Прогностический алгоритм ранней диагностики субкритических состояний как предикторов внезапной сердечной смерти

Отсутствие своевременной диагностики и лечения жизнеугрожающих заболеваний вызывает снижение качества жизни пациента и может привести к летальному исходу [1][2]. Своевременное предупреждение развития внезапной сердечной смерти (ВСС) при неотложных кардиологических состояниях становится из года в год все более актуальной проблемой, особенно в контексте увеличения частоты острых тромбоэмболических осложнений [3][4].

Патофизиологической основой развития большинства критических состояний, независимо от системы органов, являются: вторичный антифосфолипидный синдром, локальный синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, синдром гиперкоагуляции в условиях гипоксии и хронической сердечной недостаточности [4]. Для последней ситуации характерно повышение венозного давления в печени, почках и нижних конечностях, основной причиной которого является перегрузка малого круга кровообращения, следствием чего является возникновение вторичной лёгочной гипертензии с рефлексом Китаева. Это в итоге приводит к дисбалансу в системе гемостаза с усилением активности прокоагулянтных факторов [4]. Кроме того, застойные явления усиливаются значительным ограничением физической активности (большую часть времени пациенты проводят в положении лёжа). Следствием этого является повышение рисков венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий [2][4].

Актуальность рассматриваемой проблемы подтверждается высокой смертностью россиян от сер­дечно-­­сосудистых заболеваний, декомпенсацию кото­рых можно предотвратить, применяя современные интеллектуальные технологии в медицине [2][4]. Вслед­ствие её сложной траектории развития, ВСС можно назвать энигмой неотложной кардиологии, точность и своевременность прогноза которой поможет уже на ранних стадиях эффективно осуществлять профи­лактику наступления ВСС.

Невзирая на детальное изучение механизма развития ВСС, определение границ параметров гомео­стаза, неминуемо запускающих каскад дестабилизации сердечно-­­сосудистой регуляции, невозможно без применения технологий гибридного интеллекта.

Работы ведущих ученых в сфере медицины указывают на необходимость создания интеллектуальных систем поддержки принятия врачебных решений для одномоментного анализа большого количества плохо формализуемых информативных признаков, а также формирования методов, которые лягут в основу данных интеллектуальных систем поддержки принятия врачебных решений [1-7]. Весь спектр сердечно­­сосудистых заболеваний, нарушений гемостаза, сопутствующих обменных и эндокринных отклонений должен учитываться для формирования максимально точной оценки риска возникновения ВСС [3]. Прогнозирование в таких условиях позволяет сделать лечебный процесс максимально управляемым в аспекте динамического наблюдения за тяжёлыми пациентами [5].

Целью исследования является разработка метода ранней диагностики субкритических нарушений гомеостаза, приводящих к ВСС. В основе лежит повышение эффективности прогностических алгоритмов.

Материал и методы

В пилотном контролируемом открытом рандомизированном проспективном клиническом исследовании приняли участие 220 пациентов с риском развития ВСС и 150 пациентов без риска по ВСС. В основу формирования основной и контрольной групп пациентов легла глобальная шкала категорий сердечно-­­сосудистого риска (ССР).

В основную группу исследования вошли коморбидные пациенты категорий высокого и очень высокого ССР, которые соответствовали всем критериям включения:

1. Наличие признаков органического поражения сердца;
2. Наличие хронической сердечной недостаточности 2-4 функциональных классов по NYHA;
3. Наличие по результатам пролонгированного мониторирования желудочковой экстрасистолии разной градации (II-V) по Б. Лауну;
4. Наличие в анамнезе симптомных сердцебиений (головокружение, полуобморочное состояние и обмороки), с подтверждённой желудочковой тахикардией и без неё;
5. Возраст 45-70 лет;
6. Наличие согласия на участие в исследовании.

Под критериями исключения или не включения подразумевается несоответствие схожих по коморбидности и тяжести клинических состояний рамкам морфо-­­функциональных нарушений, определенным для группы исследования согласно экспертной оценке формирования риска ВСС.

Основная группа исследования характеризуется следующими клиническими данными:

1) Категория высокого ССР — 42% всех пациентов, из них:

a) Сахарный диабет без поражения органов­­мише­ней при скорости клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин — 25% пациентов категории высокого ССР;

b) Ассоциированная гипертрофия миокарда левого желудочка (толщина стенок левого желудочка >13 мм) — 75% пациентов категории высокого ССР;

с) Высокие значения факторов риска (ФР) (хо­ле­сте­рин липопротеинов низкой плотности >4,4 ммоль/л; артериальное давление >180/110 мм. рт.ст.; общий холестерин >8 ммоль/л) — 88% пациентов категории высокого ССР.

2) Категория очень высокого ССР — 58% всех пациентов, из них:

a) Сахарный диабет с поражением органов-­ми­шеней при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин — 78% пациентов категории очень высо­кого ССР;

b) Острые нарушения мозгового кровообращения (перенесённый инсульт) — 65% пациентов категории очень высокого ССР;

c) Постинфарктный кардиосклероз (перенесённый инфаркт миокарда) — 49% пациентов категории очень высокого ССР;

d) Заболевания периферических артерий — 22% пациентов категории очень высокого ССР;

e) Кардиомиопатия — 86% пациентов категории очень высокого ССР.

Пациенты в соответствии с категориями ССР, нарушениями без поражения органов-­­мишеней и ас­социированных клинических состояний (ишеми­ческая болезнь сердца с постинфарктным кар­диосклерозом, кардиомиопатии различного генеза с низкой фракцией выброса и промежуточной фракцией выброса, острыми нарушениями мозгового кро­во­обращения, сахарным диабетом 2 типа со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин), которые в общей сложности объединяют органическое пораже­ние сердца.

В свою очередь, категории высокого и очень высокого ССР, состояния с органическим поражением сердца соотносятся с градациями желудочковых нарушений ритма по Б. Лауну (II-V и желудочковые тахикардии по типу пируэта — TdP):

• II (более 30 экстрасистол в час) — 12% пациентов категории высокого ССР;
• III (политопная экстрасистолия) — 20% пациентов категории высокого ССР;
• IVa (парные экстрасистолы) — 10% пациентов категории высокого ССР;
• IVб (пробежки желудочковой тахикардии, желудочковая тахикардия) — 22% пациентов категории очень высокого ССР;
• V (экстрасистолы типа R на Т) — 28% пациентов категории очень высокого ССР;
• TdP (желудочковые тахикардии по типу пируэта) — 8% пациентов категории очень высокого ССР.

В группу контроля вошли пациенты, соотносимые с группой исследования по возрасту, полу, ФР, сердечно-­­сосудистым заболеваниям, однако категории ССР — средний и низкий, при этом по шкале SCORE =1-5%, тогда как в основной группе исследования SCORE =5-10% и >10%. Оценку состояния пациентов проводил консилиум, состоящий из профильных специалистов и врачей-­­кибернетиков.

Клиническая характеристика пациентов детально представлена с дифференцированным описанием состояний по шакалам от общего риска сердечно-­сосудистых осложнений, которые в свою очередь приводят к прямому или косвенному влиянию на на­рушение кровообращения и гемостаза, в последствии приводящих к непосредственно к электрической нестабильности сердца, которая ранжирована по рисковым шкалам ВСС. Что же касается пересечения шкал глобального сердечно-­­сосудистого риска и оценки готовности изменëнного миокарда к опасным желудочковым нарушениям ритма, то факт органического поражения сердца без оценки влияния на него глобального сердечно-­­сосудистого риска не может определить сроки декомпенсации основного состояния и развития ВСС.

Для проверки принадлежности пациентов к одной из указанных групп, сформированных клиническими экспертами в рамках исследования, использовался метод многомерной статистики — дискриминантный анализ, реализуемый с помощью пакетов прикладных программ Microsoft Excel и Statistica.

Анализ структуры признакового пространства и ис­следуемых классов состояний пациентов определил неполный и нечёткий характер получаемой информации [8][9]. Это делает обоснованным использование технологии мягких вычислений в качестве ключевого математического аппарата и методологии синтеза гибридных нечетких решающих правил (РП) в качестве инструмента синтеза РП [8-15]. Опираясь на это положение, в ходе разведочного анализа, включавшего в себя в т. ч. логит-­­регрессию и однофакторный дисперсионный анализ, было сформировано пространство информативных признаков [2-7], позволяющее ставить и решать задачи прогнозирования развития критических и субкритических состояний, оценивать степень тяжести состояния с учетом межсистемных взаимосвязей [11][13][15].

Понятия "критические и субкритические состо­яния" соотносятся с функцией принадлежности частного решающего правила к фатальному осложнению — ВСС, что представлено на этапе синтеза финального решающего правила. Использование технологии мягких вычислений показывает, что факторы, характеризующие нарушения обменных процессов и анализируемые обычно самостоятельно, могут при определенных условиях создавать общий вектор — нарушения гемостаза, которые в зависимости от сложности и тяжести своей касательно электрической стабильности сердца стратифицируются по степени тяжести в рамках предложенного фактора, отражающего риск наступления ВСС.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Конфликт интересов не заявляется.

В ходе проведения дискриминантного анализа по наиболее информативным диагностическим критериям при разделении пациентов на классы, соответствующие основной и контрольной группам пациентов, сформировалась область пересечения, вследствие чего диагностическая чувствительность данного метода составила 83%. Дальнейшее разделение группы пациентов с риском развития ВСС на классы представляется нецелесообразным ввиду ещё большего пересечения классов, и, как следствие, снижения диагностической чувствительности до значений, не удовлетворяющих задач медицинской диагностики [9][11][12]. Анализ различных методов прогнозирования наступления критических и субкритических состояний показывает, что известные методы не решают задачи с приемлемой для медицинской практики точностью прогнозирования развития ВСС. Это во многом определяется сложностью аналитического описания процессов, сопровождающих наступление и развитие субкритических и критических состояний, поскольку и потенциальные информативные признаки, и прогнозируемые состояния имеют нечеткую и неполную структуру данных [9][10].

С позиции медицинской кибернетики, каждый диагностический критерий является характеристикой степени тяжести критических и субкритических состояний, т. е. своеобразным ФР наступления летального исхода и, в зависимости от сочетания с другими ФР, дает различные прогностические решения. Все информативные ФР развития ВСС использованы в рамках стратификации ВСС (по Лауну). Из этого следует, что целесообразно будет разделить ФР по информативности, в последующем — с формированием частных, комбинированных и финальных РП для оценки уверенности в развитии и исходе критических и субкритических состояний [11][12][15]. Для полноты оценки развития состояний выделяются следующие классификации ФР:

— по системам органов;

— по классам важности;

— по моменту обследования.

Учитывая сложную структуру взаимодействия систем органов человеческого организма и сложную организацию описывающих ее РП, целесообразным будет использование понятия частной уверенности. Система частных РП позволяет ввести для каждого ФР функции принадлежности (ФП) к классу манифестации ВСС (манифестации остановки сердца — МОС) (µ(X_i)), определяющие частную уверенность в том, что у пациента будет спрогнозировано возникновение ВСС [12][15].

Пример ФП имеет следующий вид:

Комбинированные РП отображают уверенность в оценке состояния исследуемых органов или систем, которая позволяет увидеть, какое влияние комбинация ФР или совокупностей ФР по системам органов может оказать на результаты оказываемой медицинской помощи [12][15].

Финальная уверенность определяется агрегацией частных РП и позволяет увидеть, какое влияние все множество рассматриваемых ФР оказывает на процесс развития субкритических или критических состояний у пациентов [12][15].

Финальная уверенность позволяет также скоррек­тировать оказываемые лечебно-­­диагностические мероприятия, а именно [15]:

1. Скорость адресной медицинской помощи;
2. Объем адресной медицинской помощи;
3. Необходимость транспортировки больного в профильное учреждение;
4. Определение времени и способа реваскуляризации при острой коронарной недостаточности.

В ходе проведенных исследований было установлено, что использование ФР без учета ряда системо­образующих связей, поправки на время обследования и факторов возраста не обеспечивает требуемого для медицинской практики качества прогноза ВСС [15]. С учетом этого на экспертном уровне, руководствуясь рекомендациями по синтезу гибридных нечетких РП, были введены поправочные коэффициенты, увеличивающие информативную ценность каждого из введенных ФР в следующем составе:

— коэффициент поправки на принадлежность к системе органов (КППС);

— коэффициент поправки на время обследования (КПВО);

— коэффициент поправки на возраст (КПВ).

Числовые значения предложенных коэффициентов были получены с учетом литературных данных и основаны на клиническом опыте экспертной группы.

С учетом влияния коэффициентов частная уверенность для каждого ФР просчитывается по следующей формуле, предложенной авторами исследования:

f_i = µ(X_i) × КППС_i × КПВО_i × КПВ.

На основании более ранних исследований [8-15] было выявлено то, что учет каждого из выбранных ФР увеличивает уверенность в возникновении ВСС, поэтому для расчета общей уверенности в прогнозе наступления ВСС была выбрана прогностическая модель, основанная на итерационной модели Е. Шортлифа [10][15]:

Z(s+1) = Z(s)+f(s+1) x[ 1-Z(s)],

где s — номер итерации; Z(1) = f(1).

В соответствии с рекомендациями экспертов данной предметной области итоговое значение Z используется как базовая переменная для оценки степени тяжести состояния пациента в данный момент — РП "выраженность риска развития критических состояний" (ВРРКС). Для решения этой задачи определяются ФП U_k(Z) к таким классам степени тяжести состояния пациента по ВРРКС, как: незначительный риск (н), умеренный риск (у), риск субкритического состояния (с), риск критического состояния (к).

Аналитически ФП к классам степени тяжести состояния пациента U_k(Z) (где k = н, у, с, к) описываются выражениями, предложенными авторами исследования:

Решение о принадлежности пациента к одному из выделенных классов состояний ВРРКС принимается по максимальному значению U_k. При этом уверенность UST в выбранном классе степени тяжести определяется величиной выбранного значения U_k.

Результаты и обсуждение

Таким образом, результатами данного исследования являются:

1. Синтезированные для каждого из рассматриваемых в исследовании информативных признаков X_iфункции принадлежности µ(X_i) к классу МОС;
2. Полученное уравнение для определения общей уверенности в прогнозе наступления ВСС, синтезированное на основе итерационного выражения Е. Шортлифа;
3. Выделены классы степени тяжести состояния пациента по ВРРКС.

Все РП, применяемые в рассматриваемом методе, созданы на основе методологии синтеза гибридных нечетких РП и являются полностью оригинальными.

В ходе исследования экспертами выделены суррогатная конечная точка (субкритическое состояние) и твёрдая конечная точка (критическое состояния с ВСС или без неё). За время наблюдения с использованием РП МОС в первой группе субкритическое состояние выявлено у 67 пациентов (30,5%), критическое состояние без ВСС — у 3 пациентов (1,4%), во всех отмеченных случаях успешно проведена ранняя профилактика ВСС (переход данных пациентов в класс с меньшей степенью ВРРКС); с помощью классических прогностических шкал в данной группе было выявлено 46 пациентов (20,9%) с субкритическим состоянием и 1 (0,4%) — с критическим. В конт­рольной группе субкритическое состояние определено у 35 пациентов (23,3%), из которых у 17 пациентов (11,3%) сформировалась степень умеренного риска развития ВСС; с помощью классических прогностических шкал выявлено 23 пациента (15,3%) с субкритическим состоянием. Кроме того, данные, полученные в результате исследования, легли в основу разработки метода прогнозирования наступления субкритических и критических состояний, приводящих к ВСС, на базе кафедры биомедицинской инженерии Юго-­­Западного государственного университета. Была подана заявка на изобретение. В дальнейшем планируется доработка и усовершенствование метода с целью повышения его диагностической чувствительности, специфичности и эффективности.

Данное исследование основано на более раннем научном исследовании, результатом которого явилась разработка идеи интеллектуальной гибридной системы ранней диагностики критических и субкритических состояний [15]. В настоящей работе акцент сделан на ранней диагностике субкритических состояний как предикторов ВСС; представленный метод основывается на приведённых в предыдущей работе данных [15], однако имеющиеся знания и подходы усовершенствованы с целью повышения результата работы метода (эффективности ранней диагностики ВСС, её ранней профилактики и корректировки лечения), что было в текущий момент уже на этапе промежуточных результатов успешно применено в клинической практике.

Заключение

Таким образом, представленный подход основан на раннем выявлении состояний с риском развития ВСС с последующим анализом полученных значений изменения жизненных функций и их оценкой путем обработки с помощью технологии мягких вычислений. Внедрение алгоритма ранней диагностики и стратификации рисков ВСС ВРРКС с интегральной оценкой МОС в медицинскую практику в условиях отделения анестезиологии и реанимации, соматических отделениях, отделении гемодиализа, кардиохирургии, отделении трансплантологии органов позволит повысить эффективность ранней диагностики и профилактики субкритических и критических состояний, приводящих к ВСС, в сравнении с классическими прогностическими шкалами. Использование гибридного интеллекта и нечёткой логики в составе нечёткого классификатора МОС по ВРРКС позволяет при динамическом наблюдении осуществлять свое­временную коррекцию лечебных мероприятий в приложении к стандартным протоколам.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.