Клиническое значение осмолярности плазмы крови при острой сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

До настоящего времени оптимальная лечебная тактика при острой сердечной недостаточности (ОСН) вызывает дискуссии [1][2]. Одной из частей патогенетического каскада ОСН является осмолярность плазмы крови как регулятор синтеза вазопрессина. Однако полного понимания особенностей взаимоотношения между осмолярностью плазмы крови и уровнем вазопрессина пока не достигнуто, особенно при ОСН, осложняющей течение инфаркта миокарда (ИМ).

Получены данные о прогностическом значении осмолярности плазмы как при ОСН [3], так и при ИМ [4][5]. Однако результаты проведенных исследований противоречивы [6][7]. В научных проектах с вовлечением больных ИМ основной акцент как правило делался на оценке риска контраст-индуцированной нефропатии [5], а больные ОСН, осложнившей течение ИМ, в большинстве случаев исключались из исследований.

Цель: оценить клиническое значение осмолярности плазмы крови и ее регуляции при ОСН у больных ИМ со стойким подъемом сегмента ST в условиях различных стратегий реваскуляризации.

Материал и методы

В исследование включались пациенты, госпитализируемые на протяжении 12 мес. с предварительным диагнозом — ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) и клинически значимым диспноэ. Верификация диагнозов ИМпST и ОСН осуществлялась в соответствии с критериями, изложенными в клинических рекомендациях Российского кардиологического общества (РКО), одобренными научно-практическим советом Минздрава России, "Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы (2020)" и клиническими рекомендациями ОССН — РКО — РНМОТ "Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение" [8]. Критерии исключения были следующие: 1) отсутствие повышения и/или снижения содержания в крови сердечного тропонина, которое как минимум однократно превышало 99 перцентиль значений у здоровых лиц; 2) больные с некардиальной причиной диспноэ; 3) пациенты, у которых отсутствовали данные об уровнях глюкозы, мочевины, натрия и калия сыворотки крови.

Для анализа использовались данные стандартизованного клинико-лабораторного и инструментального обследования пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Все решения о выборе метода реваскуляризации и объеме медикаментозной поддержки принимались лечащим врачом и/или кардиологическим консилиумом.

К настоящему времени предложено более пятидесяти различных формул для расчета осмолярности плазмы крови. В данном проекте мы использовали (1).

Osm. = 2(Na + K) + Bun/2,8) + Glu/18 (1),

где Na и K — концентрации натрия и калия в сыворотке крови в ммоль/л, Bun — концентрация мочевины в ммоль/л, Glu — концентрация глюкозы в ммоль/л, Osm — осмолярность (мОсм/кг) [9]. В качестве референсных значений использовались 285-295 мОсм/кг, что соответствовало изоосмолярности, значения <285 мОсм/кг — гипоосмолярности, а >295 — гиперосмолярности плазмы крови [9][10].

Для оценки интенсивности синтеза вазопрессина использовался суррогатный маркер — копептин, концентрация которого определялась иммуноферментным методом с использованием набора производства Phoenix Pharmaceutocals, Inc. (США). Образцы для анализа забирались в течение первого часа пребывания больного в стационаре.

Учитывая неотложный характер оказания специализированной кардиологической помощи у выбранной категории пациентов, в итоговой базе данных допускалось наличие пропущенных значений, не превышавшее 10-12% от полного протокола обследования больного.

В качестве конечной точки исследования использовались 1) внутригоспитальная летальность и 2) ранние осложнения ИМ (жизнеугрожающие аритмии, ОСН, рецидив ИМ, разрыв свободной стенки миокарда левого желудочка) на этапе стационарного лечения.

Сравнительный анализ включал в себя сопоставления пациентов с различным уровнем осмолярности плазмы крови при поступлении: 1) гипоосмолярность (n=52), изоосмолярность (n=104) и гиперосмолярность (n=42). Для оценки прогностической ценности исходной осмолярности плазмы крови пациенты были стратифицированы по избранной в условиях реальной клинической практики стратегии ведения пациента с ИМпST: 1) интервенционная стратегия — пациентам осуществлялось первичное чрескожное интракоронарное вмешательство (пЧКВ, n=36); 2) фармакоинвазивная стратегия — пациенты, у которых реваскуляризация миокарда проводилась путем тромболизиса с последующим чрескожным коронарным вмешательством (n=34) и 3) консервативная стратегия — пациенты, у которых по тем или иным причинам не проводились ни пЧКВ, ни тромболизис (n=128).

Исследование проводилось в соответствии с этико-деонтологическими принципами проведения клинических исследований. Протокол исследования был одобрен на заседании локального этического комитета (протокол № 81 от 30.12.2022).

Статистический анализ. "Достаточность" объема выборки исследования оценивалась исходя из мощности исследования (1-β) — 80% и уровня значимости (α) — 5%. Параметры описательной статистики рассчитывались исходя из исходных характеристик пациентов сформированной выборки.

Категориальные переменные представлены в виде частот (%), проверка статистических гипотез проводилась с использованием теста Хи квадрат. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и поквартильного размаха. Статистические гипотезы проверялись при помощи теста Краскелла-Уоллиса с последующим попарным сравнением. Уровень значимости (р) был принят как <0,05 (двусторонний), для множественных сравнений — <0,017.

Анализ выживаемости (наступления ранних осложнений ИМ) проводился с помощью множественных оценок Каплана-Майера; оценка равенства распределений выживания — лог-рангового критерия Кокса-Мантеля, обобщения Бреслоу критерия Уилкоксона и критерия Тарона-Варе. Для построения прогнозной модели времени до наступления летального исхода в сформированной выборке использовали регрессию Кокса. Для всех статистических расчетов использовался программный пакет Software Package for Social Sciences version 26 (SPSS, США). Построение форест-графиков проводилось с помощью R version 4.3.2.

Результаты

Пациенты в сформированной выборке были сопоставимы по полу, возрасту, основным факторам сердечно-сосудистого риска и клиническому фенотипу ИМ. Больные с исходно низкой осмолярностью плазмы крови (гипоосмолярностью) характеризовались как более тяжелой ХСН, так и ОСН, осложнившей ИМ. Не было выявлено статистически значимых различий как в тактике борьбы с застойными явлениями, так и в выборе стратегии реперфузионной терапии (табл. 1). Выявленные различия уровней глюкозы и электролитов сыворотки крови связаны с их использованием для расчета осмолярности, дальнейшему анализу не подвергались. Установлен более выраженный лейкоцитоз в подгруппе "гипоосмолярность", при этом больные с исходной гиперосмолярностью отличались более высокими уровнями лимфоцитов и моноцитов (табл. 1).

В сформированной выборке концентрация копептина отличалась высокой вариабельностью, и, несмотря на отчетливую тенденцию к повышению у больных с гипоосмолярностью, в анализируемых группах достоверно не различалась (табл. 1).

Среди больных с исходной гипоосмолярностью плазмы крови при поступлении отмечалась наивысшая внутригоспитальная летальность и частота ранних осложнений ИМ (табл. 2). Наблюдалось отчетливое расхождение накопленной выживаемости пациентов с различными уровнями исходной осмолярности плазмы (рис. 1), статистически значимое при консервативном ведении больного (рис. 1, табл. 3).

В регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса коэффициент переменной "исходная осмолярность плазмы" составил (-0,052) со стандартной ошибкой — 0,19. Статистика Вальда при этом была 7,561 при уровне p=0,006.

Учитывая все приведенные выше данные, для дальнейшего анализа когорты пациентов с исходной изо- и гиперосмолярностью были объединены. Исходно низкая осмолярность плазмы была ассоциирована с повышением риска летального исхода (отношение шансов 0,465, 95% доверительный интервал: 0,238-0,911, p=0,024), причем эта ассоциация была за счет подгруппы больных, которых вели консервативно (отношение шансов 0,335, 95% доверительный интервал: 0,140-0,803, p=0,012) (рис. 2).

Обсуждение

Проведенное исследование стало первым изучением прогностического значения исходной осмолярности плазмы крови в однородной популяции больных ОСН, осложняющей течение ИМпST. Наиболее интересным моментом, на наш взгляд, стало неблагоприятное значение гипоосмолярности, достигшее степени статистической значимости в подгруппе больных, которых вели консервативно.

Предыдущие исследования прогностического значение осмолярности плазмы при ОСН или ОКС в подавляющем большинстве демонстрировали повышение риска неблагоприятных событий у больных с исходно высокой осмолярностью плазмы [4][11][12]. Так, Rohla M, et al. (2014) в ретроспективном анализе данных 985 пациентов с ОКС показали, что наивысшая в выборке осмолярность плазмы (4 квартиль) была сопряжена с повышением риска краткосрочных неблагоприятных событий у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство [12]. Однако медиана 4 квартиля составила 291,77 мОсм/кг, что укладывается в общепризнанный диапазон нормальных значений. Кроме того, в исследование вовлекались как больные ИМпST, так и ИМ без подъема сегмента ST, и частота ИМпST была ассоциирована с ростом осмолярности плазмы.

В еще более "представительном" ретроспективном исследовании у больных ИМпST (все после проведения пЧКВ), используя тот же принцип поквартильного сравнения, была продемонстрирована предсказывающая ценность гиперосмолярности как в плане краткосрочного, так и долгосрочного прогноза [4]. В этом исследовании 4 квартиль осмолярности был заметно выше — 299±5,2 мОсм/кг, чем в предыдущем исследовании. Риск нежелательных событий, за исключением острого поражения почек, был ассоциирован с повышением исходной осмолярности плазмы. При этом, что важно для сопоставления с собственными данными, больные с ОСН при поступлении практически отсутствовали в выборке.

В гетерогенной популяции пациентов с ОСН было продемонстрировано прогностическое значение высокой осмолярности плазмы при поступлении в плане определения риска повторной госпитализации в течение 30 дней с момента манифестации ОСН [13]. Заслуживает внимания исследование на основе регистра PURSUIT-HFpEF, где у больных ХСН с сохранной фракцией выброса левого желудочка была продемонстрирована прогностическая ценность гиперосмолярности плазмы при госпитализации по поводу декоменсации сердечной недостаточности в плане повышения риска как летальности, так и повторных госпитализаций [7]. ОКС в данном проекте был критерием исключения.

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о более сложной ситуации относительно прогностической ценности исходной осмолярности плазмы при ОСН. Этиология ОСН имеет существенное значение: своевременное, быстрое и полное восстановление коронарного кровотока, достигаемое при пЧКВ, практически нивелировало влияние состояния водно-электролитного баланса на краткосрочный прогноз очень тяжелой категории пациентов. Полученные данные поддерживаются результатами крупного многоцентрового исследования прогностической ценности осмолярности плазмы у пациентов, госпитализированных в отделения кардиореанимации [14], в котором была установлена U-образная зависимость риска неблагоприятных событий, включая летальный исход, от исходной осмолярности плазмы. Иначе говоря, неблагоприятными были как гипо- так и гиперосмолярность.

С этой позиции особое значение приобретают данные об интенсивности синтеза вазопрессина при ОСН у больных ИМпST. Несмотря на высокую вариабельность значений копептина, приведших в конечном итоге к недостоверности различий в анализируемых подгруппах, отчетливо прослеживается тенденция к росту его концентрации с уменьшением исходной осмолярности. Указанный факт, несмотря на кажущееся противоречие классическому постулату о стимуляции синтеза вазопрессина высокой осмолярностью плазмы, находит свое объяснение в модуляции синтеза вазопрессина при сердечной недостаточности [15]. С другой стороны, нельзя исключить особенности динамического среза: пациенты с более высокими значениями вазопрессина перешли в состояние гипоосмолярности, тогда как в подгруппе с гиперосмолярностью эффект задержки жидкости еще не был реализован в полной мере.

Несмотря на неопровержимое преимущество интервенционной стратегии ведения больных с ИМпST, в т. ч. гемодинамически нестабильных, в реальной клинической практике это оказывается не всегда возможным. Особый драматизм эта ситуация приобретает, если в силу наличия абсолютных противопоказаний или организационных особенностей также не удается провести тромболизис. Как показали полученные результаты, в такой ситуации существенное значение приобретает типирование ОСН: пациенты с выраженным застоем на фоне гипоосмолярности плазмы имели худший прогноз при выборе консервативной тактики ведения. Логично предположить, что именно в этом случае проведение пЧКВ имело бы преимущества даже при невыполнении временных требований, что несомненно нуждается в дальнейшем исследовании.

Заключение

Гипоосмолярность плазмы крови (расчетная осмолярность <285 мОсм/кг) ассоциирована с повышением риска внутригоспитальной летальности при ОСН у больных ИМпST, статистически значимым в случае консервативного ведения пациента. Не установлено значимых различий интенсивности синтеза вазопрессина, оцениваемого по уровню копептина, при ОСН у больных ИМпST.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.