — для САД (коэффициент регрессии (КР) 6,65; 95% ДИ: 0,96-12,34, р=0,024) и для ДАД (КР 4,07; 95% ДИ: -0,03-8,16, p=0,054), сахароснижающие препараты в целом (КР 4,15; 95% ДИ: 0,58-7,72, р=0,025), в то время как наличие инсульта/ТИА в анамнезе (КР -5,35; 95% ДИ: -10,67-0,03; р=0,051) и умеренной/высокой приверженности у пациента (КР -6,73; 95% ДИ: -12,76-0,70; р=0,031) значимо повышали шансы снижения ДАД к 12 нед. (табл. 7).

При построении многомерной модели для оценки взаимосвязи между ДАД и приемом сахароснижающих препаратов, а также фактом достижения высокой/умеренной приверженности к 12 нед. наблюдения значимой взаимосвязи не выявлено (рис. 3).

При оценке взаимосвязи между достижением ЦУ АД ≤130/80 мм рт.ст. и исходными характеристиками пациентов, значимыми негативными предикторами являлись: больший ИМТ (ОШ 0,92, 95% ДИ: 0,85-0,99, р=0,036) и прием сахароснижающих препаратов (ОШ 0,35, 95% ДИ: 0,14-0,81, р=0,016).

При построении многомерной модели влияние значимых факторов на достижение ЦУ АД сохранялось: ИМТ (ОШ 0,92, 95% ДИ: 0,85-0,99, р=0,036) и прием сахароснижающих препаратов (ОШ 0,34, 95% ДИ: 0,14-0,82, р=0,018) (рис. 4).

Обсуждение

Цель выполненных подгрупповых анализов состояла в описании антигипертензивной эффективности тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл у пациентов с метаболическими нарушениями (избМТ/ожирение и СД), а также в оценке возможных негативных и позитивных предикторов эффективности и контроля АД у этих категорий пациентов.

В нашем анализе в зависимости от ИМТ, исходно пациенты в подгруппах с ожирением и избМТ, по сравнению с нормальным ИМТ, были более тяжелые с учетом большей распространенности факторов сердечно-сосудистого риска и поражения органов-мишеней (ГЛЖ, дислипидемии и НТГ) и наличия коморбидной патологии (ИБС, ХСН, СД 2 типа), что может быть объяснено более старшим возрастом и большей длительностью течения АГ у пациентов с метаболическими нарушениями. Подгруппа пациентов с ожирением, но не с избМТ, по сравнению с нормальным ИМТ, имели более высокое среднее САД, что также объяснимо с учетом средней длительности АГ в подгруппах.

Во втором выполненном субанализе пациенты с СД также были более коморбидные с учетом большей распространенности сопутствующей патологии (ИБС, ХСН, инсульта/ТИА, ХБП), при этом среднее САД и ДАД исходно было сопоставимо с пациентами без СД.

На фоне терапии ФК амлодипин/индапамид/периндоприл по сравнению с исходными значениями САД и ДАД отмечалась значимая динамика АД на всех визитах наблюдения во всех подгруппах наблюдения (р<0,0001) вне зависимости от ИМТ и статуса СД, что демонстрирует хорошую антигипертензивную эффективность ФК, независимо от наличия сопутствующей метаболической патологии. При этом, если говорить о сравнении между подгруппами, то через 4 и 12 нед. наблюдения пациенты с нормальным ИМТ имели значимо более низкие значения САД по сравнению с пациентами с избМТ и ожирением (р=0,029 для обоих сравнений через 4 нед.; р=0,019 (группа 1 vs 2) и р=0,014 (группа 1 vs 3) через 12 нед.), без значимых различий в снижении АД между подгруппами сравнения, что не согласуется с рядом данных о том, что величина антигипертензивного эффекта тем выше, чем выше исходное АД, т. е. так называемым эффектом Вилдера, согласно которому средний ответ в популяции зависит от среднего значения показателя до терапии [16-18]. Не исключено, что это может быть связано с влиянием других факторов, например, особенностями фармакокинетики (распределения и клиренса) антигипертензивных препаратов у пациентов с ожирением [19], что может влиять на их эффективность в отношении АД, а также большей отягощенностью сопутствующими атеросклеротическими заболеваниями и метаболическими нарушениями, согласно результатам нашего анализа, и более высокой активацией симпатической нервной системы в группах пациентов с избМТ и ожирением [20].

Что касается снижения уровня ДАД, несмотря на отсутствие значимых различий в исходном уровне ДАД между группами, уже через 2 нед. пациенты с нормальным ИМТ имели более низкие значения ДАД по сравнению с лицами с избМТ и ожирением (р=0,009), что можно объяснить лучшим и более быстрым ответом на терапию у лиц с нормальным ИМТ как более молодых, а также причинами, указанными выше. Подобные различия между группами сравнения отмечались и через 12 нед. наблюдения.

Следует отметить, что тренды снижения САД и ДАД в течение 2, 4 и 12 нед. терапии согласуются с систематическим ревью, моделирующего ответ АД на некомбинированную АГТ на основе 18 исследований. Согласно модели, уже через 1 нед. достигается 50% от максимального оцениваемого эффекта в отношении АД, а на 4 нед. терапии практически достигается плато величины снижения АД: например, в группах нормальной, избМТ и ожирения величина снижения САД составила ~18-19 мм рт.ст. через 2 нед. терапии, в то время как на 4 нед. она составила все лишь ~28 мм рт.ст. от исходного значения, а на 12 нед. ~33 мм рт.ст. от исходного значения, т. е. величина снижения между 4 и 12 нед. терапии была в несколько раз меньше эффекта в первые 2 нед. [21].

Если говорить про пациентов с СД, то не отмечалось значимых различий по снижению уровня САД и ДАД в подгруппах в зависимости от статуса СД на всех точках наблюдения, что свидетельствует о хорошем и быстром антигипертензивном ответе на терапию тройной ФК, независимо от наличия СД. Кроме того, определённый вклад в отсутствие различий могли внести другие антигипертензивные препараты, которые получали пациенты, помимо ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, в частности, бета-адреноблокаторы. Пациенты с СД характеризовались большей частотой встречаемости у них таких клинических состояний, как ИБС, ХСН, что могло оказать влияние и на сопутствующую сердечно-сосудистую терапию, в частности с использованием бета-блокаторов, что, в свою очередь, могло повлиять на АГТ пациентов в исследовании ТРИКОЛОР. Однако, формально, в рамках описываемых подгрупповых анализов, мы не оценивали влияние сопутствующей АГТ на продемонстрированный размер клинического антигипертензивного эффекта ФК амлодипин/индапамид/периндоприл.

Говоря о достижении ЦУ АД в нашем исследовании, мы не обнаружили влияния ИМТ или наличия СД у пациентов на частоту достижения целевых значений АД как <140/90, так и ≤130/80 мм рт.ст. на всех точках наблюдения (2, 4 и 12 нед.). Только в одном случае, когда ИМТ оставался в диапазоне нормальных значений, пациенты чаще достигали ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. по сравнению с лицами с избМТ и ожирением через 2 нед. c момента старта терапии ФК амлодипин/индапамид/периндоприл (50,8% vs 37,2% и 42,8%, соответственно). Наблюдаемый результат можно объяснить более быстрым ответом на проводимую терапию у лиц с нормальным ИМТ в первую очередь тем, что меньшая величина ИМТ, по данным ряда работ, ассоциируется с более выраженным ответом на проводимую АГТ с применением каждого из трех классов препаратов, входящих в состав указанной ФК [22]. Ионов М. и др. опубликовали данные анализа >89 тыс. электронных медицинских записей пациентов с АГ, проходивших лечение в специализированном центре. Анализ клинических показателей >5 тыс. пациентов выявил имеющиеся взаимосвязи между ответом на проводимую АГТ одним из 5 основных классов препаратов, рекомендованных для назначения, и различными клинико-демографическими характеристиками, включая ИМТ. Авторами продемонстрировано, что более низкие значения ИМТ ассоциировались с более выраженным ответом на проводимую терапию каждым из пяти основных рекомендованных классов антигипертензивных препаратов [22].

В нашем исследовании пациенты с нормальным ИМТ характеризовались более молодым возрастом, меньшей продолжительностью АГ и меньшей величиной среднего САД, которое также явилось положительным предиктором ответа на АГТ, согласно результатам упомянутого выше анализа [23]. Хотелось бы отметить, что в исследовании ТРИКОЛОР к 12 нед. наблюдения подавляющее большинство пациентов во всех подгруппах, вне зависимости от исходной величины ИМТ и статуса СД, достигали ЦУ АД <140/90 мм рт.ст., что, на наш взгляд, не противоречит ранее упомянутым данным, но свидетельствует о том, что использование ФК амлодипин/индапамид/периндоприл позволяет добиваться быстрого и необходимого ответа на АГТ в широкой популяции пациентов с АГ.

Имеющиеся популяционные исследования показывают, что вероятность недостаточного контроля АД у пациентов с ожирением примерно на 50% выше, чем у пациентов с АГ и нормальной МТ [23]. В наблюдательном популяционном когортном исследовании, включавшем 51229 пациентов с АГ и СД, у пациентов с ожирением вероятность контроля АД по сравнению с лицами с нормальным ИМТ была значительно ниже [24]. Подобные результаты о наличии сильной взаимосвязи между контролем АД и увеличением ИМТ были получены в исследовании HYDRA, в котором были проанализированы данные 45125 последовательных посетителей первичной медико-санитарной помощи в Германии. В ходе анализа процент пациентов с АД ≥140/90 мм рт.ст. среди пациентов с нормальной МТ составил 34,3%, у пациентов с избМТ — 60,6%, при ожирении 1-3 степени — от 72,9% до 77,1% [23].

Интересным представляется проведенный анализ предикторов эффективности в зависимости от ИМТ, где наиболее значимыми негативными факторами, которые снижали шансы достижения ЦУ АД, у лиц с нормальным ИМТ (группа 1) были мужской пол, 2 ст. АГ, наличие ИБС. У пациентов с избМТ (группа 2) наибольший вклад вносили 2 ст. АГ, наличие ГЛЖ, а у лиц с ожирением (группа 3) — наличие ИБС и СД 2 типа. Все эти факторы плохого контроля АД согласуются с данными одного российского наблюдения у амбулаторных пациентов с АГ, в котором ведущими факторами недостижения ЦУ АД являлись: мужской пол, АГ III стадии и 2-й степени, высокий сердечно-сосудистый риск, ожирение и ГЛЖ. При этом мужской пол (ОШ 4,2; р=0,008), большая длительность АГ (ОШ 1,08; р=0,041) и высокая степень АГ (ОШ 2,82; р=0,027) оказались в тесной взаимосвязи с наличием ожирения у пациентов [25].

В анализе у пациентов с СД значимыми предикторами эффективности, понижающими шансы для контроля АД, являлись прием сахароснижающих препаратов, в частности, гликлазида, и увеличение ИМТ, а наличие инсульта/ТИА в анамнезе и умеренной/высокой приверженности у пациента значимо повышало шансы для контроля ДАД, что отчасти коррелирует с литературными данными. Как показывают научные данные, лечение различными пероральными сахароснижающими препаратами может оказывать неоднозначное влияние на АД. Группа тиазолидиндионов продемонстрировала снижение АД, в то время как лечение производными сульфонилмочевины, наоборот, — повышение АД [26][27]. В большом ретроспективном когортном исследовании Duggirala M, et al. у 1231 пациента с АГ и СД использование пероральных сахароснижающих препаратов, по сравнению с использованием диеты и физических упражнений или использованием инсулина (ОШ 0,73, 95% ДИ: 0,56-0,95), также снижало шансы на контроль АД [28]. Однако в нашем исследовании это, скорее всего, влияние конфаундеров, которые могли сопровождать прием гликлазида (более выраженная гликемия, большая продолжительность СД, сопутствующая коморбидность и т. д.), которые не удалось выявить в ходе регрессионных анализов. Поэтому мы не склонны рассматривать эти результаты через призму влияния самого класса препаратов сульфонилмочевины на проводимую АГТ.

Вопрос приверженности терапии среди пациентов с АГ и СД заслуживает отдельного внимания. В литературе имеются противоречивые данные об уровне приверженности терапии среди пациентов с АГ и СД.

Ряд исследований демонстрируют высокий уровень приверженности среди пациентов с АГ и СД [28], другие авторы отмечают низкий ее уровень [29]. В литературе имеются данные, свидетельствующие о более низком уровне приверженности при сочетании АГ и СД. Так, в исследовании Jankowska-Polanska B, et al. [30], включавшем 1303 пациента с АГ, само по себе наличие АГ оказывало положительное влияние на приверженность лечению, в то время как сочетание АГ и СД имело значимое негативное влияние на приверженность лечению. Предикторами более высокой приверженности были женский пол, высшее образование, отсутствие работы на момент включения в исследование [30]. Среди факторов, повышающих уровень приверженности, в других работах отмечается пол (женский), раса (европеоидная), семейное положение (замужем/женат), уровень образования (высшее), социально-экономический и культурный уровень (высокий) [31-33]. Авторы румынского ретроспективного исследования, проанализировавшие 525 пациентов с АГ в единой городской базе семейной медицины, показали, что прием АГП в виде ФК положительно ассоциирован с высокой приверженностью [34].

В нашем исследовании во всех изучаемых подгруппах по сравнению с группами сравнения не было значимой разницы в исходном уровне приверженности терапии. Через 12 нед. отмечалось значимое позитивное влияние приема тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл на уровень приверженности терапии во всех изучаемых подгруппах пациентов. При этом факторами, негативно влияющими на приверженность, были пожилой возраст, наличие в анамнезе ИМ и ХСН.

Вопрос влияния возраста на приверженность терапии обсуждался нами в ранее опубликованных работах [35][36]. По данным литературы, имеются противоречивые данные в отношении влияния возраста на приверженность терапии. С одной стороны, пожилой возраст рассматривается как классический фактор неприверженности терапии вследствие наличия у пациентов возможных когнитивных нарушений, депрессивных расстройств и приема большого количества назначенных препаратов [37]. С другой стороны, имеются свидетельства, что более молодые пациенты с АГ (35-40 лет) обладают более низкой приверженностью АГТ по сравнению с лицами более старшего возраста по причине различных проблем (неприятие нового диагноза и связанный с этим отказ от терапии, большая вариабельность АД, недооценка врачами сердечно-сосудистого риска у таких пациентов) [38][39]. В проведенном нами дополнительном анализе данных исследования ТРИКОЛОР в зависимости от возраста (до 65 лет и 65 лет и старше) на фоне 3-месячной терапии ФК амлодипин/индапамид/периндоприл отмечался значимый прирост в уровне приверженности терапии, однако значимых различий между подгруппами в зависимости от возраста не отмечалось [36].

В отношении влияния коморбидности на приверженность терапии также имеются неоднозначные данные литературы, свидетельствующие как о положительном, так и о негативном влиянии сопутствующей коморбидной патологии на приверженность терапии [40][41].

Подводя итог, полученные нами данные расширяют понимание применения ФК амлодипин/индапамид/периндоприл при ведении пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями.

Заключение

Таким образом, у пациентов с избМТ/ожирением и СД отмечалась хорошая антигипертензивная эффективность ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, сопоставимая по степени снижения АД с группами сравнения (пациенты с нормальным ИМТ и пациенты без СД).

Негативными предикторами эффективности у пациентов в зависимости от ИМТ были: старший возраст, исходно более высокий уровень САД, большая длительность АГ, наличие 2 ст. АГ, наличие в анамнезе ГЛЖ, ИБС, ИМ и ХСН. У пациентов в зависимости от статуса наличия СД негативными предикторами эффективности терапии являлись прием сахароснижающих препаратов, в частности, гликлазида, и больший ИМТ, а наличие инсульта/ТИА в анамнезе и умеренной/высокой приверженности у пациента значимо повышало шансы для контроля ДАД.

Данные о позитивных и негативных предикторах и о влиянии тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл на клиническую эффективность у пациентов с метаболическими нарушениями могут иметь практическое значение в ведении пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями.

Отношения и деятельность. Данное исследование и подгрупповые анализы финансировались компанией "Сервье". Автор Карпов Ю. А. сообщил о том, что являлся национальным координатором в данном исследовании. Авторы Логунова Н. А., Квасников Б. Б., Хомицкая Ю. В. сообщили, что являются сотрудниками компании "Сервье".