Долгосрочные эффекты усиленной наружной контрпульсации в ведении пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью: данные исследования EXCEL

В течение последних 20 лет сохраняется рост распространенности хронической сердечной недостаточности (ХСН), одной из основных причин формирования которой является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1]. Несмотря на увеличение состава базисной терапии и охвата ею пациентов с ХСН, прогноз этих пациентов остается неблагоприятным — при ХСН I-II функционального класса (ФК) медиана времени дожития составляет 8,4 года, а при ХСН III-IV ФК — 3,8 года [1]. Ведение пациентов с ИБС, осложненной ХСН, должно включать комплексный подход, охватывающий медикаментозное и немедикаментозное лечение. Несмотря на доказанные преимущества немедикаментозного лечения, обеспечивающего до 30% эффекта лечебных мероприятий, существенная часть пациентов его не получает [2][3].

Все это обуславливает актуальность поиска дополнительных методов лечения, одним из которых может быть усиленная наружная контрпульсация (УНКП), эффективность и безопасность которой продемонстрированы в ряде исследований [4][5]. Большинство проводимых исследований эффективности УНКП имеет нерандомизированный характер, небольшие выборки и/или малую длительность наблюдения, что ограничивает внедрение их результатов в клиническую практику и требует проведения полноценных рандомизированных контролируемых исследований [6][7].

Цель исследования: изучить долгосрочное влияние комплексной терапии с добавлением УНКП на толерантность к физической нагрузке, качество жизни и систолическую функцию сердца у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН.

Материал и методы

Дизайн, критерии включения/невключения проспективного открытого рандомизированного исследования EXCEL (Long-term Effects of enhanced eXternal CountErpuLsation; NCT05913778), а также характеристики пациентов были подробно изложены ранее [8][9].

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

В исследовании EXCEL 118 пациентов с верифицированной стабильной ИБС, осложненной ХСН II-III ФК по классификации NYHA со сниженной или промежуточной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), были рандомизированы в две группы (рис. 1).

Пациентам 1 группы (n=59) дополнительно к оптимальной медикаментозной терапии проводили УНКП (35 ч по стандартному протоколу, 2 курса в год). Пациентам 2 группы (n=59) дополнительно к оптимальной медикаментозной терапии проводили УНКП (35 ч по стандартному протоколу, 1 курс в год).

Все пациенты, включенные в исследование, находились на амбулаторном наблюдении, получали оптимальную медикаментозную терапию по поводу ИБС, ХСН и сопутствующих заболеваний. Все пациенты принимали оптимальную медикаментозную терапию в подобранных дозах минимум 3 мес. до включения в исследование.

В данной публикации представлены результаты наблюдения пациентов в течение 36 мес. исследования.

Всем пациентам исходно, через 12, 24, 36 мес. проводились: оценка уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP); клинического статуса (Шкала оценки клинического состояния в модификации В. Ю. Мареева); толерантности к физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой — 6МХТ); качества жизни (опросник Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire — MLHFQ); ФВ ЛЖ по данным эхокардиографии; регистрация нежелательных побочных реакций во время процедур УНКП.

Первичной конечной точкой была доля пациентов с увеличением расстояния, проходимого по данным 6МХТ, по крайней мере на 20% по сравнению с исходным. Вторичные конечные точки включали возникновение неблагоприятных сердечно-сосудистых клинических исходов (инфаркт миокарда, реваскуляризация, инсульт, смерть), появление новых случаев фибрилляции предсердий, сахарного диабета, снижения функции почек (снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации на уровне не <50% или снижение более чем на 30 мл/мин на 1,73 м² от рандомизации до <60 мл/мин на 1,73 м²), а также госпитализаций по поводу ХСН.

Статистическую обработку данных выполняли в программе SPSS Statistic 27 (IBM, США). Результаты представлены как медиана и интерквартильный размах — Me [ 25-й процентиль; 75-й процентиль]. Для сравнения групп применяли критерий U Манна-Уитни для количественных и качественных порядковых переменных и двусторонний точный тест Фишера для категориальных переменных. В целях оценки изменений показателей по сравнению с исходным уровнем (внутри каждой группы) применяли тест Вилкоксона для количественных и качественных порядковых переменных, критерий хи-квадрат МакНемара для категориальных переменных, критерий Фридмана для сравнения ≥3 связанных групп. Статистически значимыми считали различия при двустороннем р<0,05.

Результаты

Характеристика изучаемых групп

Пациенты 1 и 2 групп были сопоставимы по возрасту (64,8 [ 57,6; 71,2] vs 64,5 [ 57,0; 71,0] лет, p=0,548), полу (мужчин 81,4% vs 79,7%, p=0,502) и основным клинико-демографическим показателям.

За время наблюдения (36 мес.) пациенты исследуемых групп лечение УНКП переносили удовлетворительно. Частота побочных эффектов представлена в таблице 1. Все побочные эффекты носили временный характер и/или не повлияли на дальнейшее лечение УНКП.

Динамика изучаемых показателей

За время исследования (36 мес.) во обеих группах отмечалась стойкая положительная динамика ФК ХСН (рис. 2) — средний ФК через 36 мес. снизился в 1 группе с 2,40 исходно до 1,86, а во 2 группе с 2,37 до 2,17, соответственно (рис. 2).

При оценке динамики толерантности к нагрузке у пациентов группы УНКП увеличение пройденного расстояния по данным 6МХТ отмечено в обеих группах. Максимальный прирост проходимой в 6МХТ дистанции отмечен на первом году наблюдения — в 1 группе через 12 мес. — на 44,8% от исходного уровня (95% доверительный интервал (ДИ): 24,7-64,9), через 24 мес. — на 56,6% (+11,8%; 95% ДИ: 36,2-75,1), через 36 мес. — на 59,4% (+2,8%; 95% ДИ: 36,9-76,8), а во 2 группе — на 22,7% (95% ДИ: 17,2-28,2), 33,6% (+10,9%; 95% ДИ: 27,3-39,9) и 34,3% (+0,7%; 95% ДИ: 26,7-40,1), соответственно (рис. 3).

При оценке динамики качества жизни у пациентов группы УНКП отмечено статистически значимое ее улучшение по данным опросника MLHFQ (табл. 2). Через 12 мес. суммарная оценка по MLHFQ в 1 группе снизилась на 33,6% (95% ДИ: 29,8-37,4), через 24 мес. — на 40,5% (95% ДИ: 36,6-44,4), через 36 мес. — на 43,8% (95% ДИ: 40,5-47,1), а во 2 группе — на 21,7% (95% ДИ: 18,6-24,8), 30,1% (95% ДИ: 26,8-33,4) и 30,0 (95% ДИ: 26,4-33,6), соответственно.

Помимо этого, в 1 и 2 группах через 12 мес. отмечено статистически значимое увеличение ФВ ЛЖ, сохранявшееся через 24 и 36 мес., а также статистически значимое снижение уровня NT-proBNP, сохранявшееся на протяжении всего исследования (табл. 2).

Первичные и вторичные конечные точки

Доля пациентов с увеличением пройденного расстояния в 6МХТ >20% в 1 и 2 группах через 12 мес. составила 96,6% (n=57) и 71,1% (n=42) (p<0,001), через 24 мес. — 98,3% (n=58) и 77,9% (n=46) (p<0,001), через 36 мес. — 100% (n=59) и 79,7% (n=47) (p<0,001), соответственно.

Частота вторичных конечных точек в изучаемых группах представлена в таблице 3.

Обсуждение

В исследовании EXCEL, одном из первых отечественных рандомизированных исследований, продемонстрировано положительное влияние добавления УНКП к оптимальной медикаментозной терапии при долгосрочном лечении пациентов с ХСН ишемического генеза [8][9]. Позитивная динамика проявилась в стабильном улучшении клинического и функционального статуса пациентов, увеличении толерантности к нагрузкам, систолической функции сердца и, как следствие, улучшении их качества жизни. Данные изменения были значимо более выражены в группе с бо́льшим количеством процедур (2 курса в год по сравнению с 1 курсом в год).

Переносимость процедур УНКП за время наблюдения (36 мес.) была удовлетворительной. Зарегистрированные побочные эффекты не потребовали отмены лечения УНКП или изменения его режима. Тщательный отбор пациентов с исключением противопоказаний, соблюдение техники проведения процедур позволяют существенно улучшить переносимость лечения УНКП.

В обеих группах отмечена положительная динамика ФК ХСН (средний ФК снизился в 1 группе с 2,40 до 1,95 через 24 мес., а во 2 группе с 2,37 до 2,19, соответственно) и клинического статуса пациентов. Также в обеих группах выявлено значимое увеличение пройденного расстояния по данным 6МХТ, прирост ФВ ЛЖ, снижение уровня NT-proBNP и улучшение качества жизни (MLHFQ). При этом динамика изучаемых показателей в 1 группе была значимо более выражена по сравнению со 2 группой.

За период наблюдения в 1 группе летальных исходов не зарегистрировано, а во 2 группе смертность составила 3,4%. Хотя частота регистрируемых событий во 2 группе за 3 года была чаще чем в 1 группе, значимых различий между группами по каждому типу события получено не было.

Краткосрочная и среднесрочная эффективность лечения УНКП уже доказана в ранее проведенных исследованиях [4][5][10-12], однако при ведении пациентов с ХСН ишемического генеза более актуальным является оценка долгосрочных эффектов данного вида лечения. Нами не найдено аналогичных по дизайну исследований длительностью от 2-3 лет и более. В большинстве работ с подобными сроками (2-3 года) наблюдение пациентов осуществлялось после однократного курса УНКП (35 ч), а не при ежегодном ее применении.

Схожие долгосрочные исследования УНКП проводились с участием пациентов со стабильной ИБС, в т. ч. осложненной ХСН, однако курс УНКП проводился только однократно [6][13].

Так, в открытом нерандомизированном исследовании Ю. И. Бузиашвили и др. проведена оценка влияния УНКП у пациентов с ХСН, осложнившей течение ИБС (n=45), в сравнении с пациентами, получавшими только фармакотерапию (n=26) [6]. Длительность наблюдения составила 3 года. Сразу после курса УНКП (35 ч) отмечено значимое снижение среднего ФК ХСН с 3,18 до 2,20 с последующим восстановлением до 2,84 к концу 3 года наблюдения. Однако на протяжении 3 лет наблюдения средний ФК ХСН в группе УНКП был значимо ниже, чем в группе контроля. Схожая динамика наблюдалась и в отношении результатов 6МХТ, ШОКС и уровня NT-proBNP. Авторы не выявили значимой динамики ФВ ЛЖ за время наблюдения, несмотря на некоторое ее увеличение в группе УНКП в первые 3 мес. Эффект УНКП по влиянию на эти показатели, зарегистрированный после 35-часового курса лечения, сохранялся около 3-6 мес. и затем постепенно уменьшался. За 3 года наблюдения в группе УНКП летальных исходов не зарегистрировано, в то время как в группе медикаментозного лечения смертность составила 23,1%.

В другое исследование, выполненное Soran O, et al., были включены 363 пациента с рефрактерной стенокардией и ФВ ЛЖ ≤35%, длительность наблюдения составила 2 года [13]. УНКП выполнялась по стандартному протоколу 1 раз в год, и только 20% пациентов имели повторный курс УНКП. После курса УНКП через 6 мес., 1 год и 2 года пациентов опрашивали по телефону или при посещении клиники. Основными неблагоприятными сердечными исходами считались совокупность смерти, инфаркта миокарда, чрескожного коронарного вмешательства и коронарного шунтирования. Женщины реже мужчин завершали курс лечения (75% vs 82%). Качество жизни пациентов через 2 года оказалось значимо лучше, чем исходно, но несколько хуже, чем сразу после курса УНКП. Двухлетняя выживаемость составила 83%, выживаемость без основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий — 70%, не имели госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — 43% пациентов, а случаев декомпенсации ХСН — 81%.

Преимущества режима лечения из 2 курсов УНКП в год над 1 курсом в год скорее всего обусловлены сроками сохранения эффектов (до 3-6 мес.), что было продемонстрировано в ряде исследований [6][11][12]. Поэтому для достижения устойчивого эффекта УНКП целесообразно стремиться к проведению 2 курсов в год или выбору альтернативных протоколов [9].

В основе положительного влияния УНКП у пациентов с ХСН ишемического генеза могут лежать гемодинамические (синхронное снижение систолического артериального давления и постнагрузки на сердце), сосудистые (улучшение напряжения сдвига с ростом вазодилатирующего эффекта и снижения периферического сопротивления) и тканевые (снижение индекса энергопотребления миокарда и его потребности в кислороде) эффекты [14-16]. Уменьшение ишемической потери кардиомиоцитов при ХСН на фоне лечения УНКП происходит также за счет гемодинамических (рост диастолического артериального давления на 26-157% и улучшение коронарной перфузии) сосудистых и тканевых (улучшение напряжения сдвига со стимуляцией ангиогенеза, секреции эндотелиоцитами вазоактивных веществ, торможением воспаления и окислительного стресса) эффектов [16]. Увеличение сократимости происходит за счет повышения уровня адреномедуллина плазмы, недостаток которого способствует фиброобразованию в миокарде, снижению ФВ ЛЖ с уменьшением числа митохондрий, мембранного потенциала и дыхательной функции кардиомиоцитов [17].

Ограничения исследования. Несмотря на достаточную мощность исследования, все же в подобных работах хотелось бы иметь большее количество участников из нескольких центров, что не всегда возможно из-за технических и организационных трудностей. За время проведения исследования (~7 лет) принимались новые клинические рекомендаций по лечению ХСН и изменялась оптимальная медикаментозная терапия, что делает ее оценку несколько затруднительной.

Оценка толерантности к физической нагрузке проводилась с помощью доступных нам методов (6МХТ), а не "золотых стандартов" (кардиопульмональный нагрузочный тест), что также необходимо учитывать при интерпретации результатов.

Заключение

В исследовании EXCEL продемонстрировано стойкое положительное влияние УНКП у пациентов со стабильной ИБС, осложненной ХСН, на толерантность к физической нагрузке, качество жизни, функциональные параметры сердца, которое зависело от времени экспозиции (количества) процедур УНКП. Расширение комплексной программы кардиореабилитации пациентов данной категории с добавлением УНКП может способствовать повышению ее эффективности, а также повысить приверженность пациентов лечебным и реабилитационным мероприятиям.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.