Особенности простых маркеров воспаления в оценке уязвимости атеросклеротических бляшек у пациентов с острым коронарным синдромом

Уязвимые атеросклеротические бляшки (УБ) характеризуются тонкой фиброзной оболочкой, увеличенным липидным ядром, часто с развитием кровоизлияния, что способствует выработке провоспалительных медиаторов (цитокинов, хемокинов, металлопротеиназ). Кроме того, в УБ присутствуют адвентициальная неоваскуляризация, отложение кристаллов кальция и фиброз. Микрокальцификация, расположенная внутри фиброзной покрышки и ассоциированная с М1-поляризацией макрофагов, имеет решающее значение для дестабилизации бляшек, тогда как макрокальцификация связана с большей стабильностью атеросклеротических бляшек (АСБ) [1].

В настоящее время получить представление о состоянии АСБ in vivo можно с помощью внутрисосудистого ультразвука, мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), магнитного резонанса высокого разрешения, а также позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии и оптической когерентной томографии [2][3]. Традиционных методов визуализации, характеризующих бляшку по ее внешнему виду и размеру, недостаточно для прогнозирования риска разрыва и развития острого тромботического события. В эксперименте изучалось прогностическое значение ряда биомаркеров, отражающих нестабильность АСБ. Однако до настоящего времени надежных биомаркеров представлено не было. Вместе с тем комбинированное использование различных сывороточных и тканевых биомаркеров может быть ключом к выявлению УБ, способствуя точной стратификации пациентов по риску острых сосудистых событий.

Цель исследования — оценить взаимосвязь между простыми маркерами воспаления и наличием критериев уязвимости АСБ по данным МСКТ коронарных артерий, а также показателями липидного профиля у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

Материал и методы

В период с сентября 2022г по июль 2023г в проспективное рандомизированное одноцентровое исследование было включено 125 пациентов в возрасте 59 (55-64) лет, из них 68,8% мужчин, поступивших в экстренном порядке с клинической картиной ОКС, из них у 94 пациентов диагноз в дальнейшем трансформирован в инфаркт миокарда (ИМ), у 31 пациента — в нестабильную стенокардию (НС). Критерии включения в исследование: пол (любой); возраст 18-75 лет; острые формы ишемической болезни сердца (ИБС) (ИМ или НС), по крайней мере, с одним стенозом инфаркт-связанной коронарной артерии, требующей проведения чрескожного коронарного вмешательства; давность ИМ до 24 ч; наличие АСБ в одной-двух не-инфарктсвязанных артериях, стенозирующих просвет <50%; отсутствие приема статинов в течение не менее 3 мес. или не достижение целевого уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на момент поступления в стационар.

Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава РФ (протокол № 253 от 14.09.2022). Пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Лечение ОКС проводилось согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России [4][5], в т. ч. статинотерапия в максимальной дозировке (аторвастатин 80 мг/сут./розувастатин 40 мг/сут.).

Через 1 мес. после ОКС всем пациентам проводили МСКТ коронарных артерий (для обнаружения уязвимых АСБ) на 128-срезовом аппарате GE Revolution EVO. УБ оценивались в программе Plaque ID по следующим критериям: положительное ремоделирование (ПР) — увеличение общего объема АСБ, приводящей к относительному расширению диаметра коронарной артерии; участок низкой плотности (УНП) внутри бляшки (<30 HU); точечные кальцинаты (ТК) внутри бляшки — неравномерные включения мелких кальциевых отложений <3 мм; феномен "кругового свечения" — кольцеобразное увеличение плотности рентгеновских лучей по периферии бляшки.

В день проведения МСКТ пациентам выполняли анализ липидного профиля (общий ХС, ЛНП, триглицериды, липопротеины высокой плотности (ЛВП)) и оценивали простые биомаркеры воспаления (С-реактивный белок, NLR, PLR, LMR, LCR, Mon/ЛВП). Общий анализ крови выполнялся по стандартной методике с оценкой лейкоцитарной формулы на анализаторе Mindray BC-6200 (Китай), биохимический анализ — на анализаторе Beckman Coulter AU680 (США). Рассчитывали индексы: NLR — количественное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов; PLR — количественное соотношение тромбоцитов и лимфоцитов; LMR — количественное соотношение лимфоцитов и моноцитов; LCR — количественное соотношение лимфоцитов к С-реактивному белку; Mon/ЛВП — количественное соотношение моноцитов и ХС-ЛВП.

Первичный статистический анализ был выполнен в программе IBM SPSS Statistics 26. Оценка нормального распределения количественных переменных проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. При распределении количественных показателей, отличающихся от нормального, данные представлялись в виде медианы Ме и 25 и 75 процентилей (Q1-Q3). Для выявления различий между подгруппами по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Для оценки прогностической значимости применяли метод ROC-анализа. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при р<0,05.

Результаты

Исходные клинико-демографические характеристики пациентов приведены в таблице 1. Из 125 пациентов, включенных в исследование, ИМ был диагностирован у 94 (75%) пациентов, остальные имели НС.

Сравнительная характеристика пациентов в группах ИМ и НС представлена в таблице 2. В остром периоде у пациентов с ИМ значение ХС-ЛВП 1,2 (1,03; 1,5) ммоль/л было статистически значимо ниже, чем в группе пациентов с НС 1,4 (1,24; 1,58) ммоль/л, p=0,044. При этом показатель NLR оказался выше у пациентов с ИМ — 2,96 (2,09; 3,99) против 2,21 (1,69; 2,71) в группе НС (p=0,018).

Через 1 мес. после индексного события уровень ХС-ЛВП оставался ниже в группе ИМ 1,08 (0,95; 1,34) ммоль/л, а показатель Mon/ЛВП выше 0,52 (0,37; 0,64) в данной группе пациентов, чем при НС — 1,25 (1,15; 1,34) ммоль/л и 0,41 (0,31; 0,52), соответственно. Отношение LCR через 1 мес. после индексного события оказалось практически в 2 раза выше в группе пациентов с НС — 1,32 (0,65; 2,28) vs 0,66 (0,34; 1,28) в группе ИМ (р=0,028).

Критерии уязвимости по данным МСКТ были выявлены у 55 (44%) пациентов с ОКС в общей группе. ПР было выявлено у 35 пациентов, УНП — у 30, ТК у 11 пациентов (рис. 1). Пациенты общей группы ОКС были разделены по наличию критериев уязвимости. Сравнительная характеристика групп в зависимости от наличия каждого из критериев уязвимости АСБ представлена в таблице 3. У пациентов с наличием ТК был значимо (p=0,004) выше уровень ХС-ЛВП 1,22 (1,02; 1,34) ммоль/л, в сравнении с теми, кто не имел ТК — 0,97 (0,77; 1,13) ммоль/л. Отношение Mon/ЛВП было выше при наличии ТК 0,61 (0,48; 0,86) vs 0,46 (0,35; 0,63) (р=0,024). По остальным параметрам статистически значимых различий выявлено не было.

При анализе биомаркеров у пациентов с наличием одновременно нескольких критериев уязвимости АСБ оказалось, что уровень ЛВП был ниже при сочетании параметров УНП и ТК 0,94 (0,59; 1,07) ммоль/л vs 1,16 (1,01; 1,34) ммоль/л, р=0,002. У пациентов с сочетанием параметров ПР/ТК показатель ЛВП был ниже 0,97 (0,74; 1,13) ммоль/л, чем при отсутствии данной комбинации критериев 1,16 (1,02; 1,34) ммоль/л, р=0,01. Отношение Mon/ЛВП также оказалось выше при наличии УНП/ТК, чем у пациентов при отсутствии данных критериев и составило 0,74 (0,43; 0,97) и 0,45 (0,34; 0,62), соответственно, р=0,042. При сочетании остальных параметров уязвимости статистически значимых различий не было выявлено.

При проведении ROC-анализа у пациентов с наличием ТК пороговый уровень ХС-ЛВП составил 0,98 (AUC: 0,76, чувствительность 66,7%, специфичность 77,4%), рисунок 2.

Пороговый уровень ХС-ЛВП при наличии в АСБ УНП одновременно с ТК составил также 0,98 (AUC: 0,83, чувствительность 75%, специфичность 75,7%), рисунок 3.

Обсуждение

Моноциты, нейтрофилы и тромбоциты как воспалительные компоненты иммунной системы активны в кровотоке и играют важную роль в реакции воспаления посредством секреции белковых веществ, таких как цитокины [6-9]. В настоящем исследовании мы оценивали связи между критериями уязвимости АСБ и простыми индексами NLR, PLR, Mon/ЛВП, LMR и LCR, рассчитываемыми преимущественно на основании общего анализа крови.

Kalay N, et al. (2012) обнаружили, что количество циркулирующих нейтрофилов и повышение отношения NLR были связаны с прогрессированием атеросклероза [10]. Nilsson L, et al. (2014) отметили увеличение количества нейтрофилов в некальцифицированных бляшках у пациентов с ИБС [11]. Ряд исследований посвящено корреляции между показателем NLR и тяжестью, прогнозом и наличием ИБС [12]. Кроме того, согласно исследованию Zhang G, et al. (2014), значение NLR >2,385 было характерно для пациентов с высокими баллами по Gensini с чувствительностью 64% и специфичностью 63% [13].

Индекс LMR может отражать системный воспалительный статус. Fan Z, et al. (2017) стремились найти связь между LMR и уязвимостью бляшек, оцениваемой с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования с виртуальной гистологией у пациентов со стабильной стенокардией. Их исследование показало, что LMR можно использовать для идентификации УБ у стабильных пациентов [14]. Мы исследовали связь между LMR и критериями уязвимости в коронарных артериях у пациентов после ОКС, но статистически значимых различий по данному параметру в группах с наличием и отсутствием УБ не выявили.

Jiang J, et al. (2022) в своем исследовании оценивал маркеры, связанные с разрывом бляшки у пациентов с ОКС, имеющих 40-70% стенозирование коронарных артерий (по данным оптической когерентной томографии). Отношение NLR у 14 пациентов с разрывом бляшки оказалось значительно выше, чем у 68 пациентов без разрыва бляшки, соответственно, 3,85 (3,28; 4,77) vs 2,13 (1,40; 2,81), р<0,001 [15].

В ряде исследований прогностическое значение у пациентов с ОКС имеет отношение PLR, однако у наших пациентов статистически значимых различий по данному параметру выявлено не было [16][17].

Моноциты служат важной частью врожденного иммунитета и играют активную роль в процессах, связанных с эндогенным воспалением. В ответ на биологические сигналы эти клетки обладают способностью мигрировать из кровотока в разные ткани и подвергаться дифференцировке в различные типы, включая воспалительные дендритные клетки, макрофаги и пенистые клетки. Этот процесс запускает секрецию провоспалительных цитокинов, продукцию матриксных металлопротеиназ и образование реактивных окислительных веществ [18].

Роль и функции ХС-ЛВП в последнее время активно изучаются [19]. Молекулы ХС-ЛВП препятствуют дифференцировке моноцитов в макрофаги, затрудняют их миграцию, облегчают удаление ХС из этих клеток и дополнительно ингибируют окисление ХС-ЛНП [20]. У пациентов с ОКС недавние исследования обнаружили корреляцию между соотношением Mon/ЛВП и повышенным риском неблагоприятных событий, а также смерти [21][22].

Анализируя наши данные, мы можем говорить о подтверждении роли некоторых гематологических параметров в системном воспалении. В остром периоде у пациентов с ИМ значение ХС-ЛВП оказалось статистически значимо ниже, чем в группе пациентов с НС, что, вероятно, связано с более высоким уровнем ЛНП. Показатель NLR был выше у пациентов с ИМ, чем при НС. Через 1 мес. после индексного события уровень ХС-ЛВП оставался ниже в группе ИМ, а показатель Mon/ЛВП выше в данной группе пациентов, чем при НС, соответственно, что может подтверждать активность воспалительной реакции и проявления уязвимости на фоне повышения атерогенных фракций ХС. LCR через 1 мес. после индексного события оказалось практически в 2 раза выше в группе пациентов с НС.

Что касается взаимосвязей с параметрами уязвимости АСБ, выявленными по МСКТ, только Mon/ЛВП статистически значимо повышался у пациентов с наличием ТК — 0,61 (0,48; 0,86) vs 0,46 (0,35; 0,63), р=0,024. Также наличие микрокальцинатов в УБ сопровождалось значимым повышением уровня ХС-ЛВП — 1,22 (1,02; 1,34) ммоль/л, в сравнении с группой не имеющих в структуре бляшки ТК 0,97 (0,77; 1,13) ммоль/л, соответственно.

Ограничения исследования. В настоящее время не определена отдаленная прогностическая ценность использованных в работе критериев уязвимости АСБ, полученных с помощью МСКТ. Наше исследование носит проспективный характер, что позволит в дальнейшем оценить динамику УБ на фоне высокодозовой комбинированной гиполипидемической терапии.

Заключение

Показатели ХС-ЛВП и Mon/ЛВП статистически значимо менялись у пациентов, перенесших ОКС и имеющих микрокальцинаты в АСБ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.