Влияние генетических особенностей на процесс психологической реадаптации после перенесенного инфаркта миокарда: обзор

Инфаркт миокарда (ИМ) — наиболее грозное проявление ишемической болезни сердца (ИБС), нередко протекающее с развитием тяжелых осложнений и исходов. Это обусловливает постоянное совершенствование системы оказание помощи пациентам с острой коронарной патологией. Главными компонентами этой работы являются: комплекс мер первичной профилактики заболевания, лекарственная терапия, высокотехнологичные методы лечения. В настоящее время достаточно четко разработана система лечения [1][2] и реабилитации [3] этих больных. Особое место в этом процессе занимает улучшение персонального подхода к каждому пациенту, обязательная оценка личностной реакции больного на перенесенный ИМ и своевременная коррекция в случае патологической реакции на это тяжелое заболевание. К сожалению, по данным литературы [4-6] патологические личностные реакции возникают у 21,4-31,8% больных, перенесших острый ИМ (ОИМ). Чаще всего у пациентов развиваются следующие психические (психологические) нарушения: 1) фобические, 2) тревожные, 3) депрессивные, 4) ипохондрические. Они существенно ухудшают процесс лечения и реабилитации основного заболевания. В связи с этим диагностика должна начинаться как можно раньше, с целью выявления данной патологии и своевременной коррекции выявленных нарушений. Выявление влияния генетических особенностей пациентов на процесс психологической реадаптации у больных, перенесших ИМ — одно из важнейших направлений персонального подхода к лечению этой тяжелой патологии.

Несмотря на значительный прогресс, который наблюдается в области биомедицинских исследований и, в частности, в области молекулярных и генетических исследований в кардиологии, вклад вариантов нуклеотидной последовательности в процесс психологической реадаптации после ОИМ выяснен далеко не в полном объеме. Ведётся много исследований, имеющих разные цели (от очень фундаментальных до сугубо прикладных), разные инструменты (от классической полимеразной цепной реакции до секвенирования нового поколения), разнообразны и объёмы выборок (от десятков-сотен человек — до сотен тысяч).

Цель исследования — изучить влияние генетических особенностей пациентов на процесс психологической реадаптации у больных, перенесших ОИМ.

Методология исследования

Поиск литературных источников для данного обзора нами проводился в поисковых системах PubMed, РИНЦ. В качестве поисковых запросов использованы ключевые слова и их сочетания: "myocardial infarction", "genetics", "genetic risk score", "anxiety", "depression", "инфаркт миокарда", "генетика", "тревога", "депрессия". Глубина поиска для большинства источников не превышала десяти лет. В представленном обзоре литературы рассмотрены только статьи с полным текстом в открытом доступе. Всего было рассмотрено 44 статьи.

Результаты

Накопление генетической информации существенно может изменить подходы к лечению и профилактике многих кардиологических заболеваний [7]. Знание особенностей диагностики, включая применение методик генетического консультирования, использование материалов генетического тестирования и проведение каскадного скрининга могут существенно скорректировать лечение, а затем и вторичную профилактику, в т. ч. пациентам с ОИМ.

В отечественной литературе с каждым годом количество публикаций, посвященных генетическим исследованиям у пациентов с ОИМ, неизменно увеличивается. В последние 5 лет были опубликованы результаты исследований, подтверждающие влияние особенностей генетики пациента на течение ИБС [8-10], в т. ч. влияние некоторых полиморфизмов, общих для развития коронарной болезни и депрессии [11][12], доказана связь ряда генотипов с увеличением риска развития ОИМ, у больных хронической ИБС [13][14].

В 2018г опубликованы результаты двух российских регистровых исследований ОРАКУЛ I и ОРАКУЛ II [15]. Исследователи поставили задачу проанализировать возможную ассоциацию риска развития неблагоприятных исходов заболевания у больных, перенесших эпизод острого коронарного синдрома, с полиморфизмом гена фактора некроза опухоли (TNF). В исследование были включено 2012 пациентов из 8 городов Российской Федерации. Было выяснено, что носительство аллеля А полиморфного маркера G(-308) A гена TNF ассоциировано с большим риском преимущественно коронарных неблагоприятных событий — коронарных смертей и нефатальных случаев повторного развития острого коронарного синдрома. Это подчеркивает значимость активации фактора некроза опухоли в патогенезе дестабилизации коронарного атеросклероза и может быть еще одним направлением для разработки нового медикаментозного вмешательства.

Таким образом, в настоящее время накоплена информация о влиянии генетики пациента на течение хронической ИБС [16-18], в т. ч. влиянии тревоги и депрессии на течение этой патологии [19][20]. В то же время информации о генетических особенностях пациента, обусловливающих психологическую реадаптацию пациента после возникновения ОИМ, пока недостаточно.

Существуют противоречивые данные о влиянии лечения психических расстройств на исходы у пациентов с заболеваниями сердца. В исследовании с использованием популяционного ретроспективного когортного дизайна изучили связь между назначением психотерапии и/или антидепрессантов и обострением заболевания, и смертностью у пациентов с ИБС или сердечной недостаточностью (СН) и сопутствующей тревогой или депрессией. Сравнили пациентов, получавших и не получавших психиатрическое лечение по частоте повторных госпитализаций, амбулаторных посещений и смертности. Около 4 лет наблюдали 1563 пациента, средний возраст 50,1 года. У людей, получивших обе формы лечения (психотерапия и антидепрессанты) по поводу тревоги или депрессии, на 75% меньше вероятность повторной госпитализации и на 66% меньше шансов умереть по любой причине. У пациентов, получивших только 1 курс лечения, шансы на повторную госпитализацию в 2 раза ниже, шансы умереть от любой причины на 40% ниже. То есть психиатрическое лечение тревоги, депрессии оказывает существенное влияние на исходы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), заключающееся в уменьшении количества госпитализаций, амбулаторных посещений и улучшение выживаемости [21]. А эффективность лечения психических расстройств зависит как от генетических особенностей пациента на фоне которых они развиваются, так и от реакции на применяемые препараты, которая, в свою очередь, связана с фармакогенетическими параметрами. В исследовании GUIDED, опубликованном в начале 2019г, которое включало 1167 больных с депрессией, показали, что у пациентов в группе вмешательства (подбор препаратов по результатам фармакогенетического тестирования) оценка ремиссии на 8-й нед. была на 50% выше, уровень ответа на лечение на 30% выше, а улучшение симптомов на 11% больше по сравнению с участниками в группе, получавшей обычное лечение [22]. В более раннем исследовании 2018г провели фармако-экономическую оценку эффективности применения фармакогенетического тестирования с целью индивидуального подбора препаратов для лечения депрессии, тревоги и показали, что значимо снижаются расходы на оплату дней нетрудоспособности и инвалидности [23]. Эти данные в совокупности с результатами исследования 2019г побудили крупнейшую частную медицинскую страховую компанию в США UnitedHealthcare оплачивать фармакогенетическое тестирование пациентам с депрессией и тревожностью для индивидуального подбора препаратов.

Генетическая предрасположенность к депрессии повышает риск развития ИБС, ИМ и некоторых других сердечно-сосудистых исходов. Это было показано в большом исследовании с применением менделевской рандомизации [24]. Кроме того, генетические особенности, на фоне которых развиваются психические расстройства после перенесённого ИМ, имеют важное значение для дальнейшего прогноза. Предполагалось, что аллель S в гене переносчика серотонина (SLC6A4) снижает транскрипцию этого гена и, таким образом, снижает обратный захват серотонина, а это, в свою очередь, предрасполагает к развитию симптомов депрессии и других психических расстройств. Однако влияние аллеля S на депрессивные симптомы и сердечно-сосудистые осложнения (ССО) после ОИМ было неясно, поэтому в Японии провели проспективное исследование 2509 пациентов с ОИМ. Депрессивные симптомы чаще встречались у пациентов с аллелем S, чем у пациентов без этого аллеля (48,3% vs 35,0%, р=0,02). Многофакторный анализ показал, что носительство аллеля S повышает относительный риск развития симптомов депрессии в 2,2 раза независимо от других факторов (95% доверительный интервал (ДИ): 1,21-3,98, р=0,01). Сердечные события (сердечная смерть, реваскуляризация, СН, повторный инфаркт, аритмия и нестабильная стенокардия) чаще встречались у пациентов-носителей аллеля S, по сравнению с пациентами без этого аллеля (31,3% vs 22,3%, р=0,046). С помощью многофакторного регрессионного анализа авторы показали ассоциацию между аллелем S и повышенным риском сердечных событий (относительный риск (RR) 1,69, 95% ДИ: 1,03-2,78, р=0,04). Однако после поправки на депрессивные симптомы RR стал незначимым (RR 1,30, 95% ДИ: 0,84-2,01, р=0,24). Из чего авторы сделали вывод, что аллель S в промоторе гена SLC6A4 ассоциирован с повышенным риском последующих сердечных событий, что опосредовано, по крайней мере, частично, депрессивными симптомами у пациентов после ОИМ [25]. Позднее сходные результаты получили в США на группе в 870 пациентов [26][27] и в Южной Корее (n=969) [28]. Этот же вариант нуклеотидной последовательности (5-HTTLPR) оказался ассоциированным с плохим ответом на антидепрессанты после ИМ [29]. В 2021г в эксперименте на мышах показали, что снижение количества белка транспортера серотонина (SLC6A4) приводит к возрастной сердечной дисфункции и нарушению раннего заживления после ИМ, вероятно, из-за значительного увеличения экспрессии генов цитокинов, связанных с воспалением (TGF-β, TNF-α, IL-6) и MMP-2 [30]. В Южной Корее ещё проверили ассоциацию с депрессией после ИМ нескольких вариантов нуклеотидной последовательности. Для аллеля Т rs16944 в гене IL1B обнаружили ассоциацию с депрессией в острой фазе ИМ [27]. Для rs6311 и rs6313 в гене HTR2A — результат отрицательный [28]. Тогда как в российском исследовании показали, что у больных с ИБС (n=169) риск среднетяжелой и тяжелой депрессии у носителей аллеля G был в 2,4 раза выше, чем у носителей генотипа АА rs6311 в гене HTR2A [31].

В более позднем проспективном исследовании, проведённом в Германии, изучили ассоциацию развития депрессии на фоне острой коронарной патологии с полиморфизмом гена FKBP5, который является центральным элементом системы стресса (n=268). У госпитализированных пациентов с обострением ИБС оценивали депрессивные симптомы с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS-D) четырёхкратно (при поступлении в стационар, через 1, 6 и 12 мес.). Генотипировали вариант нуклеотидной последовательности rs1360780 в гене FKBP5. С помощью линейной регрессии, после стандартизации по другим факторам риска (ФР) показали, что большее количество копий аллеля С было ассоциировано с более выраженными депрессивными симптомами у пациентов с ИБС как на исходном уровне (p=0,015), так и через 12 мес. наблюдения (p=0,025). Дальнейший анализ показал, что этот эффект обусловлен взаимодействием генотипа rs1360780 с предшествующим течением ИБС у пациентов. В частности, только у пациентов с предшествующим ИМ или коронарной реваскуляризацией более депрессивные симптомы были связаны с большим количеством копий аллеля C (исходный уровень: p=0,046; 1 мес.: p=0,026; 6 мес.: p=0,028). Более того, большее количество копий аллеля C было значимо ассоциировано с большим риском дислипидемии (p=0,016) [32]. Наличие депрессии повышает риск развития ИМ, а её отсутствие, наоборот, снижает такой риск, как было показано в проспективном исследовании, выполненном в США в Висконсине (6198 участников, период наблюдения с 1957 по 2011гг, 235 экологических, медицинских, социальных и поведенческих факторов, 77 вариантов нуклеотидной последовательности) [33]. Согласно результатам анализа, опубликованного в текущем году, имеются потенциально причинные связи генетической предрасположенности к нестабильности настроения с повышенным риском широкого спектра ССЗ, в т. ч. и ИМ. Авторы использовали менделевскую рандомизацию для анализа ассоциации между генетической предрасположенностью к нестабильности настроения с повышенным риском широкого спектра ССЗ на материале Биобанка Великобритании. В анализ включили 62 варианта нуклеотидной последовательности, ассоциированных с нестабильностью настроения на уровне общегеномного порога значимости и 7 ССЗ. Оценки были объединены с использованием метода взвешивания случайных эффектов с обратной дисперсией. Результаты были дополнительно подтверждены анализом чувствительности, в ходе которого сравнивались различные методы менделевской рандомизации. После поправки на множественные тесты было показано, что генетическая предрасположенность к нестабильности настроения связана с повышенным риском развития шести ССЗ, включая тромбоз глубоких вен (отношение шансов (ОШ) 1,21; 95% ДИ: 1,03-1,42), легочные заболевания, эмболия (ОШ 1,42; 95% ДИ: 1,09-1,85), СН (ОШ 1,20; 95% ДИ: 1,09-1,32), артериальная гипертензия (ОШ 1,22; 95% ДИ: 1,11-1,34), ИМ (ОШ 1,25; 95% ДИ: 1,11-1,40) и ИБС (ОШ 1,25; 95% ДИ: 1,13-1,39). Кроме того, генетическая предрасположенность к нестабильности настроения была связана с холестерином липопротеидов высокой плотности, триглицеридами, индексом массы тела, курением и депрессией. В многовариантных моделях связь между генетической предрасположенностью к нестабильности настроения и ССЗ оставалась независимой от этих сердечно-сосудистых ФР [34]. Дополнительные гены-кандидаты (GNB3, CNR1, MTHFR и NCAM1), влияющие на взаимодействие между ИМ и депрессией, представляющие собой потенциальные мишени для терапевтического вмешательства, были обнаружены при сложном биоинформационном анализе с использованием данных об экспрессии генов, результаты которого были опубликованы в 2019г [35]. Каковы механизмы реализации генетических особенностей, остаётся неясным, хотя отдельные составляющие уже изучены [‎36]. Так, показано, в частности, что генетическая изменчивость, связанная с эндотелиальной дисфункцией, может являться предиктором депрессивных симптомов [37]. Другой важный компонент — липидный обмен. Он, согласно новым данным, опосредует 26,5% эффекта большого депрессивного расстройства (БДР), приводящего к ИМ. Авторы выявили 13 новых локусов риска БДР и 36 ИМ. В локусах риска для обоих заболеваний было идентифицировано множество плейотропных локусов и общих причинных вариантов, таких как 11q23.3 (rs117937125) и 12q13.3 (rs188571756). Дополнительный анализ выявил общие биологические пути, в первую очередь связанные с синаптической функцией, развитием артерий и липидным метаболизмом и новые кандидатные гены (ANGPTL4 и TMEM106B) [38]. Ещё один важный компонент коморбидности ИМ и депрессии — иммунное воспаление [39].

Депрессия, тревожность в подавляющем большинстве случаев, не возникают как следствие перенесённого ИМ, а являются одним из ФР развития ИМ и фоном, на котором он развивается [40], и часто усугубляются после ИМ, провоцируя неблагополучное прохождение периода реабилитации, повышая риск развития ССО. А сами эти психические расстройства (депрессия, тревожность и др.) чаще развиваются у лиц с наследственной предрасположенностью [25][32]. Ассоциативные исследования не могут ответить на вопрос о причинах, но они показывают направление дальнейших исследований, в т. ч. экспериментальных. И в одном из них, на самках мышей, было показано, что стресс изменяет экспрессию сердечных генов и усугубляет ишемическое повреждение миокарда [41]. Это, как минимум, частично объясняет, почему повышается риск ССО после ИМ у лиц с расстройствами психики, что делает диагностику и лечение таких расстройств необходимым элементом профилактики ССО в процессе психологической реадаптации, после перенесенного ИМ. Кроме того, в основе повышенного риска развития ССО после перенесенного инфаркта на фоне депрессии могут лежать общие гены. В 2021г опубликованы результаты такого анализа. Авторы проанализировали общие генетические вариации между БДР и семью сердечно-сосудистыми исходами (ИБС, СН, фибрилляцией предсердий, инсультом, систолическим, диастолическим и пульсовым артериальным давлением. Им удалось выявить ряд геномных локусов, общих для признаков БДР и инсульта. Предполагаемые причинные гены для БДР и инсульта были определены путем точного картирования транскриптомных ассоциаций. Анализ полигенного перекрытия указал на значительное перекрытие генетических вариаций между БДР и ССЗ. Анализ менделевской рандомизации показал, что генетическая предрасположенность к БДР имеет причинный эффект на ИБС и инсульт. Сравнение генов, общих для БДР и ССЗ, указывает на то, что 20q12 является плейотропным регионом, обусловливающим риск развития как БДР, так и ССЗ. Многие генетические вариации, связанные с БДР и исходами ССЗ, являются общими, что указывает на то, что генетическая ответственность за БДР может также обусловливать риск развития инсульта и ИБС [42].

Хотя часто наличие депрессии и является ФР развития ИМ, возможно её развитие и после ИМ, что зависит от обширности ИМ и его последствий. В эксперименте на мышах обнаружили развитие депрессивно-подобного поведения после ИМ с развитием хронической СН. Анализ экспрессии генов в префронтальной коре, гиппокампе и ткани левого желудочка выявил изменения в генах, связанных с воспалением и кофакторами передачи нейронального сигнала, как в префронтальной коре, так и в миокарде [43].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются антидепрессантами первой линии для лечения БДР. Однако ответ на их назначение часто бывает плохим и трудно предсказуемым. Гетерогенность ответа на СИОЗС отчасти обусловлена сопутствующими соматическими заболеваниями, такими как ИБС и ожирение. Amare AT, et al. [44] показали, что величина полигенного генетического риска развития ИБС и ожирения обратно связана с ответом на лечение СИОЗС. Авторы выявили 14 генетических локусов, которые ассоциированы как с ожирением, так и с ответом на лечение СИОЗС; 5 генетических локусов, ассоциированных с ИБС и ответом на лечение СИОЗС. То есть некоторые варианты нуклеотидной последовательности, ассоциированные с этими фенотипами, влияют на ответ на лечение СИОЗС при БДР. Соответственно, если стремиться к персонализированному лечению депрессии, следует рассматривать возможность проведения не только "стандартного" фармакогенетического тестирования, но и учитывать наличие сопутствующих заболеваний и осложнений ИМ и их генетической подоплёки [44].

Заключение

Проблема депрессии при обострении ИБС сложна и многогранна. К сожалению, патологические личностные реакции возникают у каждого четвертого пациента, перенесшего ОИМ. Изучение генетических особенностей пациентов — один из путей к пониманию возможностей улучшения психологической реадаптации больных с этой тяжелой патологией. В связи с этим в мире ведутся многочисленные разноплановые генетические исследования, каждое из которых позволяет получить новые знания и приблизить нас к решению этой проблемы. Особенно это касается фармакогенетических компонентов исследований, результаты которых позволят в дальнейшем осуществлять персонифицированный подход к лечению больных с этой тяжелой патологией.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.