Молекулярно-генетическая характеристика пациентов с гипертрофической кардиомиопатией: обзор

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — диагноз, устанавливающийся в каждом случае гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) неясного генеза, когда стенка ЛЖ ≥15 мм в одном или более сегментах миокарда согласно данным визуализирующих методик [1].

По мнению авторов, многих исследований частота встречаемости данного заболевания составляет ~0,2% [1]. Однако при использовании более чувствительных методов визуализации (магнитно-резонансная томография, компьютерная томография) и широком использовании генетического тестирования и каскадного скрининга для родственников первой линии родства распространенность ГКМП соответствует 0,6% (1:167). Частота в общей популяции превышает встречаемость ГКМП в кардиологической практике, связано это с тем, что большая часть пациентов остается не идентифицированной ввиду длительного асимптомного течения [1][2]. Смертность при ГКМП составляет 1-6% [3]. Известно, что большая часть случаев ГКМП наследственно обусловлены. Данное заболевание ассоциировано с мутациями в генах, кодирующих белки саркомеров, функциональных единиц миофибриллы, в которой происходит мышечное сокращение [4]. Около 80% мутаций были обнаружены в генах MYH-7 и МУВPС-З, кодирующих тяжелую цепь 3-миозина и миозин-связывающий белок С. Примерно 12% случаев наследственной ГКМП обусловлены мутациями в генах TNNТ2, TNNI3 и ТРМ1, кодирующих кардиальный тропонин Т, кардиальный тропонин I и альфа-тропомиозин [5].

Вышеназванные гены являются не единственными предикторами ГКМП. По данным различных исследований доказана связь ГКМП с мутациями генов, кодирующих другие белки: регулирующие Ca-обмен, белки Z-дисков, а также иные белки сократительного аппарата. Кроме того, ГКМП может быть одним из проявлений некоторых метаболических и нейромышечных заболеваний, а также синдромов Нунан и LEOPARD [6].

Необходимо добавить, что при наличии мутации выраженных клинических проявлений ГКМП может и не быть, а носители одинаковых патогенных мутаций могут различаться по многим параметрам: возрасту манифестации ГКМП и степенью выраженности симптомов [7][8].

Вследствие генетической разнородности данного заболевания существуют трудности в верификации ГКМП с помощью молекулярно-генетических методов исследования. Кроме этого, с внедрением высокопроизводительных методов секвенирования в клиническую практику происходит постепенная переоценка роли ранее описанных генетических вариантов в развитии данного заболевания [9].

Также в результате увеличения объемов и распространения генетического тестирования с каждым годом у пациентов выявляются новые мутации в ассоциированных с ГКМП генах [10], роль которых в развитии заболевания еще только предстоит установить. Все эти факторы на данный момент ограничивают возможности применения генетического тестирования для точной постановки диагноза, семейного анализа и прогнозирования течения заболевания.

Цель исследования — выявить наиболее распространенные молекулярно-генетические предикторы ГКМП путем анализа литературных данных.

Методология поиска источников

Поиск публикаций на русском и английском языках осуществляли по базам данных электронных ресурсов PubMed (MEDLINE), Scopus, eLIBRARY, Google Scholar, используя ключевые слова: "гипертрофическая кардиомиопатия", "кардиомиопатия", "обструкция выводного тракта левого желудочка", "гены", "молекулярно-генетическое исследование", "тяжелые цепи миозина". В представленном обзоре литературы рассмотрены только статьи с полным текстом в открытом доступе. При подготовке обзора литературы проведен анализ публикаций с 2000г. Дата последнего поиска — 01.02.2024. Всего было рассмотрено 23 статьи.

Результаты

Молекулярно-генетическая характеристика пациентов с ГКМП

ГКМП является крайне разнородным фенотипом, в основе развития которого могут лежать как мутация одного гена, так факторы среды (профессиональные спортсмены в некоторых видах спорта, гипертоники со стажем). Однако между этими крайностями находится множество олигогенных форм, ГКМП на фоне моногенных заболеваний (болезнь Фабри, синдром Нунан, LEOPARD-синдром, болезнь Помпе, синдром Гурлера, атаксия Фридрейха и др.).

Исследователи из Республики Беларусь Чакова Н. Н. и Ниязова С. С. представили таблицу, включающую в себя список основных генов, мутации в которых доказано ассоциированы с ГКМП (табл. 1). Однако сами авторы подчеркивают необходимость продолжения генетического анализа пациентов, поскольку доля мутации в генах саркомеров составляет примерно 60% пациентов, у оставшихся 40% пациентов не удалось доказать достоверной связи ГКМП с мутациями в предложенных генах.

Компоненты толстых филаментов

Большинство мутаций, ассоциированных с ГКМП, являются "индивидуальными", т. е. распространяются в пределах одной семьи. Наряду с этим были выявлены наиболее распространенные. Среди них можно выделить замену р.Аrg502Тrp в MYBPC3, которая была обнаружена у 2,4% не связанных между собой европеоидов [11].

У пациентов с ГКМП преимущественно отмечается носительство одного мутантного аллеля в гетерозиготном состоянии, однако при использовании метода автоматического секвенирования у 5-7% больных были обнаружены несколько гетерозиготных мутаций в одном и том же или в различных генах. Гомозиготные мутации выявляются довольно редко. [10][11].

По результатам исследования Дементьевой Е. В. и др. [12]: только у 1 из 15 обследованных пациентов из Новосибирского НМИЦ им. акад. Е. Н. Мешалкина с ГКМП диагноз был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. Наряду с этим, мутации в генах MYL2, LDB3, MYH7, MYBPC3, MYPN были выявлены у 8 пациентов, однако достоверно судить об их значении в развитии ГКМП по ряду причин нам не представляется возможным. Потому определено направление дальнейших исследований на выяснение способности этих мутаций запускать развитие ГКМП.

Компоненты тонких филаментов

Дземешкевич С. Л. и др. в 2019г исследовали 21 пациента, прооперированных по поводу ГКМП. Изучалась ассоциация со следующими генами: MYBPC3, MYH7, TNNT2, MYL2, MYL3, TPM1, TNNI3, ACTC1, LDB3, TAZ. Патогенные мутации в генах саркомерных белков выявлены у 9 пациентов. У одного обследуемого верифицирован синдром LEOPARD. Следовательно, у 10 пациентов диагноз ГКМП был подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. Самой распространенной оказалась мутация в гене MYBPC3 (50% от обследованных с подтвержденной генетической причиной заболевания) [13].

В работе Richard P, et al. (Франция) были проанализированы полные кодирующие последовательности 9 генов (MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, MYL2, MYL3, TPM1, ACTC и TNNC1) в 197 случаях ГКМП. Генетическое подтверждение заболевания выявлено у 124 пациентов (приблизительно 63%), и было идентифицировано 97 различных мутаций, включая 60 новых. Наиболее распространенными мутациями явились MYBPC3 и MYH7, которые были обнаружены в 82% семей, принявших участие в исследовании (MYBPC3 — 42% и MYH7 — 40%). Распределение генов варьировалось в зависимости от прогноза (P=0,036). Более того, мутация была обнаружена в 15 из 25 индексных случаев со "спорадической" ГКМП, что составило ~60%. Важно отметить, что выявлено 6 семей с наличием нескольких мутаций [14].

Компоненты Z-диска

Allouba M, et al. изучали этнические особенности наследования ГКМП на примере 514 пробандов из Египта. В результате исследования обнаружено, что наиболее распространенные гомозиготы (4,1% vs 0,1%, P=2×10^-7) обнаружились в минорных генах ГКМП MYL2, MYL3 и CSRP3, что может свидетельствовать о их низкой пенетрантности [15].

Гены, регулирующие кальциевый обмен

Ackerman MJ, et al. в 2011г изучали влияние гена кодирующего фосфоламбан (PLN) на развитие ГКМП. Исследователями была обнаружена одна нонсенс-мутация L39X фосфоламбана в 1 из 1064 случаев пробандов с ГКМП. Данная мутация ранее была признана отрицательной для текущей панели генетических тестов ГКМП. Учеными было доказано, что общая частота мутаций PLN в 0,65% при обследовании пациентов с ГКМП. Авторы подчеркивают ассоциацию PLN c ГКМП, несмотря на довольно редкую встречаемость [16].

Не вошедшие в классификацию

В результате поиска информации о возможных генетических предикторах ГКМП были обнаружены гены, которые не вошли в классификацию белорусских ученых [11].

По результатам Cui Y, et al. на китайской популяции было исследовано 37 образцов генетического материала пациентов с ГКМП. Были выделены ключевые гены: C1QB, F13A1, CD163, FCN3, PLA2G2A и CHRDL2. Самую высокую частоту мутаций в образцах пациентов с ГКМП имел PRMT5, что указывает на важную роль его мутации в патогенезе ГКМП. Тем не менее это исследование все еще нуждается в большом количестве экспериментов для проверки результатов анализа [17].

Стрельцова А. А. и др. из Санкт-Петербурга обследовали 161 пациента с ГКМП, генетический анализ проводился 106 пациентам в возрасте старше 45 лет. Исследователи отмечают, что у больных ГКМП в сочетании с хронической сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса ЛЖ (≥50%), а также у больных с малосимптомной ГКМП наблюдается достоверное увеличение встречаемости генотипа TT и аллеля Т полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7, по сравнению с группой контроля [18].

Agarwal R, et al. изучали роль мутации гена ALPK3 α-kinase в патогенезе кардиомиопатий. В лабораторных условиях было показано, что ALPK3 локализуется совместно с белками миомезина (MYOM1, MYOM2) в саркомере. ALPK3-мутации приводили к неправильной локализации белков миомезина, а также нарушали регуляцию нескольких дополнительных белков М-диапазона, участвующих в обороте белка саркомера, что в конечном итоге нарушало структуру и функцию кардиомиоцитов. Исследователи заключают: мутации гена ALPK3 вызывают дилатацию желудочков, вызванную недостаточной буферизацией силы, опосредованной миомезином, и гипертрофию из-за нарушения белкового обмена саркомера. Данное суждение косвенно подтверждает роль данной мутации в развитии ГКМП [19].

Ochoa JP, et al. изучали ассоциацию мутации FHOD3 с ГКМП. Учеными была проанализирована выборка из 6539 пробандов, имеющих доказанный или предположительный диагноз ГКМП. Выборка состояла преимущественно из европеоидов (90%) из США, Германии, Великобритании, Дании и Аргентины. При оценке генетического профиля у 5493 пробандов достоверно доказана ассоциация ГКМП с FHOD3, в сравнении с группой контроля (2973 пробандов без структурного поражения сердца) [20].

Кучер А. Н. и др., изучая вопросы патогенетики кардиомиопатий, определили, что общими для ГКМП и дилатационной кардиомиопатии были следующие гены: BAG3, FHOD3, PKD1, SMARCB1, PRKCA. Среди данных генов ассоциированы с ГКМП следующие: интронные варианты rs17099139 BAG3 и rs72840788 BAG3, интронные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) — rs503274 FHOD3, rs118060942 FHOD3, rs4799426 FHOD3 и rs617207 FHOD3, интронные SNP rs9928278 PKD1, rs7210446 PRKCA. С ДКМП, в свою очередь, ассоциированы экзонный вариант rs2234962 BAG3, экзонный вариант rs2303510 FHOD3, интронные SNP rs2519236 PKD1, интронный вариант rs7284877 SMARCB1 [21].

По данным Ntelios D, et al. (2021) rs2910164 в гене MIR146A ассоциирован c ГКМП. Основным и минорным аллелями, наблюдаемыми при rs2910164, были G и C, соответственно. Было проанализировано 140 пациентов с ГКМП, из них 84 (60%), 48 (34,3%) и 8 (5,7%) имели генотипы GG, GС и СС, соответственно [22].

Во многих случаях ввиду трудностей дифференциальной диагностики, диагноз первичной ГКМП может маскировать другую группу наследственных заболеваний, одним из проявлений которых является поражение сердца. Так, в результате анализа методами NGS расширенных панелей >100 генов было доказано, что ≥5% обследованных с направляющим диагнозом ГКМП являются носителями мутаций в генах, отвечающих за другие группы заболеваний [23]. Данный факт в очередной раз доказывает трудности молекулярно-генетических методов тестирования пациентов с ГКМП.

В статье Чумаковой О. С. и др. в 2023г авторами подчеркивается важность расширения генетической панели, с включением в нее генов-кандидатов, для тестирования пациентов с ГКМП. Описывается ассоциация ГКМП с мутациями в "минорных" генах SVIL, TRIM63, KLHL24, PLN, KLHL24, JPH2, FLNC, FHOD3, CSRP3, ALPK3 и ACTN2. Примечательно, что для генов TRIM63 и KLHL24 был характерен исключительно аутосомно-рецессивный тип наследования [24].

Заключение

Изучение генетических ассоциаций ГКМП — возможность проведения ранней диагностики заболевания. Развитие исследований молекулярно-генетических предикторов ГКМП позволит выделять группы пациентов высокого риска развития неблагоприятного течения болезни задолго до клинической манифестации, что позволит своевременно диагностировать и применить новейшие варианты лечения ГКМП. Кроме того, выявление новых генов-предикторов ГКМП ляжет в основу разработки новых терапевтических подходов, включая генную терапию, целью которой станет эффективное ингибирование экспрессии мутантных аллелей.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.