Метод прогнозирования развития тромбоэмболических осложнений при распространенном атеросклерозе

Проблема микроэмболии атеротромботическими массами является актуальной в свете роста встречаемости распространённого атеросклероза (РА), ассоциированного с транзиторными ишемическими осложнениями [1][2]. РА — это системная эндотелиальная дисфункция с высоким риском тромбообразования в разных сосудистых бассейнах, тогда как при поражении артерий одной локализации возникает минимальный риск локального тромботического эксцесса [2]. Зачастую нестенозирующий атеросклероз магистральных артерий сочетается с тромбофилией. В основе обоих патологических процессов лежит эндотелиальная дисфункция и увеличение уровня фактора фон Виллебранда [2-4]. Однако в отечественной и мировой литературе при упоминании атеросклероза рассматривается атерогенез и факторы риска его осложнений (контролируемые и неконтролируемые) [3]. При изучении тромбофилии процесс тромбообразования изучается вне какой-либо связи с развитием атеросклеротических изменений. Однако термин "нестабильная атеросклеротическая бляшка" характеризует активность атерогенеза с локальным патологическим потреблением факторов свёртывания крови и тромбоцитов [5]. Комплексных прогностических алгоритмов по этой проблематике мало, при этом большинство из них однобоко касаются той или иной ситуации. Создание унифицированного прогностического алгоритма со стратификацией по степени тяжести коморбидных состояний позволит значительно сократить рост частоты инвалидизации по причине микроатероэмболических эксцессов. Целью нашей работы явилась разработка метода прогнозирования развития тромбоэмболических эксцессов у больных, страдающих РА, на стадии предикторов осложнений.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 170 пациентов, страдающих РА, и 110 — с локальным атеросклеротическим поражением (коронарные артерии, брахиоцефальный бассейн и артерии нижних конечностей). Пациенты, вошедшие в группу исследования, характеризовались тяжелыми и средними степенями тяжести форм РА. Коморбидные атеросклеротические состояния включают (рис. 1):

I. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) II-III функционального класса;

II. Атеросклероз брахиоцефальных артерий со стенозом внутренней сонной артерии 50-70% и >70% по NASCET — односторонние и двухсторонние:

а) ассоциированные с острыми нарушениями мозгового кровообращения, транзиторными ишемическими атаками;

б) не ассоциированные с острыми нарушениями мозгового кровообращения, транзиторными ишемическими атаками;

III. Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей с хронической ишемией нижних конечностей 2б, 3а, 3б, 4 стадий.

Все пациенты группы исследования были классифицированы по шкале SCORE, как 5-10 и >10%, а также по хронической сердечной недостаточности (ХСН) II-IV функционального класса (рис. 2), нарушениям углеродного обмена — нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2 типа (рис. 3), дислипидемии (IIа, IIб, III типы) (рис. 4), по рисковым шкалам развития тромботических эксцессов при сочетании вторичного антифосфолипидного синдрома и синдрома гиперкоагуляции: низкий, средний, высокий риски (рис. 5).

Критерии включения в группу исследования были следующими:

1. Атеросклеротическое поражение двух и более артериальных бассейнов;
2. Пациенты с признаками ХСН II-IV функциональных классов;
3. Пациенты, получающие антиагрегантную терапию согласно клиническим рекомендациям;
4. Пациенты с признаками стенокардии напряжения и других форм ИБС;
5. Пациенты с гемодинамически значимыми поражениями брахиоцефальных артерий;
6. Пациенты с хронической ишемией нижних конечностей II стадии и более;
7. Наличие информированного согласия;
8. Пациенты с высоким и очень высоким риском по глобальной шкале категорий сердечно-сосудистого риска.

Критерием исключения было отсутствие любого из критериев включения.

Пациенты группы контроля соотносимы с группой исследования по факторам риска, возрасту, полу, однако у всех 110 атеросклероз без гемодинамически значимых нарушений:

1. Средний и низкий риски по глобальной шкале категорий сердечно-сосудистого риска;
2. По шкале SCORE 10-летний риск 1-5% и <1%;
3. Атеросклероз брахиоцефальных артерий со стенозом <50% по NASCET;
4. Отсутствие ИБС и ХСН;
5. IV тип дислипидемий;
6. Отсутствие в анамнезе инфарктов и инсультов;
7. Хроническая ишемия нижних конечностей — I стадия.

На первом этапе исследования был проведён разведочный анализ, по результатам которого профильными экспертами были сформированы информативные признаки X_i, характеризующие степень тяжести протромботических состояний. К ним относятся:

1. Активированное частичное тромбопластиновое время (X₁);
2. Протромбиновое время (X₂);
3. Фактор фон Виллебранда (X₃);
4. Гомоцистеин (X₄);
5. Растворимые фибрин-мономерные комплексы (X₅);
6. Антитромбин III (X₆);
7. Волчаночный антикоагулянт (X₇);
8. Антитела к β₂-гликопротеину (X₈);
9. Количество тромбоцитов (X₉);
10. Количество лейкоцитов (X₁₀);
11. Количество эритроцитов (X₁₁);
12. Уровень гемоглобина (X₁₂);
13. Общий холестерин (X₁₃);
14. Липопротеины высокой плотности (X₁₄);
15. Липопротеины низкой плотности (X₁₅);
16. Триглицериды (X₁₆);
17. Тест НОМА (X₁₇);
18. Гликированный гемоглобин (X₁₈);
19. С-реактивный белок (X₁₉).

Для определения принадлежности пациентов к первой или второй группе был использован метод многомерной статистики (дискриминантный анализ), реализуемый с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel и Statistica. С учётом нечёткого характера основной задачи данного исследования разработка решающих правил (РП) проводилась на основе технологии мягких вычислений, а также методологии синтеза гибридных нечётких РП (МСГНРП), разработанной на кафедре биомедицинской инженерии Юго-Западного государственного университета и успешно применяемой в научных публикациях её сотрудников [6-13].

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты и обсуждение

В ходе проведения дискриминантного анализа было получено уравнение для оценки разделения пациентов по принятым классам, соответствующим рассматриваемым в исследовании группам пациентов. Результат разделения представлен на графике (рис. 6) и описывается уравнением вида:

26,71X₁₄+0,03X₆-7,43X₁₈+9,12X₁₁-0,41X₁₂=38,26.

По коэффициенту дискриминантной функции по всем диагностическим критериям разделение по классам произошло с формированием области пересечения, что отразилось на диагностической чувствительности данного метода, которая составила 86%. Исходя из сложностей разделения более разнородных групп при небольшой выборке, принято решение по согласованию с экспертами синтезировать РП по классификации степени тяжести РА при использовании технологии мягких вычислений и МСГНРП [6-8]. В основу легли функции принадлежности (ФП) к тяжёлому классу финального РП — показателю атеротромбоза (ПАТ). Графики ФП µ(X_i) (рис. 7) и выражения, их описывающие, представлены далее (на примере информативного признака X₁):

С учетом рекомендаций МСГНРП [8][9], финальная уверенность (UF) в развитии тромботических осложнений на фоне РА определяется выражением:

,

где i=1, 2, …, 19; UF(1)=µ(X₁).

Классификация степени тяжести РА по нечёткому РП основана на четырёх стадиях:

I. Стадия инициации (UF≤0,2);

II. Реверсивная стадия (0,2<UF≤0,4);

III. Прогредиентная стадия (0,4<UF≤0,65);

IV. Критическая стадия (UF>0,65).

Представляя каждую степень тяжести РА соответствующей ФП μ_r(UF) (μ_I(UF); μ_II(UF); μ_III(UF); μ_IV(UF)) [6][12][13], получаем прогностический график (рис. 8) и ФП, аналитически описывающие его:

Решение о классификации принимается по величине максимального значения μ_r(UF):

Оценка тромбоэмболических рисков при РА по ПАТ у обследованных пациентов показала следующие тенденции:

1. У 55% пациентов выявлена прогредиентная стадия;
2. У 21% пациентов выявлена критическая стадия;
3. У 16% пациентов выявлена реверсивная стадия;
4. У 7% пациентов выявлена стадия инициации.

Результаты статистических испытаний и экспертного оценивания показали, что уверенность в правильном принятии решений по прогнозу развития тромбоэмболических эксцессов при РА превышает 0,9. Это позволило профильным специалистам уже на этапе промежуточных результатов определить объём корректирующих мероприятий по ведению разных групп пациентов. С учётом дальнейших разработок и продолжения исследований по данной тематике планируется повышение эффективности и результативности предлагаемого метода.

Заключение

1. Гибридные (статистические и нечеткие) РП, синтезированные в работе, позволяют на стадии предикторов (остальные функциональные нарушения) эффективно прогнозировать развитие тромботических эксцессов (инфаркта, инсульта, синдрома критической ишемии нижних конечностей).
2. Статистическое РП — коэффициент дискриминантной функции позволяет определить группы с высоким и низким риском тромбоэмболических осложнений, однако для дальнейшего разделения группы пациентов с РА на классы с различными степенями тяжести РА у данного РП недостаточно высокая диагностическая чувствительность.
3. Нечёткое РП — ПАТ — позволяет дифференцировать атеротромботическое состояние при РА по степени тяжести, что может помочь профильным специалистам своевременно определять профилактические и лечебные мероприятия.

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.