Молекулярно-генетические показатели вероятности развития ранних признаков нарушения систолической функции миокарда при химиотерапии доксорубицином у пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы групп среднего и низкого риска (HFA-ICOS)

В настоящее время в сфере лечения злокачественных новообразований молочной железы достигнуты большие успехи. Согласно данным литературы, показатели общей пятилетней выживаемости пациентов могут превышать 95%, при этом медиана выживаемости составляет ≥10 лет. В этих когортах на первый план выходит смертность не от основного заболевания. Часто среди причин смерти называют осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, которые связывают с кардиотоксическим эффектом химиотерапии (ХТ) [1]. Известно, что доксорубицин обладает кардиотоксичностью (КТ), которая может проявляться в острой форме, в следствие чего терапию этим препаратом отменяют. Однако в большинстве случаев токсический эффект наносит серьезный вред сердечно-сосудистой системе лишь в удаленной перспективе, что затрудняет своевременную диагностику и профилактику развития нарушения функции миокарда [2]. Его повреждения носят мультифокальный характер, на начальных этапах затрагивая отдельные кардиомиоциты, и далее образуя локальные очаги некроза по всему объему. Со временем эти процессы способствуют развитию фиброза и нарушению функции миокарда с исходом в кардиомиопатию и хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [3].

Антрациклин-индуцированная КТ может проявляться в период через 3 мес. после начала ХТ и далее через 12, 24 и более мес. На данный момент разработан калькулятор риска (HFA-ICOS) развития сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым назначена ХТ доксорубицином. Согласно этому, онкологические пациенты могут быть разделены на группы риска еще до начала лечения. План профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития КТ в группах высокого и очень высокого риска, включает обязательное наблюдение кардиологом и широкий спектр современных методов диагностики сердечно-сосудистой патологии. Данный подход не применяется для пациентов в группах среднего и низкого риска, либо может быть рекомендован в случае появления жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы, что снижает вероятность своевременного выявления ранних признаков нарушения функции миокарда и реализации доступных профилактических мероприятий. Установлено, что именно на ранних этапах КТ доксорубицина носит обратимый характер и при адекватном лечении может существенно снизить процент пациентов, у которых развивается кардиомиопатия с исходом в ХСН [4].

Поскольку пациенты из групп низкого и среднего риска практически не имеют нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы до начала ХТ, прогнозирование развития тяжелых последствий КТ доксорубицина является сложной задачей, до сих пор не решенной мировым научным сообществом. Перспективным направлением разработок в этой области является использование молекулярно-генетических методов [5]. Установлено, что КТ доксорубицина реализуется посредством широкого спектра проявлений, затрагивающих модификацию хроматина, образование прямых ДНК-аддуктов, повреждение белков цитоплазмы и внеклеточного матрикса, нарушение функции митохондрий и пр. Описано множество полиморфных вариантов генов, связанных с интенсивностью токсического эффекта на клетки организма человека. Их принято разделять на 4 основные группы: связанные с транспортом доксорубицина (45%), с вызываемым им окислительным стрессом (27%), его метаболизмом и детоксификацией (19%), его способностью повреждать ДНК (19%). Использование генетического тестирования для прогнозирования развития тяжелых последствий кардиотоксического эффекта доксорубицина считается перспективным [6][7]. К сожалению, на данный момент накопленных клинических данных недостаточно для формирования четких критериев прогноза. Более того, основная часть исследований направлена на прогнозирование развития поздних проявлений КТ, таких как кардиомиопатия, в то время как работ, посвященных предсказыванию ранних признаков КТ, чрезвычайно мало. Нам не удалось найти в литературных источниках ни одной работы, посвящённой прогнозированию для групп пациентов с низким и средним риском согласно HFA-ICOS.

Мы предположили, что ряд полиморфных вариантов генов, связанных с развитием окислительного стресса (MMP-2, MMP-3, MMP-9, HAS3, RARG), а также транспортом (ABCC2, SLC28A3), метаболизмом (CBR3, CELF4) и детоксификацией (GSTP1) доксорубицина и его метаболитов, может быть связан с вероятностью развития ранних признаков нарушения функции миокарда в следствие реализации токсического эффекта доксорубицина у пациентов групп низкого и среднего риска согласно HFA-ICOS.

Цель: изучить связь rs2232228 (ген HAS3), rs2229774 (ген RARG), rs1056892 (ген CBR3), rs1786814 (ген CELF4), rs1695 (ген GSTP1), rs8187710 (ген ABCC2), rs7853758 (ген SLC28A3), rs243865 (ген MMP-2), rs243866 (ген ММР-2), rs35068180 (ген MMP-3), rs522616 (ген ММР-3), rs679620 (ген ММР-3), rs17576 (ген ММР-9), rs3918242 (ген ММР-9) с вероятностью развития ранних признаков КТ доксорубицина у пациентов со злокачественными новообразованиями молочной железы групп низкого и среднего риска согласно HFA-ICOS.

Материал и методы

В исследование включено 100 пациентов (лица женского пола) с диагностированным раком молочной железы (РМЖ), проходивших лечение на базе УЗ "Гродненская университетская клиника" (Гродно, Беларусь). Возраст всех пациентов превышал 18 лет. Все пациенты получали ХТ доксорубицином и подтвердили участие в исследовании — подписано информированное согласие. Все включенные пациенты отнесены к группам низкого и среднего риска согласно калькулятору HFA-ICOS. Общая характеристика когорты представлена в таблице 1. Исследование одобрено комитетом по этике УЗ "Гродненская университетская клиника" протокол № 26 от 09.10.2020г.

Критерии включения пациентов: первичный подтвержденный РМЖ: стадии I-III. Люминальный А; люминальный В, HER2-отрицательный; трижды негативный рак. Назначение антрациклинов (доксорубицин) в виде комбинированной схемы с циклофосфамидом — схема AC. Средний и низкий риск согласно калькулятору HFA-ICOS.

Критерии невключения: сердечная недостаточность (СН) или кардиомиопатии; тяжелая болезнь клапанов сердца; инфаркт миокарда или предшествующая коронарная реваскуляризация — чрескожные коронарные вмешательства, аортокоронарное шунтирование; стабильная стенокардия, артериальная гипертензия (АГ) 3 степени, инфаркт головного мозга в анамнезе, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, отказ пациента дать информированное согласие, распространенная форма РМЖ, HER2-позитивный подтип опухоли, предыдущее лечение злокачественных новообразований с применением кардиотоксичных препаратов, неоадъювантная ХТ, лучевая терапия опухолей левой молочной железы, средостения в анамнезе, ХТ, не принадлежащая к семейству антрациклинов. Высокий и очень высокий риск согласно калькулятору HFA-ICOS.

Критерии исключения: отказ пациента от участия в исследовании на любом из этапов; невозможность проведения измерения глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка (ЛЖ) (global longitudinal strain, GLS) и/или фракции выброса (ФВ) ЛЖ. За весь период проведения 10 пациентов были потеряны для наблюдения. Из них 7 отказались от дальнейшего участия и не были обследованы через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином, а у оставшихся 3 не удалось провести измерение GLS из-за плохого акустического окна.

У всех пациентов, включенных в исследование, отсутствовали отдаленные метастазы. Наблюдали следующее распределение пациентов на основании стадии основного заболевания (РМЖ): n=32 (1 стадия); n=52 (2 стадия); n=16 (3 стадия) и молекулярного подтипа опухоли: n=49 (люминальный А); n=27 (люминальный В, HER-2 негативный); n=24 (трижды негативный рак).

Пациенты с сопутствующей АГ 1-2 степени, а также пациенты, у которых выявили КТ после окончания ХТ доксорубицином, получали терапию препаратами группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-блокаторами.

Эхокардиографию проводили до начала ХТ, а также в течение 3 нед. после ее окончания и через 12 мес. после ее окончания на аппарате GE Vivid E95 с измерением ФВ ЛЖ по методу Симпсона и оценкой динамики GLS миокарда ЛЖ методом speckle tracking эхокардиографии. Наличие кардиотоксического эффекта оценивали на основании рекомендаций Европейского общества онкологов 2020г [8]. В соответствии с этим пациенты разделены на подгруппы с наличием КТ (КТ+) и без КТ (КТ-). Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Взятие образцов крови пациентов осуществлялось в стерильные пробирки, содержащие ЭДТА. Общую фракцию нуклеиновых кислот выделяли согласно инструкции производителя набора реагентов "ДНК-Экстран-1" (ЗАО "Синтол", РФ). Молекулярно-генетическое тестирование осуществляли до начала ХТ. Аллельную дискриминацию проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) с использование флуоресцентно-меченых зондов на оборудовании CFX Connect (Bio Rad, США). Результаты генотипирования выборочно подтверждали методом Сенгера на базе центра коллективного пользования "Геном" (ИГЦ НАН Беларуси). Дизайн олигонуклеотидных праймеров и флуоресцентно-меченых зондов, а также все манипуляции с нуклеотидными последовательностями проводили с использованием Ugene v.47.0 (Unipro, РФ) и встроенного алгоритма Primer3. Последовательности олигонуклеотидов представлены в таблице 2.

ПЦР-РВ проводили с использованием реагентов ОДО Праймтех, Беларусь. Конечный объем реакционной смеси (в пробирке) включающей все компоненты для проведения ПЦР-РВ, а также ДНК-матрицу — 25 мкл; концентрация ионов магния в реакционной смеси 2 мМ (2 миллимоль/литр); концентрация дНТФ (дезоксинуклеотидтрифосфатов) в реакционной смеси 0,2 мМ (миллимоль/литр) каждого (дА, дТ, дЦ и дГ); количество термостабильной Taq ДНК-полимеразы 1,25 единицы активности (1,25 ед.); количество ДНК-матрицы 50-500 нг; количество каждого олигонуклеотида, включая зонды для ПЦР-РВ 10 пикомоль (концентрация 400 наномоль/литр). Программа термоциклирования: денатурация первичная +95° С 5 мин; циклирование +95° С 5 сек, отжиг rs2232228 (ген HAS3) +64° С, rs1056892 (ген CBR3) +64° С, rs1695 (ген GSTP1) +66° С, rs8187710 (ген ABCC2) +64° С, rs243866 (ген ММР-2) +64° С, rs35068180 (ген MMP-3) +58° С, rs522616 (ген ММР-3) +58° С, rs679620 (ген ММР-3) +64° С, rs17576 (ген ММР-9) +66° С; rs3918242 (ген ММР-9) +55° С, rs7853758 (ген SLC28A3) +62° С, rs2229774 (ген RARG) +66° С, rs1786814 (ген CELF4) +62° С, элонгация +72° С 20 сек. Детекция в конце каждого цикла по каналам FAM и HEX. Генотипирование rs243865 (ген MMP-2) проводили ПЦР-РВ с использованием набора реагентов ЗАО Синтол, РФ, согласно инструкции производителя.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics 27.0.1 IF026 (IBM, США). Для сравнения частот встречаемости генотипов и аллельных вариантов в подгруппах КТ+ и КТ- применяли точный критерий Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Уравнения бинарной регрессии с логит-функцией связи строили в программе Rstudio 1.1.183. Определение точки отсечения проводили на основании данных ROC-кривых. Точность модели определяли методом кросс-валидации.

Результаты

Относительное снижение GLS, %, определено для всех 100 пациентов, включенных в исследование непосредственно после окончания ХТ доксорубицином. У 19 человек выявили снижение GLS >12% — подгруппа КТ+ (после). Через 12 мес. с момента окончания ХТ доксорубицином трое из них были исключены из исследования в связи с их отказом от дальнейшего наблюдения. Также выбыли 7 человек из подгруппы КТ-. У 11 из 16 пациентов подгруппы КТ+ через 12 мес. показатель GLS повысился до первоначальных значений. При этом у оставшихся 5 человек диагностирована пролонгация процесса (относительное снижение GLS >12%). У ряда пациентов ранние признаки дисфункции миокарда впервые выявлены только через 12 мес. с момента окончания ХТ: 19 пациентов — подгруппа КТ+ (через).

Таким образом мы выявили две категории пациентов в подгруппе КТ+:

A) пациенты, у которых ранние признаки дисфункции миокарда могут быть диагностированы после окончания ХТ;

Б) пациенты, у которых ранние признаки дисфункции миокарда выявляются впервые только через 12 мес. с момента завершения ХТ доксорубицином.

На основании этого наблюдения мы сравнили распределение генотипов и аллельных вариантов генов-мишеней, включенных в исследование раздельно для пациентов, указанных выше категорий. В таблице 3 представлено распределение частот генотипов и аллелей исследуемых вариантов генов-мишеней, пациенты категории А. В анализ включены данные о генотипах и аллельных вариантах 11 пациентов. Генотипирование оставшихся 5 образцов показало, что профиль аллельных вариантов отличается от основной группы КТ+ после ХТ, в связи с этим их анализ проводили отдельно и ввиду малочисленности группы данные не представлены в рамках настоящей работы.

У пациентов, отнесенных к категории А, выявлен ряд аллельных вариантов и генотипов, обладающих потенциалом в качестве независимых факторов прогнозирования развития ранних признаков дисфункции миокарда с акцентом на мишени, вовлекаемые в процессы метаболизма и детоксификации доксорубицина и его производных.

В таблице 4 представлено распределение частот генотипов и аллелей исследуемых вариантов генов-мишеней, пациенты категории Б.

У пациентов, относящихся к категории Б, наибольшие различия в частотах встречаемости аллельных вариантов и генотипов выявлены среди генов-мишеней, кодирующих матриксные металлопротеиназы, вовлекаемые в процессы ответа на интенсификацию окислительного стресса, вызываемую доксорубицином и его производными.

Оценка связи аллельных варинатов генов-мишеней исследования с вероятностью развития ранних признаков дисфункции миокарда проводилась с использованием регрессионного анализа. Для пациентов, отнесенных к категории А, линейный предиктор (z) находится согласно формуле 1:

z=-0,2323–2,2205*х1–2,2779*х2+1,5341*х3+3,0256*х4–2,2443*х5, (1)

где: х1 — полиморфный статус rs2232228 (ген HAS3), А — значение 0, G — значение 1, х2 — полиморфный статус rs243865 (ген MMP-2), Т — значение 1, С — значение 0, х3 — полиморфный статус rs35068180 (ген MMP-3), 5А — значение 0, 6А — значение 1, х4 — полиморфный статус rs1056892 (ген CBR3), G — значение 1, A — значение 0, x5 — полиморфный статус rs1695 (ген GSTP1), A — значение 1, G — значение 0.

Для расчета значения обратного логит-преобразования z в вероятность Р используется формула 2.

. (2)

В качестве порогового уровня принимается значение Р₀=0,6261. Чувствительность — 70,0%, специфичность — 78,08%. При значениях Р≥Р₀ вероятность развития ранних признаков дисфункции миокарда у пациента считается высокой.

Для пациентов, отнесенных к категории Б, линейный предиктор (z) находится согласно формуле 3:

z=-2,6776+0,943*х1+2,096*х2–1,9597*х3+3,0309*х4, (3)

где: z — линейный предиктор в уравнении логистической регрессии, х1 — полиморфный статус rs2232228 (ген HAS3), А — значение 0, G — значение 1, х2 — полиморфный статус rs35068180 (ген MMP-3), 5А — значение 1, 6А — значение 0, х3 — полиморфный статус rs243866 (ген MMP-2), G — значение 0, A — значение 1, х4 — полиморфный rs3918242 (ген ММР-9), C — значение 0, T — значение 1.

Расчет значения обратного логит-преобразования z в вероятность Р проводится согласно формуле 2. В качестве порогового уровня принимается значение Р₀=0,5874. Чувствительность — 93,3%, специфичность — 69,1%. При значениях Р≥Р₀ вероятность развития ранних признаков дисфункции миокарда у пациента считается высокой.

Обсуждение

В настоящее время доксорубицин включают в большинство схем лечения злокачественных новообразований молочной железы. Этот препарат зарекомендовал себя и при лечении злокачественных новообразований яичников, лимфоидной ткани и пр. [9]. Известно, что антрациклины обладают кардиотоксическим эффектом, однако этого недостатка не лишены и другие группы препаратов. Число онкологических пациентов, которые живут ≥5 лет, из года в год увеличивается. Вне зависимости от используемой схемы ХТ у 1-5% выявляют признаки дисфункции миокарда в виде снижения ФВ ЛЖ на фоне жалоб на ухудшение состояния здоровья. У 20% наблюдается бессимптомное снижение ФВ ЛЖ. В том случае, когда возраст пациента превышает 50 лет, частота сердечно-сосудистых событий составляет ≥50%, в то время как у не онкологических пациентов порядка 15% [10]. Доксорубицин чаще других препаратов назначается в качестве первой линии ХТ [11]. В зависимости от используемой суммарной дозы доксорубицина у 5-48% пациентов в течение жизни развивается связанная с лечением ХСН [6].

В среднем 9% пациентов с РМЖ, получающих ХТ доксорубицином, диагностируют снижение ФВ ЛЖ. При этом даже при низких дозах у порядка 60% пациентов выявляют нарушения функции миокарда, с сохранением ФВ ЛЖ. В связи с этим одним из важнейших направлений современных биомедицинских исследований является поиск и выявления факторов риска развития дисфункции миокарда на как можно более ранних этапах с целью своевременного лечения развивающейся кардиомиопатии и снижения вероятности смерти пациентов от сердечно-сосудистых событий. Выявление генетических вариантов и генов, связанных с вероятностью развития КТ доксорубицина, обладает большим потенциалом как диагностический инструмент при разработке персонализированной терапии злокачественных новообразований, включая профилактику и лечение событий со стороны сердечно-сосудистой системы.

Несмотря на то, что количество исследований, посвященных этой теме, постоянно растет, только единичные варианты были изучены в рамках независимых рандомизированных исследований и в настоящее время существует необходимость получения новых клинических данных для разработки по-настоящему эффективного инструмента. Имеющиеся данные часто противоречивы из-за несоответствий использования разных контрольных точек, небольших выборок пациентов, этнических особенностей групп и пр. Однако многие авторы сходятся во мнении, что вероятность проявления КТ носит полигенный характер и требует анализа не отдельно взятых полиморфных сайтов, но построения комплексных моделей, включающих ряд вариантов для разных групп пациентов, включая группы низкого и среднего риска согласно калькулятору HFA-ICOS [12].

Из 14 вариантов, включенных в исследование на этапе после окончания ХТ, с помощью логистического регрессионного анализа для оценки вероятности развития ранней дисфункции миокарда (событие) были выбраны 5. В зависимости от вносимого вклада в предиктивную модель варианты разделяются на те, наличие которых повышает вероятность развития события (rs35068180 гена MMP-3 — вариант 6А; rs1056892 гена CBR3 — вариант G), и те, наличие которых снижает вероятность развития события (rs2232228 гена HAS3 — вариант G; rs243865 гена MMP-2 — вариант Т; rs1695 гена GSTP1 — вариант А). На этом этапе ключевую роль играет количество образующихся токсических метаболитов доксорубицина и эффективность выведения из клеток как самого препарата, так и его производных, что, вероятно, обясняет роль варианта А rs1695 гена GSTP1, связанного с высоким уровнем наработки фермента, участвующего в обевреживании токсических веществ. Romero A, et al. 2012 [13] обнаружили, что аллельный вариант G rs1695 гена GSTP1 способствует снижению скорости выведения доксорубицина и его метаболитов из клеток, что приводит к их накоплению и усугублению токсического эффекта, в то время как вариант А, наоборот, поддерживает нормальную функцию белка. Также вариант G rs1056892 гена CBR3 усиливает функцию карбомаилсинтазы и повышает концентрацию доксорубицинола в клетках. Gándara-Mireles JA, et al. 2021 [14] сообщают о том, что наличие аллельного варианта G rs1056892 гена CBR3, отвечающего за нормальную (не сниженную) функцию белка, у онкологических пациентов, получающих антрациклины, связано с более высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых событий после окончания лечения. Несколько сложнее обосновать роль остальных вариантов, поскольку участие металлопротеиназ в развитии кардиотоксического эффекта доксорубицина изучено слабо. В рамках нашей модели на этапе после окончания ХТ доксорубицином варианты ММР-2 и ММР-3 имеют разнонаправленные вектора. Известно, что белок ММР-2 преимущественно расщепляет молекулы коллагена IV и часто его активность связывают со сродством к базальной мембране. При высоких уровнях ММР-2 целостность структуры базальной мембраны нарушается, что может приводить к нарушению функции ткани. В то же время активность ММР-3 направлена на ряд других элементов внеклеточного матрикса, например, фибронектин, ламинин, коллагены типов II, IX и XI. Вероятно, это определяет потенциально разную направленность действия ММР-2 и ММР-3 в реализации патологического эффекта доксорубицина [15][16]. Немаловажную роль в компенсации токсического эффекта доксорубицина играют такие полимеры, как гетерополисарид гиалуронан (гиалуроновая кислота). За счет своей структуры это вещество — важный компонент внеклеточного матрикса, обладает и антиоксидантными свойствами. Фермент, отвечающий за синтез гиалуроновой кислоты — гиалуронан синтаза (ген HAS3). Wang X, et al. 2014 [17] показали, что нормальная функция HAS3 (генотип АА) связана с более высоким риском развития антрациклин-опосредованной кардиомиопатии у онкологических пациентов. Важно, что гиалуронан участвует также в процессах ремоделирования ткани в результате ее повреждения и высокая активность фермента, связанная с развитием профибротических изменений, также может повышать риск развития дисфункции миокарда [18][19]. Согласно полученной нами модели на этапе после окончания ХТ высокий уровень гиалуроновой кислоты рассматривается как фактор повышающий вероятность развития ранних признаков дисфункции миокарда.

Через 12 мес. с момента окончания ХТ доксорубицином состав переменных в модели изменился. Если после окончания ХТ высокая вероятность развития события связана с вариантом, отвечающим за высокий уровень гиалуроновой кислоты, то через 12 мес. напротив этот вариант необходимо рассматривать как тот, который снижает вероятность наступления события. Аналогичная ситуация наблюдается и в случае металлопротеиназ. В качестве повышающих вероятность развития события в модель включили: вариант G rs2232228 (ген HAS3), вариант 5А rs35068180 (ген MMP-3), вариант Т rs3918242 (ген ММР-9), а в качестве снижающего вероятность наступления события только вариант А rs243866 (ген MMP-2). Hua Y, et al. 2009 [20] показали, что у этнической группы Китая — ханьцев, аллельный вариант А rs243866 гена ММР-2 связан с низким риском развития систолической СН. Далее Beber ARC, et al. 2016 [21] уточнили, что у европеоидов (Caucasian) прямая связь между вариантами rs243866 гена ММР-2 и вероятностью развития систолической СН не выявлена. Однако при анализе сочетания генотипов установили, что генотип GG связан с благоприятным течением и прогнозом СН. Оба исследования не выделяли ХТ как этиологический фактор развития ХСН. Тепляков А. Т. и др. 2015 [22] выявили, что генотип 5А/5А и аллельный вариант 5А полиморфизма rs35068180 гена ММР-3 связан с высоким риском развития ХСН. Lacchini R, et al. 2010 [23] показали, что вариант Т чаще встречается у пациентов с АГ, у которых диагностирована гипертрофия ЛЖ. Weng Y, et al. 2020 [24] выявили связь между аллельным вариантом Т rs3918242 и развитием ишемической болезни сердца.

В настоящее время молекулярно-генетические механизмы развития нарушений функции миокарда, связанные с КТ доксорубицина, изучены недостаточно для того, чтобы сделать однозначный вывод о вкладе того или иного участника в общий процесс и выработать подходящую стратегию прогнозирования. Тем не менее уже накопленные экспериментальные и клинические данные позволяют выдвигать гипотезы и разрабатывать алгоритмы прогнозирования, которые на данный момент могут снизить вероятность развития тяжелых последствий КТ доксорубицина, что отражается в рекомендациях авторитетных клинических обществ.

В рамках настоящей работы мы изучали связь ряда полиморфных вариантов генов, вовлекаемых в развитие сердечно-сосудистых событий по различным причинам с вероятностью выявления ранних признаков дисфункции миокарда в следствие приема доксорубицина. Кроме этого, мы использовали данные о пациентах групп низкого и среднего риска развития таких событий согласно HFA-ICOS. В имеющейся литературе нам не удалось обнаружить экспериментальных и клинических работ, имеющих аналогичный дизайн и посвященных этим группам онкологических пациентов. Важно отметить, что большинство имеющихся исследований принимает во внимание не ранние признаки дисфункции миокарда, часто остающиеся бессимптомными, а поздние проявления КТ доксорубицина.

Анализ полученных нами данных показал, что пациенты с ранними признаками дисфункции миокарда, связанной с КТ доксорубицина, имеют разный генетический профиль. Пациенты, у которых зарегистрированы эти признаки, могут быть разделены на дополнительные категории с помощью молекулярно-генетических тестов. Такой подход позволяет повысить чувствительность и специфичность прогнозирования этих событий. С помощью регрессионного анализа выявлены полиморфные варианты генов, данные о статусе которых позволяют прогнозировать развитие ранних признаков дисфункции миокарда на этапе непосредственно после окончания ХТ доксорубицином (категория А), отдельно на этапе через 12 мес. после ХТ (категория Б).

Ограничения исследования: а) недостаточное количество контрольных точек исследования, необходимо учитывать относительное снижение GLS, % как в процессе ХТ, так и через 3, 6, 9 мес. после окончания ХТ; б) увеличение срока наблюдения до 5 лет; в) одновременный анализ пациентов групп среднего и низкого риска.

Перспективы дальнейших исследований: а) увеличение объема выборки пациентов; б) включение в исследование большего числа молекулярных мишеней, вариантов; в) кросс-валидация результатов моделирования на аналогичной независимой выборке пациентов в рамках другого проспективного исследования.

Заключение

Таким образом, мы установили, что у ≥19% пациентов групп низкого и среднего риска согласно HFA-ICOS могут быть диагностированы ранние признаки дисфункции миокарда (относительное снижение GLS, %) с сохранением ФВ ЛЖ >50% в абсолютных значениях и отсутствием симптомов сердечно-сосудистых событий непосредственно после окончания ХТ доксорубицином. У порядка 17% пациентов аналогичные ранние признаки нарушения функции миокарда впервые диагностируются только через 12 мес. с момента окончания ХТ доксорубицином. Суммарно пациенты групп низкого и среднего риска могут быть разделены как минимум на 2 категории на основании молекулярно-генетического тестирования. Для этих категорий может быть спрогнозировано развитие ранних признаков дисфункции миокарда, связанной с КТ доксорубицина до начала ХТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.