Прогнозирование фатальных сердечно-сосудистых событий у больных с впервые выявленным немелкоклеточным раком легкого

Онкологические и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основными причинами смертности и заболеваемости во всем мире ¹. Многочисленные исследования показывают, что пациенты с онкологическими заболеваниями подвержены повышенному риску развития сердечно-сосудистых событий, что привело к появлению нового направления — кардиоонкологии. Есть данные об общих факторах риска и патологических механизмах рака и ССЗ. Противоопухолевые методы лечения, такие как полихимиотерапия, могут еще больше повысить риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов с раком¹. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) не является исключением, частота которого неуклонно растет, и ежегодно насчитывается больше 1 млн новых случаев этого рака [1]. В последние 10 лет комплексный подход к лечению данного заболевания позволил продлить жизнь этим пациентам, однако у них увеличилась частота ССО, как фатальных, так и нефатальных [2]. Поскольку в настоящее время отсутствует универсальный кардиоонкологический рискометр, разработка эффективных методов прогнозирования ССО у пациентов с НМРЛ является актуальной задачей.

Цель исследования — изучить факторы риска фатальных ССО у больных НМРЛ в течение 2 лет стандартного лечения.

Материал и методы

В ретроспективное нерандомизированное когортное исследование включено 179 пациентов, которые были последовательно приняты в отделение полихимиотерапии ГКБ 1 с января по декабрь 2020г. Из них 145 были мужчины (81%), а 34 — женщины (19%). Средний возраст мужчин составил 65,17±8,09 лет, а женщин — 64,55±8,54 лет. В момент верификации диагноза НМРЛ и до начала лечения была выявлена высокая частота сопутствующей сердечно-сосудистой патологии — 65,4% случаев. Она включала артериальную гипертензию в 60,3% случаях, ишемическую болезнь сердца в 17,8%, фибрилляцию предсердий в 9,5%, хроническую сердечную недостаточность (ХСН) 2-4 функционального класса NYHA в 2,8% случаях; половина пациентов имели сочетание двух кардиологических патологий. Сахарный диабет был обнаружен у 12,8% пациентов. В исследовании были проанализированы анамнестические, демографические, клинические, биохимические данные, а также результаты инструментальных исследований, для чего была использована информация из локального регистра рака легких городской клинической больницы № 1 г. Новосибирск, а также Федеральной медицинской информационной системы (МИС). Период оценки динамики заболевания НМРЛ и сердечно-сосудистых исходов составил 2 года.

Критерии включения в исследование: 1) пациенты обоих полов, 2) возраст от 40 до 80 лет, 3) диагноз НМРЛ, верифицированный морфологически, 4) наличие информированного добровольного согласия на обработку персональных данных. Критерии невключения: 1) морфологически верифицированный мелкоклеточный рак легкого, 2) наличие других злокачественных новообразований.

Диагноз НМРЛ был подтвержден на основании результатов комплексного обследования и морфологической верификации согласно национальным клиническим рекомендациям "Злокачественное новообразование бронхов и легкого (2018)" ². В соответствии с рекомендациями использовались препараты на основе платины (цисплатин, карбоплатин) — 79,1%, а иммунная терапия (пембролизумаб, эрлотиниб, бевацизумаб) — в 20,9% случаев, соответственно; также хирургическое лечение применялось по показаниям (47,5% случаев). Диагностика и лечение ССЗ проводились согласно национальным клиническим рекомендациям [3-6]. Однако на догоспитальном этапе многие пациенты не получали адекватного лечения по поводу ССЗ: использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и сартанов составило 45,0%, β-блокаторов — 50,0%, антагонистов минералокортикоидных рецепторов — 17,0%; антитромботическая терапия была назначена лишь в 18,0% от необходимых случаев. В процессе диагностики и активного лечения НМРЛ назначенная терапия ССЗ соответствовала клиническим рекомендациям, однако определить реальную приверженность пациентов к лечению в дальнейшем, исходя из данного дизайна исследования, не представляется возможным.

Статистический анализ. Для построения моделей предсказания вероятности смерти от сердечно-сосудистых причин рассматривались модели логистической регрессии. При этом перебирались все возможные наборы переменных из следующих: пол, возраст, гистологическая картина опухоли (адено-, плоско-, нейро-), стадия рака, установленный диагноз артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, ХСН, фибрилляции предсердий, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета, применение платины, паклитаксела (доцетаксела), пеметрекседа, винорельбина, этопозида, иммунотерапии, хирургического лечения. Эти переменные были выбраны из более чем 100 переменных на основе анализа литературных данных. В моделях использовались веса, уравновешивающие группы с положительным и отрицательным исходом. Точность моделей оценивалась с помощью скользящего экзамена (leave-one-out cross validation), при котором оценивались чувствительность — доля пациентов с положительным исходом, правильно определяемых как таковые, и специфичность — доля пациентов с отрицательным исходом, правильно определяемых как таковые. Из всех моделей сначала были выбраны модели с чувствительностью и специфичностью >70% при скользящем экзамене, из которых, в свою очередь, были выбраны модели с наибольшей суммой чувствительности и специфичности.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Результаты и обсуждение

В течение 24 мес. наблюдения 67 случаев закончились летальным исходом (37,4%). В посмертных эпикризах как причина смерти указывалось ССЗ как основная причина у 14 человек, у остальных отмечалось сочетание НМРЛ и ССЗ. Поскольку во всех 67 случаях ССЗ указывались как острые состояния, то есть основания считать эти смерти сердечно-сосудистыми. Среди диагнозов ССЗ, указанных в посмертных эпикризах как причина смерти, были следующие: прогрессирование ХСН в 28 случаях (41,8%), тромбоэмболия легочной артерии — в 20 (29,9%), фибрилляция желудочков — в 10 (14,9%), инфаркт миокарда — в 7 (10,4%), инсульт — в 2 (3%).

Для оценки влияния факторов на фатальные сердечно-сосудистые исходы рассматривались модели логистической регрессии. Наилучшей моделью по сумме чувствительности и специфичности при скользящем экзамене оказалась модель со следующими объясняющими переменными: пол, стадия рака, применение платины, этопозида, иммунотерапии, хирургического лечения; эта модель показала чувствительность 70,1% и специфичность 82,1%. Вероятность фатальных ССО в этой модели оценивается как 1/(1 + exp(-0,061 — 1,175×мужской_пол — 0,277×стадия_рака + 1,159×платина — 0,281×этопозид + 0,608×иммунотерапия + 2,124×хирургическое_лечение)). В этой модели переменная "стадия_рака" целая, остальные переменные принимают значения 0 и 1. Модели с наилучшей суммой чувствительности и специфичности при скользящем экзамене представлены в таблице 1.

Многочисленные исследования показывают взаимосвязь факторов риска рака и ССЗ, таких как висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, табакокурение и др.¹ [7]. В одном из исследований показано, что преждевременный атеросклероз был независимо связан с повышенным риском развития рака, и это позволяет предположить, что не только сосудистые факторы риска, но и, возможно, хроническое воспаление, связанное с атеросклерозом, является "движущей силой" канцерогенеза [7]. С различными компонентами воспаления ассоциированы прокоагулянтные факторы, такие как тканевый фактор и ряд протеаз, в т. ч. тромбин. Тромбоцитарное звено гемопоэза влияет как на риск развития гематологических злокачественных новообразований, так и на проявления ССЗ, а именно, атеросклероз, инфаркт миокарда, стеноз аортального клапана и застойную сердечную недостаточность [8]. Миелоидные клетки, такие как макрофаги, могут способствовать возраст-зависимому хроническому воспалению, ведущему к развитию атеросклероза и ХСН; также через провоспалительные механизмы повышается риск развития солидных опухолей или иммунных дисфункций, ведущих к таким заболеваниям, как апластическая анемия [9]. В настоящем исследовании установленный диагноз ССЗ вначале был включен в 17 переменных, отобранных из 100 факторов, но не вошёл в окончательную прогностическую модель, поскольку "поглотился" другими факторами, имевшими больший вес корреляции с исходом. Противоречий с данными других исследований нет: ССЗ, вероятно, развивались одновременно с НМРЛ у включенных больных, а впоследствии увеличивали кумулятивный риск острых фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий.

Химиотерапевтические препараты, в частности, на основе платины и этопозид, приводят к росту числа неблагоприятных ССЗ, таких как артериальная гипертензия, стабильная стенокардия и инфаркт миокарда. В авторскую прогностическую модель риска также вошел такой фактор, как применение химиопрепаратов на основе платины и этопозида. Применение ингибиторов контрольных точек иммуногенеза также повышает риск ишемического инсульта, сердечной недостаточности и инсульта, острого коронарного синдрома, хотя несколько реже, чем химиотерапевтические препараты [10]. Этот фактор также вошел в модель риска.

Хирургическое лечение опухоли входит в стандарт лечения, при этом эффективность тем выше, чем раньше (на более ранней стадии опухоли) оно начато. Активное внедрение метода сегментэктомии при периферическом НМРЛ I стадии позволило снизить смертность, улучшить качество жизни пациентов¹ [11]. Очевидно, что этот фактор, вошедший в модель прогноза, отражает и стадию заболевания, и сам факт его применения.

Исторически рак легкого считался мужским заболеванием, но за последние 50 лет резко возросла заболеваемость НМРЛ у женщин. Это объясняется значительным ростом потребления табака женщинами, однако примерно каждая пятая женщина с НМРЛ никогда не курила² [12]. В настоящей работе пол проявил себя как фактор прогноза.

Стадия опухоли, безусловно, определяет необходимость/возможность адъювантной химиотерапии, периоперационной таргетной терапии, ее оптимальные сроки и продолжительность² [12, 13]. Этот фактор ожидаемо вошел в прогностическую модель.

Учитывая вышеперечисленные факторы, закономерно встает вопрос об управлении сочетанными рисками. В этом отношении существуют руководства — европейские и российские клинические рекомендации¹ [12, 13]. Основные их положения говорят о том, что онкологический пациент не должен быть ограничен, а наоборот, нуждается в регулярном применении статинов, β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антитромботической терапии. Однако в этих рекомендациях отсутствует персонифицированный подход: когда, кому и сколько? В настоящем исследовании предложена модель для оценки риска фатальных ССО у больных НМРЛ. Разумеется, этот подход не решает всех проблем сердечно-сосудистого риска у больных НМРЛ, однако он позволяет оценивать риски фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий у конкретного пациента для выбора оптимальной тактики ведения этого пациента. Способ прост в применении, доступен для каждого врача.

Ограничения исследования. 1. В исследование включены пациенты отдельно взятой клиники. 2. Желательна проверка предложенного способа на других выборках.

Заключение

В настоящем исследовании предложена новая модель для персонифицированной оценки вероятности фатальных ССО у пациентов с НМРЛ, позволяющая оптимизировать лечение этих пациентов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.