Роль ретинол-связывающего белка 4, висфатина, оментина-1 и васпина у больных подагрой с различными фенотипами ожирения

Рост распространенности и заболеваемости подагрой во многих странах мира обусловлен метаболическими факторами, эпидемией ожирения и изменением рациона питания современного человека [1]. Ожирение может рассматриваться как один из значимых факторов прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений у больных подагрой [2].

Механизмы взаимосвязи развития сердечно-сосудистых и метаболических нарушений при подагре представляют обширный научный интерес [3]. Жировая ткань влияет на различные метаболические пути через эндокринную регуляцию, активацию симпатической нервной системы, стимуляцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, индукцию окислительного стресса, иммуновоспалительные нарушения, развитие эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического повреждения [2].

Многочисленные исследования продемонстрировали связь между ожирением и повышенным риском гиперурикемии и подагры [4]. Нормализация массы тела — важнейшая составляющая успешного контроля над заболеванием, т. к. может снизить риск развития подагры и сердечно-сосудистых осложнений [5].

В связи с этим особый интерес представляет взаимосвязь адипокинового статуса с уровнем мочевой кислоты (МК) сыворотки крови у больных подагрой с различными фенотипами ожирения и их динамика на фоне коррекции веса у данной категории пациентов.

Цель: изучить содержание ретинол-связывающего белка 4 (RBP4), висфатина, оментина-1 и васпина в сыворотке крови больных подагрой с различными фенотипами ожирения, оценить динамику изучаемых показателей на фоне снижения веса при использовании аналога глюкагоноподобного пептида-1 лираглутида.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 117 мужчин с подагрой в межприступный период заболевания (средний возраст 44,1±3,0 лет), проходивших курс стационарного лечения в частном учреждении здравоохранения "Клиническая больница "РЖД-Медицина" города Чита". Работа проводилась в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и требованиями Хельсинкской декларации, одобрена локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЧГМА Минздрава России (протокол № 104 от 11.11.2020). У всех респондентов получено информированное согласие на участие в исследовании. Диагноз подагры установлен с учетом классификационных критериев ACR/EULLAR по лечению подагры 2017г. В исследование не включали: пациентов старше 65 лет, с другими артропатиями, наличием новообразований, сахарным диабетом (СД) 1 типа, острым и/или обострением хронического воспалительного заболевания любой этиологии. Определение уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) проводили с использованием твepдoфaзного иммyнoфеpмeнтного aнaлизa мeтoдoм "ELISA". МК сыворотки крови изучена с помощью колориметрического метода ("HUMAN", Германия). Концентрацию RBP4, висфатина, оментина-1, васпина определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA) на диагностических наборах "Human RBP4 Competitive, SEA929Hu", "VF, SEA638Hu", "Intelectin 1 Omentin, SEA933Hu", "Visceral Adipose Tissue Derived Serine Protease Inhibitor (Vaspin), SEA706Hu". Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) рассчитывали по формуле: уровень инсулина натощак (в мЕД/мл) × уровень глюкозы натощак (в ммоль/л) / 22,5. Гиперинсулинемию определяли при уровне инсулина натощак выше 12,5 мЕд/мл, индекс инсулинорезистентности (ИР) — при индексе НОМА-IR выше 2,77 ед.

Для определения фенотипа ожирения использовали национальные клинические рекомендации по диагностике, лечению, профилактике ожирения и ассоциированных с ним заболеваний 2017г [6]. Пациентов разделили на 2 группы исследования: в 1-ю вошли респонденты с метаболически здоровым фенотипом (МЗФ) ожирения: 43 нормотензивных мужчины с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м² без нарушений углеводного обмена, с отсутствием кардиоваскулярной патологии, нормальным уровнем вчСРБ и риском по шкале SCORE <5%; группу сравнения составили 74 пациента с метаболически нездоровым фенотипом (МНЗФ) ожирения, наличием артериальной гипертензии, нарушениями липидного обмена, алиментарно-конституциональным ожирением 1 степени, нарушениями углеводного статуса и риском по шкале SCORE >5%. Контроль — 38 респондентов со здоровым фенотипом ожирения. Инъекции лираглутида проводились по схеме: 0,6 мг в подкожную жировую клетчатку передней брюшной стенки 1 раз в сутки в течение первой недели с эскалацией на 0,6 мг каждую неделю до достижения дозы 1,8 мг в сутки. Далее участники осуществляли инъекции в дозе 1,8 мг в течение 12 нед.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистических программ Statistica 10,0. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальности распределения при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическая значимость различий количественных показателей оценивалась по критерию Стьюдента в случае нормального распределения и по непараметрическому U-критерию Манна-Уитни для распределения, не соответствующего нормальному; корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Количественные показатели представлены в виде значений медианы (Ме), нижнего и верхнего квартилей (Q1-Q3). Результаты считали статистически значимыми при значениях p<0,05.

Результаты

Средний возраст больных составил 44,3±5,0 лет. Установлено, что основные метаболические переменные и уровень артериального давления (АД) не различались между больными подагрой с отсутствием метаболических нарушений и пациентами группы контроля (табл. 1).

Пациенты с подагрой независимо от фенотипа ожирения имели значительно более высокие уровни МК сыворотки крови и вчСРБ по сравнению с больными неосложненным ожирением. Наиболее выраженные иммунологические сдвиги выявлены у пациентов с МНЗФ заболевания.

Показатели углеводного статуса больных подагрой с МНЗФ характеризовались гиперинсулинемией, а индекс ИР оказался в 2 раза выше у мужчин в сравнении с метаболически здоровыми пациентами и в 1,5 раза выше группы контроля (р<0,001).

Было выявлено статически значимое нарастание уровня триглицеридов (ТГ), атерогенных липопротеинов в обеих группах исследования по сравнению с пациентами с ожирением без подагры (р<0,001 в обоих случаях), при этом снижение холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП) регистрировалось только в группе метаболического нездоровья (р<0,05).

Наличие ожирения утяжеляло клиническую картину заболевания у больных подагрой, мужчины с МНЗФ чаще страдали СД 2 типа, характеризовались меньшей приверженностью к терапии, более частым появлением тофусов и поражением почек. Пациенты с МЗФ были моложе, реже курили и чаще принимали аллопуринол (табл. 2).

Параметры изучения адипокинов в зависимости от фенотипа ожирения представлены в таблице 3. Концентрация RBP4 у больных с МНЗФ превышала показатели группы сравнения и контрольной группы в среднем в 1,5 (р<0,05 в обоих случаях), а содержание висфатина оказалось выше в 1,7 раза у больных с МНЗФ в сравнении с пациентами МЗФ и в 1,5 раза выше группы контроля (р<0,001).

Установлены взаимосвязи RBP4 (табл. 4) c ИМТ (r=0,39, p<0,05), повышенным уровнем ТГ (r=0,47, р<0,05), общим холестерином (r=0,38, p<0,05), HOMA-IR (r=0,59, p<0,001) и инсулином (r=0,39, р<0,05).

Уровни оментина-1 и васпина у больных подагрой с МНЗФ по сравнению с изучаемыми группами претерпели значительный дефицит, оментин-1 отрицательно коррелировал с ИМТ, HOMA-IR, инсулином, МК и вчСРБ (p<0,001), а васпин продемонстрировал лишь положительную связь с ХС-ЛВП (p<0,05). Висфатин положительно коррелирует с уровнем диастолического АД (r=0,29, p<0,01), количеством пораженных суставов (r=0,577, p<0,01), числом подагрических атак (r=0,63, p<0,001), оментином-1 и отрицательно — с ХС-ЛВП (r=-0,28, p<0,05).

На фоне проведения терапии лираглутидом (табл. 4) выявлено снижение массы тела в среднем на 9,5±5,0 кг на фоне снижения аппетита и уменьшения количества потребляемой пищи.

За время наблюдения были зафиксированы различные побочные эффекты, в частности, диспептические нарушения у 14% больных, запоры у 8%, обострение подагрического артрита у 3 пациентов, потребовавших отмены приема препарата. На фоне приема лираглутида выявлены положительные сдвиги антропометрических показателей, снижение HOMA-IR и адипоцитокинового статуса в виде понижения концентрации RBP4, уровня вчСРБ и нарастания оментина-1 при неизмененном уровне висфатина и отсутствием динамики васпина.

Обсуждение

Нарушение активности адипокинов играет важную роль в развитии различных патологий, включая заболевания, связанные с усилением процессов воспаления (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит), атеросклероза, метаболических и эндокринных заболеваний [7]. Установлены взаимосвязи адипокинового статуса у больных с ожирением и СД 2 типа в зависимости от массы и распределения жировой ткани, гипертрофии подкожных адипоцитов и с изменениями васкуляризации подкожно-жировой ткани [8].

При этом роль ряда провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNFα, IL-6) в развитии ИР у больных подагрой изучена [9], в то время как подобные исследования в отношении RBP4, висфатина, оментина-1 и васпина отсутствуют.

RBP4 синтезируется в гепатоцитах и адипоцитах. Помимо транспортировки ретинола к тканям функции RBP4 в организме человека многообразны, связаны с процессами воспаления и углеводного обмена. Крайне важно влияние RBP4 на формирование ИР у пациентов с ожирением, которое реализуется за счет стимуляции глюконеогенеза в печени и ингибирования сигнальных путей инсулина в мышцах [7]. В нашем исследовании уровень RBP4 был кратно выше у пациентов с метаболическим нездоровьем, позитивно коррелировал с ИМТ, инсулином, ТГ и общим холестерином и не показал взаимосвязи с уровнем МК.

Висфатин стимулирует транспорт глюкозы в периферические ткани и тормозит синтез глюкозы гепатоцитами [10]. Важно отметить, что в условиях ожирения и СД 2 типа уровень висфатина в крови устойчиво повышен, причем степень этого повышения сильно варьируется в зависимости от продолжительности и тяжести метаболического расстройства, а также определяется полом и возрастом пациентов [11]. Нами выявлено повышение концентрации висфатина у больных подагрой с МЗФ и МНЗФ, висфатин положительно коррелировал с диастолическим АД, количеством пораженных суставов и подагрических атак и оментином-1, и отрицательно — с липопротеидами высокой плотности.

Оментин-1 представляет собой новый адипокин, специфичный для жировых депо, который был идентифицирован из висцеральной жировой ткани сальника, он оказывает сенсибилизирующее действие на инсулин, а его выработка подавляется при ожирении. Оментин действует как биомаркер метаболических нарушений, низкие уровни которого связаны с резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы и развитием СД 2 типа [12]. В нашем исследовании уровень оментина-1 был значительно ниже в группе МНЗО и отрицательно коррелировал с ИМТ, HOMA-IR, инсулином, МК и вчСРБ, что может являться подтверждением метаболических эффектов оментина у больных подагрой и ожирением.

Васпин позиционируется как адипокин с инсулин-сенсибилизирующим действием за счет ингибирования активной сериновой протеазы — калликреина 7 в островках поджелудочной железы, тем самым увеличивается продолжительность циркуляции инсулина [13]. В исследовании Pilarski Ł, et al. (2023) было показано, что концентрация васпина в у больных с ожирением была значительно выше, чем у людей с нормальной массой тела [14]. По результатам нашего исследования уровень васпина, напротив, был значительно ниже у пациентов с МНЗФ по сравнению МЗФ, также продемонстрирована положительная связь васпина с ХС-ЛВП, что может свидетельствовать о его компенсаторной роли при метаболических изменениях у пациентов с ожирением.

Применение лираглутида продемонстрировало свою эффективность у больных подагрой с ожирением в снижении веса, нормализации углеводного обмена, снижении уровня МК сыворотки крови и восстановлении баланса RBP4, оментина-1.

Заключение

В нашей выборке среди взрослых пациентов с подагрой МНЗФ продемонстрировал неблагоприятный профиль адипокинов: повышение уровня циркулирующего RBP4 и висфатина при одновременном снижении содержания оментина-1 и васпина. Оментин-1 по сравнению с васпином является более чувствительным маркером ИР, то время как висфатин является предиктором неблагоприятного клинического течения подагры. Использование лираглутида у больных подагрой с МНЗФ ожирения способствует эффективному снижению веса в среднем на 11,0±5,7% в течение 3-месячного курса терапии и улучшает адипоцитокиновый профиль в виде нарастания оментина-1 и снижения RBP4.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.