Ассоциация генетических полиморфизмов мозгового натрийуретического пептида с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Генетика натрийуретического пептида (НУП) включает изучение генетических вариантов, ассоциированных с этим пептидом, его рецепторами и смежными молекулярными компонентами, которые участвуют в его синтезе, регуляции и метаболизме. Исследования в этой области могут раскрывать связи между генетическими полиморфизмами и риском развития различных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или других патологических состояний. Например, варианты генов, кодирующих мозговой НУП (brain natriuretic peptide, BNP) или его рецепторы, могут быть ассоциированы с артериальной гипертензией (АГ), сердечной недостаточностью (СН), фибрилляцией предсердий и другими заболеваниями сердца и сосудов. Однако механизмы, через которые эти генетические варианты могут влиять на развитие заболеваний, могут быть сложными и требуют дополнительного изучения.

Методология поиска источников

В нашей статье представлен обзор актуальных публикаций, посвященных генетике НУП (предсердного НУП (atrial natriuretic peptide, ANP), BNP, НУП C-типа (C-type natiuretic peptide, CNP) и N-концевого промозгового НУП (N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)). Анализ литературы проводился с использованием зарубежных и отечественных источников. Поиск проводился с помощью электронных библиографических баз данных — ScienceDirect, PubMed, MedLine, ClinicalTrials, eLIBRARY, РИНЦ. Для поиска литературных данных использовались следующие ключевые слова: генетические маркеры НУП, генетические полиморфизмы НУП, NT-proBNP, сердечная недостаточность, N terminal pro B type natriuretic peptide, genetic markers of natriuretic peptide, genetic polymorphisms, heart failure. Всего было проанализировано 163 источника литературы. Поиск включал систематические обзоры, опубликованные и неопубликованные рандомизированные контролируемые исследования и репрезентативные контролируемые наблюдательные исследования, в которых сообщалось о скорректированных оценках эффекта. В окончательный анализ публикаций не включались постерные доклады, диссертации и симпозиумы, были включены описания только крупномасштабных рандомизированных исследований, проведённых за последние 5 лет. Всего в окончательном анализе публикаций было рассмотрено 22 статьи.

Результаты

Биохимия НУП

Группа НУП состоит из трёх биологически активных пептидов: ANP, BNP и CNP [1]. ANP синтезируется и высвобождается главным образом предсердными миоцитами сердца, отсюда и название пептида. BNP синтезируется преимущественно в желудочках сердца, но также встречается в меньших количествах в предсердиях. CNP обычно вырабатывается в эндотелии кровеносных сосудов, хотя также может быть найден в других тканях, таких как мозг, почки и сердце. ANP и BNP представляют собой полипептиды, состоящие из 28 аминокислот, и имеют схожую структуру, но у них есть различия в последовательности аминокислот. ANP синтезируется и высвобождается предсердными миоцитами сердца, в ответ на увеличение объема крови в желудочках сердца. Оба пептида синтезируются в результате преобразования их предшественников (pro-ANP и pro-BNP) в биологически активную форму. ANP и BNP метаболизируются в основном в почках с помощью нейтральной эндопептидазы (NEP) и других протеаз [1][2]. Это приводит к образованию меньших биологически неактивных фрагментов, которые выводятся из организма с мочой. CNP обладает разнообразными биологическими функциями, включая регуляцию артериального давления (АД), роста и развития сосудов, а также костного метаболизма. В отличие от ANP и BNP, CNP часто связан с развитием костных тканей и играет важную роль именно в регуляции роста костей. Хотя ANP и BNP выполняют схожие функции в регуляции гемодинамики и гомеостаза жидкости, их различная экспрессия, структура и места действия могут приводить к некоторым различиям в их биологических эффектах и физиологическом значении. BNP оказывает ряд физиологических эффектов, включая вазодилатацию, снижение АД, ингибирование реабсорбции натрия и воды в почках, а также стимуляцию диуреза и натрийуреза [2]. Он также оказывает ингибирующее воздействие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, что важно для поддержания гомеостаза АД [3]. Аномалии в гене NPPA и гене NPPB или изменения в экспрессии BNP могут привести к различным нарушениям сердечно-сосудистой системы, таким как АГ, СН и другие патологии.

Роль НУП в патогенезе ССЗ

BNP играет важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, особенно, в развитии и прогрессировании ССЗ. Пока вклад в патогенез ССЗ не до конца изучен, но некоторые механизмы его действия можно предположить на основании имеющихся данных и исследований [1][4]:

1. Вазорегуляция. В условиях ССЗ, таких как АГ или СН, этот эффект BNP может оказывать благоприятное воздействие на работу сердца и кровеносных сосудов.
2. Пролиферация и ремоделирование сосудов. BNP также может влиять на пролиферацию и ремоделирование сосудистой ткани. В физиологической норме эти функции обеспечивают адаптацию здорового организма к изменяющимся условиям, но в условиях ССЗ это повышает риск нежелательных эффектов: гипертрофии миокарда или гиперплазии сосудов.
3. Взаимодействие с другими регуляторами. BNP может взаимодействовать с другими регуляторами сердечно-сосудистой системы, такими как ангиотензин II и НУП ANP и CNP. Эти взаимодействия могут оказывать комплексное влияние на функции сердца и сосудов в условиях различных заболеваний.
4. Метаболические эффекты. Существуют данные, указывающие на то, что BNP может оказывать влияние на метаболические процессы, такие как глюкоза-инсулиновый метаболизм и липидный профиль. Эти эффекты могут быть важными в патогенезе метаболических нарушений, которые часто сопровождают ССЗ. Убедительные данные свидетельствуют о том, что и ANP, и BNP регулируют энергетический баланс путем повышения эффективности митохондрий и снижения липогенеза in vitroи у экспериментальных животных in vivo[5]. Это также согласуется и с тем, что как концентрация ANP, так и BNP у здоровых людей среднего возраста отрицательно связаны с уровнем липидов и другими маркерами метаболического синдрома [6][7]. Предполагается, что эта обратная зависимость со временем будет усиливаться. Вероятно, уменьшая атеросклеротические изменения и снижая жесткость артерий, НУП улучшают снижение нагрузки на левый желудочек и помогают поддерживать высокую работоспособность миокарда на протяжении всей жизни.

Однако следует отметить, для полного понимания роли НУП в патогенезе различных CCЗ необходимы более крупные детальные исследования и длительные клинические наблюдения, на основе которых в дальнейшем должны проводиться разработки потенциальных терапевтических стратегий лечения ССЗ.

Роль BNP и NT-proBNP в диагностике ССЗ

Одним из основных применений BNP и NT-proBNP является выявление и оценка СН. Уровень BNP и NT-proBNP в крови обычно повышается при СН из-за дилатации желудочков, повышенного давления в сердце и ухудшения функции сердца. Измерение этих биомаркеров помогает в дифференциальной диагностике дыхательной недостаточности и других состояний, которые могут имитировать симптомы СН. Таким образом, уровень BNP и NT-proBNP может использоваться для оценки тяжести СН и прогнозирования риска неблагоприятных исходов у пациентов с СН. Уменьшение уровня этих биомаркеров может свидетельствовать об улучшении функции сердца и прогнозе. BNP и NT-proBNP считаются золотым стандартом биомаркеров при СН и получили рекомендацию класса IA в клинических руководствах, включая Американскую кардиологическую ассоциацию (AHA) и Европейское общество кардиологов (ESC) [8][9]. Однако на клиническую интерпретацию влияют такие факторы, как ожирение, которое снижает уровни в сыворотке, и различные состояния, такие как возраст, заболевания сердца, нарушения клапанов, фибрилляция предсердий и почечная недостаточность, которые повышают концентрации в плазме. BNP и NT-proBNP имеют схожую клиническую ценность для оценки сердечной функции, хотя NT-proBNP более стабилен и, по-видимому, не зависит от изменений в антикоагулянтах, контейнерах для сбора, положении тела или циркадном ритме [10].

Синтез и метаболизм BNP

Синтез BNP начинается с транскрипции гена NPPB в прекурсорный протеин, известный как pro-BNP. Затем проходит посттрансляционную модификацию и обработку в различных органеллах клетки, в результате чего образуется активный BNP. Процесс синтеза и обработки BNP включает в себя следующие этапы:

1. Транскрипция гена BNP. Ген NPPB, кодирующий BNP, транскрибируется в мРНК под действием РНК-полимеразы.
2. Трансляция: мРНК BNP затем транслируется на рибосомах, где происходит синтез прекурсорного протеина — pro-BNP.
3. Посттрансляционная модификация: pro-BNP проходит посттрансляционную модификацию в эндоплазматическом ретикулуме и далее в аппарате Гольджи, где происходит удаление сигнального пептида и образование биологически активного BNP.
4. Секреция. Сформированный BNP экспортируется из клетки и высвобождается в окружающую среду, где он может оказывать свои биологические эффекты.

Метаболизм BNP происходит в основном в почках и других тканях с помощью различных протеолитических ферментов, таких как нейтральная эндопептидаза (NEP) и аминопептидаза N. Эти ферменты разрушают BNP на меньшие фрагменты, которые теряют свою биологическую активность. Эти фрагменты затем выводятся из организма через мочу. Метаболизм BNP является важным аспектом его регуляции в организме, обеспечивая контроль его уровня и длительности действия.

Генетические полиморфизмы BNP

Гены NPPA и NPPB, кодирующие ANP и BNP, соответственно. Оба гена обильно экспрессируются в миокарде предсердий и желудочков на эмбриональных и внутриутробных стадиях. После рождения оба гена продолжают экспрессироваться в сердце, однако постнатальная экспрессия NPPA сильно подавляется в желудочках [11][12]. При стрессе про-пептиды высвобождаются сердцем, а желудочковая экспрессия как NPPA, так и NPPB сильно увеличивается в кардиомиоцитах [2]. Из-за этой особенности продукты гена, особенно NT-proBNP, который имеет более длительный период полураспада по сравнению с BNP и ANP, служат надежными молекулярными маркерами для оценки заболеваний сердца и прогрессирования хронической СН [3]. Патогенез СН, включающий в себя гемодинамическую перегрузку и повышенное растяжение стенок левого желудочка, а также повышенную нейрогормональную сигнализацию через ангиотензин II и эндотелин, все стимулы приводят к мощной транскрипционной активации локуса NPPA/NPPB как в ткани предсердий, так и желудочков. Было продемонстрировано, что связанная с СН активация экспрессии генов NPPA/NPPB частично осуществляется митоген-активируемыми протеинкиназами (MAPKs), в частности, опосредованными через внеклеточную сигнальную киназу (ERK-). При этом GATA4, NFAT и миокардин являются примерами вовлеченных ключевых факторов транскрипции [3][13]. Кроме того, NPPA также в настоящее время используется как маркер дифференцировки камер миокарда и врожденных пороков сердца [2][13].

Таким образом, циркулирующий BNP служит компенсаторным механизмом, компенсирующим чрезмерную сосудистую вазоконстрикцию при снижении насосной способности сердца. Однако мало что известно о генетических детерминантах BNP. Хотя в небольшом количестве научных работ исследовались генетические факторы, участвующие в вариабельности НУП у здоровых пациентов без СН, их роль и функции конкретно в сердечно-сосудистой системе никогда не оценивалась [14][15]. Лучшее понимание генетических факторов риска, связанных с изменчивостью НУП, может помочь лучше выявлять пациентов с риском развития ССЗ в будущем. Полногеномные ассоциативные исследования выявили корреляцию между генетическими вариантами, выявленными в локусе NPPA-NPPB, и уровнями НУП в крови пациентов с сердечной дисфункцией. Вариант (rs5065) в кодирующей области NPPA [16] и интронный вариант (rs1023252) в CLCN6 [17] связаны с уровнями NT-proBNP у пациентов с тяжелой СН. В недавнем крупном исследовании STANISLAS (1555 человек) подтверждено, что генетические полиморфизмы связаны с уровнями НУП и диастолической функцией [18]. В этом исследовании проводилось полногеномное исследование ассоциации (GWAS) и анализ генов-кандидатов, ориентированных на гены NPPB-NPPA, а также изучение их связи с ССЗ. Было получено семь однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), которые были расположены в одном и том же кластере генов, состоящем из MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), CLCN 6 (хлоридный потенциал-зависимый канал 6), NPPA, NPPB и C1orf167 (хромосома 1, открытая рамка считывания 167). Результаты, показали, что экспрессия гена NPPA была прямо связана с уровнями циркулирующего NT-proBNP. Кроме того, шесть SNP из генетического локуса NPPA-NPPB были связаны с диастолической функцией (показатель Е на эхокардиографии) и метаболическими особенностями (гликированный гемоглобин). Эти результаты позволяют предположить, что полиморфизмы НУП могут оказывать влияние на ранних стадиях ССЗ [18]. В другом крупном исследовании оценили наследуемость и изучили генетические ассоциации SNP в области гена BNP с циркулирующим NT-proBNP и распространенными ССЗ у 4331 участника семейного исследования долгой жизни [19]. Генотипы 10 SNP из областей NPPB и NPPA были протестированы на связь с NT-proBNP и распространенными сердечно-сосудистыми факторами риска. NT-proBNP был достоверно наследуемым (h2=0,21; p=4x1014), а минорные аллели rs632793 (p<0,001) и rs41300100 (p=0,05) ассоциировались с более высокими циркулирующими уровнями NT-proBNP. Таким образом, в этом семейном исследовании субъектов с исключительной продолжительностью жизни выявили несколько аллельных вариантов в области гена BNP, ассоциированных с уровнями NT-proBNP и распространенностью ССЗ [19]. В еще одном клиническом исследовании аллель rs198389 G в промоторе NPPB был связан с повышенным уровнем NT-proBNP на протяжении всей взрослой жизни, снижением систолического АД (1,6 мм рт.ст., p=0,006), диастолического АД (1 мм рт.ст., Р=0,003), АГ (отношение шансов 0,81 [ 0,72-0,92], p=0,002) и смертности от ССЗ (отношение рисков 0,75 [ 0,61-0,92]), а также увеличением продолжительности жизни [20]. В исследовании STOP-HF минорный аллель C генетического варианта BNP rs198389 был связан с более высоким циркулирующим уровнем BNP и более низким риском гипертонии [21]. Кроме того, в 5-летнем последующем исследовании носители аллеля C также имели меньший риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Можно предположить, что т. к. физиологическое действие BNP — пролиферация и ремоделирование миоцитов вместе с подавлением РААС [1], то более высокие уровни BNP в плазме, связанные с аллелем C rs198389, могут со временем препятствовать пагубному ремоделированию структуры сердца. В подтверждение этого заключения среди носителей минорного аллеля использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента было менее распространено, возможно, вследствие защитного действия BNP. Результаты этого исследования согласуются с данными о том, что хроническое повышение уровня BNP у крыс с гипертонией, вызванное генной терапией BNP, улучшает структуру и функцию сердечного миокарда [22]. Важно отметить, что в этой исследовательской работе носители аллеля C rs198389 также имели меньший риск развития серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, что позволяет предположить, что более высокие уровни циркулирующего BNP в сыворотке крови действительно могут оказывать благоприятный плейотропный эффект на клинические исходы ССЗ в долгосрочной перспективе. И наоборот, субъекты, у которых отсутствовал защитный аллель C rs198389, связанный с более высокими уровнями BNP, были идентифицированы как субъекты с повышенным сердечно-сосудистым риском [21]. Таким образом, актуальность генетического исследования биомаркеров НУП у пациентов с ССЗ как никогда значима. Дальнейшие исследования в этом направлении помогут привести к ранней оценке риска и выбору соответствующей терапии, которая позволит снизить риск прогрессирования СН и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Заключение

Изучение генетических полиморфизмов НУП важно, поскольку они могут влиять на риск развития и течение ССЗ, включая АГ и СН. Генетические полиморфизмы могут также помочь в определении прогноза заболевания и ответа на лечение, что делает их потенциально ценными маркерами для персонализированной медицины. Кроме того, понимание этих полиморфизмов может способствовать разработке новых терапевтических стратегий, направленных на улучшение исходов для пациентов с ССЗ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.