Экономическое бремя легочной артериальной гипертензии. Систематический обзор

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — это группа патологических состояний, характеризующихся повышением давления в легочной артерии и ее ветвях, обусловленным ремоделированием легочной артерии и ее ветвей, приводящих к правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов [1-4]. Помимо идиопатической и наследственной формы, ЛАГ также может быть ассоциирована с различными состояниями, такими как прием некоторых лекарств и/или токсинов, системными заболеваниями соединительной ткани, портальной гипертензией, врожденными пороками сердца, ВИЧ-инфекцией [1][3][4]. Катетеризация правых отделов сердца является золотым стандартом диагностики различных форм легочной гипертензии, в т. ч. и ЛАГ [5][6]. Согласно актуальным Европейским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению легочной гипертензии, диагностическими критериями ЛАГ являются повышение среднего давления в легочной артерии >20 мм рт.ст. и легочного сосудистого сопротивления >2 ЕД Вуда при давлении заклинивания в легочной артерии ≤15 мм рт.ст. [1]. ЛАГ — это редкое заболевание, заболеваемость которого, по данным метаанализа, составляет от 1,5 до 32 случаев на 1 млн человек, а распространённость — от 12,4 до 268 случаев на 1 млн человек [7].

Для лечения ЛАГ используется дорогостоящая патогенетическая терапия, к которой относятся ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил), антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан, мацитентан, амбризентан), стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат), аналоги простациклина (трепростинил, илопрост, эпропростенол), селективные агонисты простациклиновых рецепторов (селексипаг) [1, 3, 4, 8]. Антагонисты кальция могут назначаться пациентам с положительной вазореактивной пробой [1][4], которая, однако, встречается только у 10-15% пациентов с идиопатической легочной гипертензией [9]. В качестве поддерживающей терапии могут использоваться диуретики, антиагреганты и антикоагулянты, антагонисты минералокортикоидных рецептов, и другие лекарственные средства [1][4]. Кроме этого, доступно хирургическое лечение ЛАГ — трансплантация комплекса сердце-легкие, септостомия [1][3][4]. Однако все эти методы лечения ЛАГ обладают различной степенью доступности, многие пациенты сталкиваются с отменой и/или снижением дозы или временным обрывом ЛАГ-специфической терапии из-за финансовых проблем и трудностями с лекарственным обеспечением [10]. Кроме этого, у многих пациентов с ЛАГ отмечается значительная временная задержка от появления первых симптомов до верификации диагноза [11-13].

В настоящее время во многих странах мира возникло понимание, что для обеспечения максимально эффективной помощи требуется планирование объемов финансирования и рациональное использование средств [14]. Исследования бремени болезни или анализ стоимости заболевания (cost of illness — COI) могут выступать инструментом для выделения приоритетных направлений в развитии и повышении качества оказания медицинской помощи. Они позволяют рассчитать не только экономические исходы, но и оценить социальные последствия заболевания (заболеваемость, распространённость заболевания, уровень инвалидности, нетрудоспособность и т. д.). В исследованиях стоимости заболевания обычно оценивают прямые затраты (затраты системы здравоохранения на оказание медицинской помощи: амбулаторное и стационарное лечение, лекарственную терапию, расходные материалы, реабилитацию и т. д.), прямые немедицинские затраты (затраты, возникшие вследствие заболевания, но не связанные с процессом оказания медицинской помощи, например, выплаты по причине временной нетрудоспособности, выплаты по инвалидности и пр.) и непрямые (потери валового внутреннего продукта, обусловленные снижением производительности труда вследствие временной и стойкой нетрудоспособности и преждевременной смерти) [15].

Таким образом, оценка стоимости ЛАГ является актуальной проблемой для организаторов здравоохранения и позволяет планировать использование ресурсов здравоохранения у пациентов с данным заболеванием. В статье представлен систематический обзор исследований, посвященных оценке стоимости ЛАГ.

Методология исследования

Мы произвели систематический поиск исследований, посвященных оценке стоимости ЛАГ, опубликованных до 30 ноября 2023г. Поиск осуществлялся в базе данных PubMed/MEDLINE, EMBACE для англоязычных публикаций и в базе данных РИНЦ для исследований на русском языке. Были использованы следующие поисковые запросы: "легочная артериальная гипертензия", "легочная гипертензия" в сочетании с "затраты", "прямые затраты", "непрямые затраты", "экономическое бремя", "стоимость болезни", "затраты на здравоохранение". Запросы были адаптированы для поиска соответствующих исследований в каждой из приведенных выше баз данных. Дополнительно был применен фильтр: "возраст больше 18 лет". Результаты поиска были просмотрены и оценены двумя исследователями независимо друг от друга.

Исследования включались в обзор, если соответствовали заранее определённым критериям включения:

1) исследования, изучавшие экономическое бремя (стоимость) ЛАГ (группа I согласно клинической классификации легочной гипертензии), включая прямые и непрямые затраты или только одни из них,

2) в исследованиях изучались пациенты с различными формами ЛАГ (обобщенно) у взрослых пациентов (старше 18 лет),

3) в исследованиях учитывается стоимость ЛАГ-специфической терапии,

4) исследования на английском или русском языках.

Исследования исключались, если:

1) изучали легочную гипертензию другой этиологии (группа II-V согласно клинической классификации легочной гипертензии),

2) оценивали только одну форму ЛАГ,

3) не представлены отдельно результаты по стоимости терапии и отсутствие данных об использовании ЛАГ-специфической терапии,

4) оценивали эффективность конкретных лекарственных препаратов и методов лечения (исследования затраты-эффективности, влияния на бюджет, минимизации затрат и т. д.),

5) оценивали только один тип затрат (только затраты на терапию, только затраты на госпитализации и т. д.),

6) изучали ЛАГ у пациентов младше 18 лет,

7) были опубликованы только в виде тезисов конференций.

Извлеченные данные каждого исследования заносились в специальную форму, которая включала в себя название исследования, авторов, год публикации, страну, период исследования, дизайн исследования, источники данных, количество пациентов с ЛАГ, применяемую ЛАГ-специфическую терапию, основные результаты. Результаты исследований представлены как средние (медиана) на одного пациента в месяц в долларах США (USD), если не обговаривается иное. Если в публикациях данные о затратах были представлены в другой валюте, то они конвертировались в USD на основании средневзвешенного курса за 2022г. Учитывались только затраты, связанные с ЛАГ.

Результаты

Идентификация исследований

Исходно было выявлено 105 потенциальных публикаций, из которых 98 источников на английском и 7 на русском языках. После скрининга названий статей и абстрактов для дальнейшей оценки осталось 20 публикаций на английском и 1 на русском языках. После подробного анализа публикаций 8 статей были исключены, т. к. не соответствовали критериям включения и исключения. В конечном счете, 13 исследований (12 на английском и 1 на русском языках) были включены в систематический обзор (рис. 1).

Характеристика исследований

В систематический обзор были включены исследования, проведённые в различных странах: Россия, США, Испания, Канада, Германия (табл. 1). Большая часть исследований (n=10) представляли собой ретроспективный анализ административных баз данных, 2 исследования являлись комбинированными ретро-проспективными исследованиями, 1 исследование было моделированием, при этом исследования отличались по способу идентификации больных с ЛАГ, продолжительности наблюдения, доступной на период исследования терапии и анализируемым затратам. В 10 исследованиях анализировались только прямые затраты, в 4 исследованиях также анализировались затраты до верификации диагноза ЛАГ. Размер выборки в исследованиях варьирует от 33 до 3908 пациентов с ЛАГ. Большинство исследований предоставили достаточный объем данных о характеристиках пациентов, таких как сопутствующие заболевания, тип страхования, регион или тяжесть заболевания.

Стоимость ЛАГ

Прямые затраты. Средние прямые затраты на одного пациента с ЛАГ после верификации диагноза в месяц варьировали от 2023 до 9915 USD, медиана (для исследований, где данные представлены в виде медианы) от 1141,5 до 8144 USD. Средние затраты на лекарственную терапию составляли 309-4590 USD (медиана 1043-4053 USD) на 1 пациента в месяц, на госпитализации 134-6175 USD (медиана 46-1820 USD) на 1 пациента в месяц, амбулаторную помощь 23,5-1632 USD (медиана 4-551 USD) на 1 пациента в месяц. В большинстве исследований основным драйвером прямых затрат являлась ЛАГ-специфическая терапия, причем со временем отмечалась тенденция к увеличению затрат на терапию [16][20-28]. Однако в нескольких работах основным драйвером прямых затрат являлись госпитализации [17-19].

Средние прямые затраты на 1 пациента с ЛАГ до верификации диагноза в месяц составляли от 1017 до 9723 USD, в 1 исследовании данные были представлены в виде медианы (140 USD) [28]. Период наблюдения до верификации диагноза варьировал от 6 до 12 мес. До верификации диагноза основным драйвером прямых затрат были госпитализации, средние затраты на которые были 355-6798 USD на 1 пациента в месяц. Средние затраты на терапию составили 45-537 USD на 1 пациента в месяц, амбулаторную помощь 961-1732 USD на 1 пациента в месяц, однако только в 2 исследованиях были представлены затраты на амбулаторную помощь до верификации диагноза [19][22].

Во всех исследованиях [19][22][25][28], где рассматривались прямые затраты как до верификации ЛАГ, так и после нее, кроме исследования Sikirica M, et al. [22], отмечалось существенное увеличение прямых затрат после верификации диагноза, что было связано с увеличением затрат на ЛАГ-специфическую терапию. В работе Sikirica M, et al. [22], наблюдалось снижение всех прямых затрат после верификации диагноза на 16%, несмотря на 6-кратное увеличение затрат на терапию. В то же время отмечалось 5-кратное снижение затрат на госпитализации, а также снижение других прямых затрат, не связанных с терапией, что привело к уменьшению общих прямых затрат после верификации диагноза. В 2 других исследованиях [25, 28] такого существенного снижения затрат на госпитализации не наблюдалось, хотя отмечалось уменьшение всех прямых затрат, не связанных с лекарственной терапией. Кроме этого, отмечалось уменьшение и непрямых затрат после верификации ЛАГ [28]. C другой стороны, в исследовании Said Q, et al. было выявлено увеличение всех видов прямых затрат после верификации диагноза [19].

В США [17-22][24][25][27], Германии [16], Канаде [23] и Испании [26] не отмечается существенных различий по затратам, в то время как в России [28] все типы затрат были существенно ниже, чем в других странах, как до верификации диагноза, так и после нее.

Непрямые затраты. Непрямые затраты оценивались только в 3 исследованиях: в Испании и США средние непрямые затраты составили 214 и 1226 USD на 1 пациента в месяц, соответственно [26][27], в России медиана — 65 USD [28]. Непрямые затраты до верификации диагноза оценивались только в 1 исследовании (медиана непрямых затрат составила 102 USD на 1 пациента в месяц) [28].

Обсуждение

ЛАГ наносит большой социально-экономический ущерб обществу и системе здравоохранения в различных странах мира, однако имеющихся данных о непрямых затратах недостаточно. Основным драйвером прямых затрат являются затраты на ЛАГ-специфическую терапию, а также госпитализации. Расхождения в прямых затратах в различных исследованиях обусловлены различиями в дизайне исследований, используемой специфической терапии и долей пациентов с комбинированной терапией на момент проведения исследования. Из-за различий в активных фармацевтических ингредиентах, путях введения, суточных дозах и ценах на каждое лекарство затраты на лекарственную терапию могут значительно различаться у пациентов, получающих разные режимы лечения, при этом они значительно выше при использовании комбинированной специфической терапии [17][20]. Кроме этого, наблюдается тенденция к увеличению прямых затрат и затрат на терапию со временем, что обусловлено появлением новых лекарственных средств, стоимость которых выше, а также накоплением данных о большей эффективности комбинированной терапии, в т. ч. в качестве стартовой [29-31], что получило отражение в клинических рекомендациях: если в Европейских клинических рекомендациях по диагностике и лечению легочной гипертензии, опубликованных в 2015г, допускалась постепенная эскалация ЛАГ-специфической терапии, начиная с монотерапии [32], то в последних рекомендациях от 2022г использование комбинированной стартовой терапии выходит на первое место [1].

Данные об изменении затрат после верификации диагноза противоречивы: в большинстве работ отмечалось уменьшение прямых затрат, за исключением затрат на терапию [22][25][28], в то время как в более ранней работе отмечалось увеличение всех затрат [19]. Одной из возможных причин различий могут быть различия в используемой ЛАГ-специфической терапии и ее влиянии на частоту госпитализаций, за счет которых в первую очередь отмечалось уменьшение нефармакологических затрат после верификации диагноза. Эффективность ЛАГ-специфической терапии в отношении риска госпитализаций была продемонстрирована в различных рандомизированных клинических исследованиях. Например, в исследовании SERAPHIN мацитентан по сравнению с плацебо уменьшал риск госпитализаций, связанных с ЛАГ, и их продолжительность на 51,6% (p<0,0001) и 52,3% (p=0,0003), соответственно [33]. Положительный эффект силденафила на продолжительность госпитализаций был показан у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с системными заболеваниями соединительной ткани [34]. В исследовании GRIPHON у пациентов, принимавших селексипаг, отмечалось снижение первичной и вторичных комбинированных конечных точек, которые включали госпитализации из-за ухудшения течения ЛАГ [35]. В исследовании AMBITION стартовая комбинированная терапия была ассоциирована со снижением риска госпитализаций из-за ЛАГ на 63% при сравнении с монотерапией (отношение рисков =0,372, 95% доверительный интервал: 0,217-0,639, p=0,0002) [31].

В России все типы затрат существенно ниже, чем в других странах, что может быть обусловлено не только различным дизайном исследований, но и особенностями системы здравоохранения, оплаты и стоимостью госпитализаций [36]. В частности, в настоящее время в России не сформированы отдельные клинико-статистические группы (КСГ) для ЛАГ ¹, врачи вынуждены использовать КСГ для других нозологий (обычно для застойной сердечной недостаточности), из-за чего занижается стоимость каждой госпитализации с ЛАГ, при этом очевидно, что затраты на лечение и диагностику ЛАГ существенно отличается от других нозологий [15]. Несмотря на это, в России сохраняется тот же тренд на увеличение общих прямых затрат после верификации диагноза при уменьшении прямых затрат, не связанных с ЛАГ-специфической терапией [28]. Необходимы дальнейшие исследования стоимости ЛАГ в России с большей выборкой пациентов и использованием более точной методологии оценки затрат на госпитализации.

Наблюдаемое после верификации ЛАГ в 3 исследованиях [22][25][28] снижение затрат, не связанных с лекарственной терапией, может говорить о потенциальной экономической эффективности ЛАГ-специфической терапии в реальной клинической практике при снижении ее стоимости.

Стоит отметить, что стоимость заболевания, в первую очередь терапии, является одним из важнейших факторов, влияющих на клинические результаты. В литературе существует понятие "неприверженности из-за стоимости", которое определяется как низкая приверженность к лечению, возникающая вследствие отсутствия возможности у пациента заплатить за назначенное лечение или получить его по льготному обеспечению. Типичными сценариями неприверженности из-за стоимости является уменьшение дозы или полное прекращение приема препарата из-за задержек в его получении [37]. По данным литературы, в России более половины пациентов с ЛАГ сталкиваются с данной проблемой из-за финансовых соображений или трудностей с лекарственным обеспечением [10]. Однако в отличии от других причин неприверженность из-за стоимости представляет собой особый путь, в котором финансовые инвестиции в лекарственное обеспечение могут привести к прямому улучшению доступа к лекарствам и улучшению результатов лечения пациентов [38][39].

Заключение

ЛАГ наносит обществу и системе здравоохранения в различных странах мира большой социально-экономический ущерб, который в первую очередь обусловлен затратами на лекарственную терапию и госпитализации. Наблюдаемое в некоторых исследованиях снижение затрат, не связанных с лекарственной терапией после верификации ЛАГ, может говорить не только о клинической эффективности ЛАГ-специфической терапии, но и ее потенциальной экономической эффективности в реальной клинической практике при снижении ее стоимости. Необходимы дальнейшие исследования для изучения данного вопроса, а также исследования, оценивающие непрямые затраты ЛАГ, в т. ч. и до верификации диагноза. В России также необходима разработка КСГ для данной нозологии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.