Сравнительная эффективность комбинированной антигипертензивной и психокорригирующей терапии у мужчин с артериальной гипертонией и тревожно-депрессивными расстройствами в андропаузальном периоде

Проблема эффективного контроля артериального давления (АД) у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) остается одной из самых актуальных, несмотря на известные успехи в этой области. Одним из возможных путей повышения эффективности антигипертензивной терапии является учет индивидуальных особенностей пациентов, в т. ч. наличия коморбидной патологии и гендерных особенностей формирования АГ. Так, в последние десятилетия неуклонно растет распространенность психоэмоциональных расстройств, в частности, тревоги и депрессии у больных кардиологического профиля [1]. Как показывает клиническая практика и научные исследования, повышение АД и тревожно-депрессивные расстройства (ТДР) не только тесно связаны, но и взаимно отягощают друг друга [2-4].

Вместе с тем данные о влиянии ТДР на течение кардиоваскулярной патологии в зависимости от пола немногочисленны и достаточно противоречивы. Несмотря на большую частоту регистрации депрессии у женщин, в мужской популяции при наличии ТДР чаще имеют место соматические симптомы, сердечно-сосудистые заболевания, в частности, АГ [5]. Кроме того, можно полагать, что на тяжесть течения как АГ, так и психоэмоциональных нарушений у мужчин оказывает влияние гормональный дисбаланс, развивающийся в период андропаузы. Известно, что именно в этот период происходит избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), существенно увеличивается плотность ангиотензиновых рецепторов 1 типа, особенно при сочетании АГ с ТДР в мужской популяции [6]. В работе Павловой Т. В. и др. тяжесть депрессивных расстройств у мужчин нарастала с возрастом и увеличением периода андропаузы [7]. В свою очередь, андрогенный дефицит в совокупности с гиперактивацией РААС способствует не только прогрессированию АГ, но и значимым изменениям органов-мишеней, а также ремоделированию сосудистой стенки, которое выражается, прежде всего, в увеличении артериальной ригидности [8].

Тем не менее особенности изменений суточного профиля АД, параметров сосудистой ригидности (СР) и центрального аортального давления (ЦАД) у мужчин с АГ и ТДР в период андропаузы, а также влияние на эти показатели основных групп антигипертензивных препаратов и антидепрессантов практически не исследованы.

В связи с этим целью работы явилась оценка эффективности двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии в сочетании с психофармакотерапией у мужчин с АГ и ТДР в период андропаузы.

Материал и методы

Исследование было проспективным открытым рандомизированным в параллельных группах и включало 67 пациентов мужского пола в андропаузальном периоде с АГ и ТДР, у которых предшествующая антигипертензивная терапия была недостаточно эффективной или не проводилась. Необходимый для получения статистической значимости результатов объем выборки рассчитывался по формуле: N=2*(Zα/2+Zβ)²/(d/SD)², где N — рассчитываемый объем выборки, Zα/2 и Zβ — значения нормального распределения при вероятности α/2 и β, соответственно, d — клинически значимая разность групповых средний значений, SD — среднеквадратическое отклонение. Мы задали стандартные условия для уровня значимости (0,05) и мощности критерия (0,80) [9].

Исследование соответствовало стандартам клинической практики (Good Clinical Practice) и принципам Хельсинкской декларации, протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России № 102 от 01.10.2021. Все включенные в наблюдение пациенты добровольно подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возрастной интервал 45-65 лет; верифицированная андропауза; сочетание неконтролируемой АГ с ТДР.

Критерии исключения: острые коронарные события в анамнезе, коронарная реваскуляризация; предшествующие нарушения мозгового кровообращения, в т. ч. транзиторные ишемические атаки; любые формы периферического тромбоза; симптоматические артериальные гипертензии; частота сердечных сокращений (ЧСС) >90 уд./мин, любые нарушения ритма, проводимости сердца, которые нуждались в назначении антиаритмических препаратов; врожденные и приобретенные пороки сердца; ранее перенесенные воспалительные заболевания эндо-, мио- и перикарда; кардиомиопатии любого генеза; хроническая сердечная недостаточность II-IV функционального класса (NYHA); сахарный диабет; наличие тяжелой сопутствующей соматической и психиатрической патологии.

Диагноз АГ выставлялся в соответствии с действующими клиническими рекомендациями при уровне офисного АД ≥140/90 мм рт.ст. [10].

Диагноз андропаузы (возрастного гипогонадизма или андрогенного дефицита) верифицировался совместно с врачом урологом-андрологом и основывался также на результатах анализа уровня тестостерона в сыворотке крови пациентов (концентрация общего тестостерона расценивалась как пороговая при уровне 12,1 нмоль/л или ниже) [11].

При включении в исследование и через 6 мес. терапии пациенты тестировались по шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), самоопроснику по депрессии (Center for Epidemiological Studies Depression Scale, CES-D), Монреальской когнитивной шкалы (Montreal Cognitive Assessment, MoCA-тест) для оценки наличия и тяжести когнитивных нарушений. Все пациенты консультированы психоневрологом для подтверждения наличия и тяжести ТДР.

Включенные в исследование мужчины рандомизированы методом "конвертов" на 2 группы: 1 группа — 35 пациентов, получавших комбинированную терапию, включавшую ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) периндоприл 5-10 мг/сут. + антагонист кальция (АК) амлодипин 5-10 мг/сут. + селективный ингибитор обратного захвата серотонина тразодон 100 мг/сут., и 2 группа — 32 пациента, принимавших блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) кандесартан 8-16 мг/сут. + амлодипин 5-10 мг/сут. + тразодон 100 мг/сут.

Стартовые дозы препаратов определялись с учетом уровня исходного офисного АД; в результате 29 пациентам (82,9%) 1 группы назначены периндоприл 5 мг/сут. и амлодипин 5 мг/сут., и 29 пациентам (90,6%) 2 группы — кандесартан 8 мг/сут. + амлодипин 5 мг/сут.

Оценка эффективности лечения проводилась через 2, 4, 8, 12 и 24 нед. При недостаточном контроле АД (уровень выше целевых значений АД — 130/80 мм рт.ст.) через 2, 4 или 8 нед. дозы антигипертензивных препаратов корректировались. Спустя 4 нед. антигипертензивной терапии пациентам добавлялся антидепрессант тразодон в дозе 100 мг/сут.

Всем участникам исследования на этапе включения и через 24 нед. проводился суточный мониторинг АД (СМАД) (аппаратный комплекс BPLab Vasotens, "Петр Телегин", Россия) с оценкой среднесуточных, дневных и ночных показателей систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), а также времени и скорости утреннего подъема САД и ДАД, суточного индекса САД, ДАД, вариабельности САД и ДАД, индекса времени САД и ДАД в ночные и дневные часы. Кроме того, определялись параметры, характеризующие СР: 1) время отражения пульсовой волны (RWTT), 2) оценочная скорость распространения пульсовой волны в аорте (PWVao), а также приведенные к САД 100 мм рт.ст. и ЧСС 60 уд./мин (RWTTпр и PWVao пр), 3) индекс аугментации (AIxпр), нормированный по ЧСС 75 уд./мин. Определялись и ключевые параметры ЦАД: 1) аортальное суточное САД (САД24ао), 2) аортальное суточное ДАД (ДАД24ао), 3) аортальное суточное пульсовое АД.

Полученные данные обработаны с использованием программы STATISTICA 12.0. Нормальность распределения признаков определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка, в результате было выявлено неподчинение нормальному закону и для анализа использовалась непараметрическая статистика. Количественные показатели представлены в виде медиан (Ме =50-й перцентиль) и интерквартильных интервалов — Ме [ Q1 =25-й перцентиль; Q2 =75-й перцентиль]. Статистическая значимость различий в группе исходно и на фоне терапии определялась с использованием теста Вилкоксона (зависимая выборка), а межгрупповой анализ различий — с помощью U-критерия Манна-Уитни (независимая выборка). Для качественных показателей применялся χ-квадрат Пирсона. При значениях p<0,05 различия считали статистически значимыми.

Результаты

На момент включения в исследование и рандомизации обе группы оказались сопоставимы по возрасту, длительности АГ, уровню АД, ЧСС, а также тяжести ТДР и когнитивных нарушений (табл. 1).

Через 12 нед. 31 пациент (88,6%) группы 1 достигли целевого уровня АД, из них 29 — при использовании комбинации периндоприла 10 мг/сут. + амлодипина 10 мг + традозона 100 мг/сут. Во 2 группе достижение целевых значений АД было зарегистрировано у 30 пациентов (90,6%), из которых 27 получали кандесартан 16 мг/сут. + амлодипин 10 мг + традозон 100 мг/сут. Следовательно, у 61 (91%) из 67 пациентов, включенных в исследование, был достигнут целевой уровень АД. При этом скорость достижения целевого уровня АД существенно не различалась в группах.

Остальные больные были исключены из дальнейшего наблюдения по ряду причин. У 2 пациентов развился сухой кашель, и они отказались от дальнейшего участия в исследовании. У 4 респондентов не удалось достичь целевых значений АД на фоне применения максимальных доз блокаторов РААС и АК, трем из них к терапии добавлен агонист I₁ имидазолиновых рецепторов моксонидин, одному терапия заменена на фиксированную комбинацию БРА + диуретик.

Применение в течение 24 нед. обоих вариантов комбинированной антигипертензивной и психокорригирующей терапии обеспечило статистически значимое улучшение исследуемых параметров СМАД (табл. 2). Вместе с тем на фоне лечения периндоприлом с амлодипином и тразодоном имели место более выраженные позитивные изменения большинства этих показателей по сравнению с альтернативным вариантом лечения.

Комбинированная антигипертензивная и психофармакотерапия сопровождалась и нормализацией суточного профиля АД. Через 24 нед. наблюдения тип суточной кривой АД "dipper" регистрировался с учетом значений САД у 21 (70,0%) мужчины 1 группы и 17 (56,7%) — 2 группы, однако разница не была статистически значимой, а по показателям ДАД — у 23 (76,7%) и 16 (53,3%) больных, соответственно (р<0,05).

Независимо от того, какой блокатор РААС использовался, периндоприл или кандесартан, через 24 нед. в обеих группах регистрировалось статистически значимое улучшение изучаемых параметров СР и ЦАД. Тем не менее при межгрупповом сравнении более значимые позитивные изменения таких показателей, как RWTT, RWTTпр, PWVao, PWVao пр, AIxпр, ДАД24ао, аортальное суточное пульсовое АД отмечались в 1 группе (табл. 3).

При анализе динамики психоэмоционального и когнитивного статусов у пациентов обеих групп на фоне комбинированной фармакотерапии отмечалось сопоставимое улучшение результатов тестирования по шкалам тревоги и депрессии.

Обсуждение

В исследовании продемонстрированы статистически значимые позитивные изменения как показателей СМАД, так и ЦАД, артериальной ригидности у мужчин с АГ и ТДР в андропаузе на фоне применения двух вариантов комбинированной терапии. Это обусловлено целым рядом факторов: достижением оптимального контроля АД, использованием современных антигипертензивных препаратов с доказанными органопротективными, в частности, вазопротективными свойствами, а также назначением антидепрессанта. Известно, что сами по себе депрессивные расстройства негативно влияют на течение АГ и на состояние сосудистой стенки. Вероятно, коррекция ТДР вносила определенный вклад как в достижение целевых значений АД, так и в улучшение параметров СМАД и артериальной жесткости. Отчасти результаты нашего исследования перекликаются с данными, полученными в метаанализе, включавшем 27 исследований у лиц с АГ и ТДР, получавших как антигипертензивную терапию, так и антидепрессанты [12]. В данном метаанализе показано преимущество комбинированной психокорригирующей и антигипертензивной терапии перед стратегией только контроля АД. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют данные об эффективности подобного лечения именно у мужчин с АГ и психоэмоциональными нарушениями в андропаузе.

Результаты нашего исследования свидетельствуют об определенном преимуществе применения у мужчин с АГ и ТДР в андропаузальном периоде комбинированной терапии, включавшей иАПФ периндоприл, амлодипин и тразодон в сравнении с использованием комбинации с БРА кандесартаном, что проявлялось в более значимом улучшении не только показателей СМАД, но и параметров артериальной ригидности, ЦАД.

Различия в эффективности двух вариантов терапии можно попытаться объяснить особенностями функционирования РААС в андропаузальном периоде. Следует отметить, что результаты клинических и экспериментальных исследований по изучению изменений РААС у мужчин на фоне андрогенного дефицита крайне малочисленны и весьма противоречивы. Так, экспериментальные данные свидетельствуют о снижении экспрессии гена ангиотензиногена в печени и почках, уровня аминопептидазы 2 и активности АПФ на фоне дефицита тестостерона [13]. В то же время имеются сведения о снижении уровня и активности ренина плазмы при андрогенном дефиците. Однако эти сведения не могут в полной мере пояснить различия в эффективности блокаторов РААС, продемонстрированные в нашей работе. Большинство исследователей склоняются к гипотезе, предполагающей, что одним из возможных механизмов формирования и утяжеления течения предшествующей АГ у мужчин в андропаузе можно считать уменьшение соотношения АТ1/АТ2 рецепторов [14]. Более того, именно изменение данного соотношения лежит в основе ремоделирования сосудистой стенки и увеличения артериальной ригидности. Вероятно, применение БРА в ситуации функционального дефицита рецепторов АТ1 может быть менее эффективным по сравнению с использованием иАПФ, однако это предположение требует подтверждения, проведения дополнительных экспериментальных и клинических исследований.

Нельзя не учитывать и то, что иАПФ, по некоторым данным, могут оказывать более значимое влияние на артериальную ригидность, чем БРА [15]. Данный эффект отчасти обусловлен способностью иАПФ предотвращать разрушение брадикинина, оказывающего многоцелевой позитивный ангиопротективный эффект. Более того, именно для периндоприла существует доказательная база, подтверждающая его значимый потенциал в сохранении оптимального уровня брадикинина, повышения концентрации NO и ингибирования апоптоза клеток эндотелия [16][17]. Можно полагать, что совокупность этих эффектов в определенной мере обеспечивала более значимое позитивное влияние на сосудистую жесткость у мужчин, получавших комбинацию с включением периндоприла в нашем исследовании.

Заключение

При сравнении эффективности двух вариантов комбинированной антигипертензивной терапии в сочетании с психофармакотерапией у мужчин с АГ и ТДР в андропаузальном периоде продемонстрировано определенное преимущество применения комбинации иАПФ + АК + антидепрессанта. Данная комбинация способствовала статистически значимому улучшению не только параметров суточного профиля АД, но и показателей артериальной ригидности, ЦАД. Данный вариант фармакотерапии может быть использован в клинической практике для лечения АГ и ТДР у мужчин в андропаузальном периоде с целью повышения эффективности терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.