Прогнозирование госпитальной летальности у пациентов с инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа: роль клеточных индексов системного воспаления

Сердечно-сосудистые заболевания, такие как острый инфаркт миокарда (ИМ), характеризуется широкой распространённостью и повышенным уровнем смертности и инвалидизации населения. Госпитальная летальность от ИМ до сих пор остается высокой, достигая 10,5% [1].

Известно, что повреждение сердечной мышцы при ИМ в сочетании с гипоксией приводит к активации источников цитокинов, включая иммунокомпетентные клетки, кардиомиоциты и скелетную мускулатуру [2]. Дисбаланс в сторону чрезмерного и стойкого провоспалительного ответа приводит к постинфарктному ремоделированию миокарда и ухудшению прогноза после ИМ [3]. Высокий уровень лейкоцитов крови является сильным независимым предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с ИМ. Клеточные индексы системного воспаления — отношения, рассчитанные по показателям периферической крови, такие как нейтрофильно-лимфоцитарное отношение (НЛО) [4], нейтрофильно-моноцитарное отношение (НМО) [5], тромбоцитарно-лимфоцитарное отношение (ТЛО) [6] и моноцитарно-лимфоцитарное отношение (МЛО) [7], индекс системного иммунного воспаления (SII) [8], индекс системной воспалительной реакции (SIRI) [9], широко используются для оценки прогноза и тяжести различных заболеваний в силу их доступности в реальной клинической практике. Предпринимались попытки изучения прогностической значимости вышеуказанных индексов при сердечно-сосудистых заболеваниях. В частности, высокий уровень НЛО явился независимым предиктором летального исхода при ИМ [7]. "Новые" индексы системного воспаления SII и SIRI были выше у пациентов с ИМ, по сравнению со стабильной ишемической болезнью сердца [8]. Индекс SIRI также явился независимым фактором риска развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и определял прогноз у пациентов с ИМ, перенесших первичное чрескожное коронарное вмешательство (пЧКВ) [4][9].

Наличие сахарного диабета 2 типа (СД2) ухудшает прогноз при ИМ. Крупные наблюдательные исследования показали, что у пациентов с СД2 более высокая тридцатидневная и одногодичная летальность после ИМ. Тяжесть и продолжительность СД2 достоверно коррелируют с прогнозом [10]. Как показали многочисленные экспериментальные и клинические исследования, СД2 — это провоспалительное состояние [11], что является одной из причин высокого сердечно-сосудистого риска у больных СД2. В ряде работ изучались клеточные индексы системного воспаления при диабете. Оказалось, что высокий уровень НЛО ассоциирован с макрососудистыми осложнениями диабета [12]. Сравнительный анализ прогностического значения клеточных индексов системного воспаления в оценке риска госпитальной летальности больных ИМ в сочетании с СД2 ранее не проводился. Это и определило цель данной работы: оценить прогностическую ценность клеточных индексов системного воспаления в прогнозе госпитальной летальности у пациентов с ИМ в сочетании с СД2.

Материал и методы

По своему дизайну это было ретроспективное одноцентровое исследование по типу "случай-контроль". Были включены пациенты с ИМ с подъёмом сегмента ST электрокардиограммы и СД2, поступившие на лечение в региональный сосудистый центр в период с 2018 по 2020гг. Критерии включения: возраст от 45 до 75 лет, верифицированный ИМ, пЧКВ. Критерии невключения: хронические иммуновоспалительные заболевания, застойная хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек с расчётной скоростью клубочковой фильтрации <15 мл/мин/1,73 м², злокачественные новообразования в анамнезе, ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения и ЧКВ в предшествующие 30 суток. Критерии исключения: случаи госпитальной летальности в первые 48 ч, кардиогенный шок при поступлении, преходящая гипергликемия, новая коронавирусная инфекция, госпитальная пневмония. Диагноз ИМ ¹ и СД2 ² верифицировали по стандартным критериям.

Всем пациентам проведены трансторакальная эхокардиография с оценкой фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), рассчитанной методом Simpson. Оценивали антропометрические данные. Учитывали уровни тропонина Т, глюкозы, высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ), креатинина крови, скорости клубочковой фильтрации по CKD-EPI при поступлении и в динамике через 48 ч после пЧКВ.

У всех пациентов при поступлении и через 48 ч определяли количество лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, тромбоцитов в крови и рассчитывали клеточные индексы системного воспаления НЛО, НМО, ТЛО, МЛО, SII, SIRI по формулам (рис. 1) [8][13]. Определяли степень их изменения между первым и вторым измерением.

Исследование клеточного состава крови проводили на гематологическом анализаторе ВС-6800Plus ("Mindray", Китай). вчСРБ определяли методом иммуноферментного анализа крови на анализаторе BS-200 ("Mindray", Китай).

Для оценки прогностического значения исследуемых показателей из общей выборки (313 пациентов с ИМ и СД2) по критериям включения и исключения в группу "случаев" включены 25 пациентов, умерших в период госпитализации (медиана выживаемости 6 (3;22) дней). В группу "контролей" включены выжившие пациенты с ИМ и СД2, сходные полу и возрасту, из расчёта 4:1. Таким образом, общее количество пациентов, включенных в исследование, составило 125 (68 мужчин и 57 женщин), средний возраст — 65 (61;69) лет.

На первом этапе ассоциации изучаемых показателей с развитием летального исхода определяли с помощью однофакторной логистической регрессии с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ) развития события при изменении предиктора на единицу. На втором этапе для выявления совокупности независимых предикторов летального исхода проводили многофакторный регрессионный анализ. В качестве ковариат в уравнение регрессии включали показатели воспаления, ассоциированные с летальным исходом по результатам однофакторной регрессии без поправки (многофакторная модель 1), с поправкой на пол, возраст и индекс массы тела (ИМТ) (многофакторная модель 2) и с поправкой на пол, возраст, ИМТ и общепризнанные предикторы неблагоприятного прогноза ИМ: креатинин крови при поступлении, ФВ ЛЖ через 48 ч, класс Killip, количество имплантированных стентов (многофакторная модель 3). Для скорректированной многофакторной модели строили ROC-кривую, рассчитывали площадь под кривой (AUC). Вычисляли ОШ (95% ДИ) развития неблагоприятного исхода у больных с ИМ и СД2.

Получено информированное согласие пациентов на проведение вмешательства. Протокол исследования одобрен комитетами по этике ИГМАПО — филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница. В изучаемых группах рассчитывали и сравнивали средние значения или доли (%) вышеуказанных показателей. Использовали непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (ИР). Статистическую значимость различий в группах оценивали по U-критерию Манна-Уитни, критерию согласия Пирсона (хи-квадрат, χ²). Применяли пакеты прикладных программ "Statistica 8.0", "IBM SPSS Statistics 26".

Результаты

Всем пациентам выполнено пЧКВ, из них прямое стентирование без ангиопластики — 43 (34,4%), тромболизис в рамках фармакоинвазивного подхода — 27 (21,6%). Двойную антитромбоцитарную терапию получали 100% (n=25) пациентов основной группы и 99,0% (n=99) контрольной группы, бета-адреноблокаторы — 88,0% (n=22) и 99,0% (n=99), соответственно, блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — 84,0% (n=21) и 97,0% (n=97), антагонисты минералокортикоидных рецепторов — 80,0% (n=20) и 96,0% (n=96), статины — 96,0% (n=24) и 95,0% (n=95), сахароснижающие препараты — 92,0% (n=23) и 97,0% (n=97). Различий в назначенной терапии в исследуемых группах не было (р>0,05). Клиническая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1. Основными причинами внутригоспитальной летальности явились острая сердечная недостаточность и желудочковые нарушения ритма.

Из таблицы следует, что в группе умерших ИМТ и вчСРБ в динамике были больше, а ФВ ЛЖ — меньше, чем в группе выживших. По результатам однофакторной регрессии госпитальная летальность была ассоциирована с ИМТ, динамикой вчСРБ, ФВ ЛЖ, количеством имплантированных стентов и тяжестью сердечной недостаточности по Killip.

В таблице 2 приведены клеточный состав крови и клеточные индексы системного воспаления, определяемые в момент поступления, на третьи сутки, а также степени их изменения, рассчитанные между первым и вторым измерением.

Таким образом, среди изучаемых клеточных индексов по результатам однофакторной логистической регрессии с летальным исходом были ассоциированы вчСРБ, НЛО, НМО, МЛО, SII, SIRI через 48 ч после поступления, а также степень изменения вчСРБ, НЛО, SII.

Вышеперечисленные показатели были пошаговым способом включены в многофакторный логистический регрессионный анализ. Всего таким образом в анализ включено 10 ковариат. По результатам анализа получена совокупность независимых предикторов, обеспечивающая наибольшую точность оценки вероятности летального исхода у больных ИМ и СД2 (табл. 3).

При проведении многофакторного регрессионного анализа без поправки (модель 1) были определены следующие предикторы летального исхода: НЛО, SII и SIRI в динамике, а также степень изменения вчСРБ. После поправки на пол, возраст и ИМТ (модель 2), на пол, возраст, массу тела, креатинин крови, ФВ ЛЖ, количество имплантированных стентов и степень тяжести острой сердечной недостаточности (модель 3) найденные предикторы, а также ИМТ и количество имплантированных стентов, сохранили свое предсказательное значение.

Для оценки информативности скорректированной модели прогноза и для определения порогового значения логистической регрессионной функции были построены ROC-кривая и рассчитана AUC (рис. 2).

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза летального исхода и значения логистической регрессионной функции, составила 0,982±0,009 с 95% ДИ: 0,965-0,999 (p<0,001), что соответствует отличной информативности классификатора. Пороговое значение функции Р(1) в точке cut-off составило 0,159. Значение функции, равное или превышающее данное значение, соответствовало высокому риску летального исхода. Чувствительность и специфичность метода составили 76,0% и 97,0%, соответственно, точность модели 0,928. Корректировка порога классификации исходя из результатов анализа ROC-кривой позволила увеличить чувствительность с 76% до 92%.

Обсуждение

Известно, что выраженность системного и локального (в зоне ишемического повреждения) воспалительных процессов при ИМ отчётливо коррелирует с изменениями клеточного состава периферической крови [14]. Особенностью данного исследования явилась разработка модели прогнозирования госпитальной летальности на основе клеточных индексов системного воспаления у пациентов с ИМ в сочетании с СД2. Сравнительный анализ клинических данных показал, что в группе умерших были более выражены систолическая дисфункция ЛЖ и сердечная недостаточность по Killip, бόльший объем вмешательства по количеству имплантированных стентов, что было ожидаемым фактом и отражало бόльшую тяжесть поражения миокарда. При поступлении различия всех изучаемых клеточных показателей (за исключением моноцитов в группе умерших) отсутствовали. На третьи сутки течения ИМ в обеих группах расчетные индексы уменьшились, за исключением НЛО, что свидетельствует о снижении степени активности воспаления и инициации репаративного процесса на третьи сутки после реваскуляризации миокарда. Однако степень снижения вчСРБ, НЛО и SII была более выраженной в группе выживших пациентов, а уровни вчСРБ, НМО, МЛО, MHR, SII, SIRI на третьи сутки были выше в группе умерших. Все это указывает на замедленный темп снижения активности воспаления в группе госпитальной летальности. Первоначальный провоспалительный ответ не переходит в противовоспалительную репаративную фазу, что приводит к усилению повреждения и ремоделирования миокарда и увеличивает риск неблагоприятного исхода [14].

Результаты многофакторного регрессионного анализа и ROC-анализа позволили выявить совокупность независимых предикторов госпитальной летальности пациентов с ИМ и СД2. Как оказалось, наибольшей прогностической значимостью обладают 3 расчетных клеточных индекса (НЛО, SII, SIRI через 48 ч от начала госпитализации), а также степень изменения вчСРБ через 48 ч, количество имплантированных стентов и ИМТ. Предсказательная ценность модели не снижалась при включении таких известных предикторов риска смерти от ИМ, как ФВ ЛЖ, креатинин крови, класс Killip, количество имплантированных стентов, что указывает на самостоятельное прогностическое значение изучаемых расчетных индексов. Созданная математическая модель позволяет с высокой точностью (AUC=0,982) оценить вероятность развития летального исхода у пациента с ИМ в сочетании с СД2 на госпитальном этапе. Прогностическое значение клеточных индексов системного воспаления при ИМ изучалось в ряде ранее опубликованных работ. В одном из исследований было показано, что значение индекса SIRI ≥7,8 было связано с более высокой частотой (17,1%, р<0,001) развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИМ, перенёсших пЧКВ (n=328), в первые 30 дней [15]. В исследовании Ji Z, et al. (2021) была отмечена способность НЛО предсказывать госпитальную летальность у пациентов с ИМ в возрасте <76 лет при значении >5,5 (ОШ 4,356, 95% ДИ: 2,552-7,435, р<0,001) [16]. Более высокие уровни SII были независимо связаны с 30-дневной сердечно-сосудистой смертностью (ОШ 2,37, 95% ДИ: 1,34-4,19, р=0,003) у пациентов с ИМ после пЧКВ [17]. Zhang X, et al. (2021) была отмечена прогностическая роль вчСРБ у пациентов с острым ИМ вне зависимости от установленных традиционных факторов риска [18]. В вышеприведенных работах, в отличие от данного исследования, были пациенты с ИМ и без СД2, а динамические изменения индексов в первые двое суток не учитывались. По нашим данным, прогноз госпитальной летальности точнее оценивается при их определении на третьи сутки течения ИМ, тогда как в большинстве работ по данной теме клеточные индексы определялись в первые сутки ИМ [15-18].

Значимость клеточных индексов воспаления в оценке прогноза летального исхода у больных ИМ и СД2 исследовалась в единичных работах. Ранее нами проведен сравнительный анализ клеточных индексов системного воспаления у больных ИМ с СД и без него, согласно которому при наличии СД отмечен более высокий индекс НЛО (5,3±1,3 и 4,7±0,9; р=0,038) и замедленная динамика снижения вчСРБ (на 14,7±5,3 и 18,2±5,3 мг/л; р=0,013) [19]. В исследовании Ji Z, et al. (2021) риск развития летального исхода у пациентов с СД2 в группе с НЛО >5,5 оказался в 6,6 раза выше, чем в группе с низким уровнем НЛО (95% ДИ: 2,6-16,5, р<0,001), однако это были пациенты с ИМ без подъёма сегмента ST [16]. Роль новых клеточных индексов воспаления SII и SIRI в прогнозе госпитальной летальности у больных ИМ и СД2 в доступной нам литературе не отражена.

Индекс ТЛО в изучаемых группах статистически значимо не различался и поэтому не был включен в многофакторный анализ. Кроме того, индекс МЛО, который был ассоциирован с прогнозируемым исходом в однофакторной регрессии, не вошел в скорректированную модель. Следовательно, клеточные индексы, при расчете которых не использовались нейтрофилы, обладали меньшей предсказательной ценностью.

Возможными ограничениями в нашем исследовании являлись, во-первых, малый объём выборки при краткосрочном периоде наблюдения, во-вторых, ретроспективный одноцентровый дизайн исследования.

Таким образом, по результатам работы впервые установлена высокая информативность совокупности простых и доступных в реальной клинической практике клеточных индексов воспаления НЛО, SII, SIRI в прогнозе госпитальной летальности больных с ИМ в сочетании с СД2.

Заключение

Полученные в работе данные подтверждают потенциальное значение клеточных индексов системного воспаления для оценки прогноза госпитальной летальности у пациентов с ИМ в сочетании с СД2.

Создана математическая модель прогноза и установлена совокупность независимых предикторов госпитальной летальности больных ИМ и СД2, включающая НЛО, SII, SIRI, а также степень изменения вчСРБ в первые двое суток, количество имплантированных стентов коронарных артерий и ИМТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.