Применение дезагрегантов у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, наблюдающихся в поликлинических учреждениях г. Москвы. Результаты неинтервенционного проспективного исследования

Подходы к лечению и организация медицинской помощи пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) совершенствовались на протяжении последних 15-20 лет, что привело к выраженному улучшению краткосрочных и долгосрочных прогнозов. Москва значительно отличается от других регионов Российской Федерации (РФ) по лечению ОКС на этапе госпитализации благодаря открытию в Москве в 2013г инфарктной сети, в которую входят >20 стационаров. Функционирование инфарктной сети обеспечивает своевременный доступ пациентов с ОКС к первичному чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), что привело к значимому снижению больничной летальности ¹. Однако остается неясным, насколько оптимальным является в Москве двой­ная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), на амбулаторном этапе, отсутствуют актуальные эпидемиологические данные о клинических исходах у пациентов в течение 12 мес. после ИМ в Москве.

Основная цель исследования — получение данных о частоте неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий (комбинация нефатального ИМ, нефатального инсульта, смерти от сердечно-­сосудистых причин (ССС)) в течение 12 мес. после ИМ у пациентов, их связи с приемом различных комбинаций дезагрегантных препаратов. Анализ проводился среди пациентов, которые после выписки из стационара наблюдались в поликлинических учреждениях города Москвы.

Дополнительной задачей данного исследования стало проведение анализа пациентов, завершивших 12-мес. наблюдение без развития неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий и/или клинически значимых кровотечений, на наличие у них дополнительных факторов ишемического риска.

Материал и методы

Наблюдательное многоцентровое открытое проспективное исследование (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03654157). В исследование последовательно включались пациенты старше 18 лет, перенесшие ИМ и пришедшие для дальнейшего лечения и наблюдения в поликлинику в течение 1 мес. после выписки из стационара, при условии предоставления информированного согласия. В исследование не включались пациенты, принимающие участие в другом клиническом исследовании, а также если тип индексного ИМ был неизвестен.

Медицинские данные получены из амбулаторных карт, выписок из стационаров, свидетельств о смерти и сообщений пациентов на четырех запланированных визитах: визит включения и 3 последующие визита — через 3, 6 и 12 мес. Пациенты могли добровольно прекратить участие в исследовании в любой момент без ущерба для дальнейшего лечения.

Первичная конечная точка: кумулятивная частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий в течение 12 мес. после индексного ИМ (комбинация нефатального ИМ, нефатального инсульта, ССС). Основные вторичные конечные точки: кумулятивная частота событий-­компонентов первичной конечной точки; кумулятивная частота смерти по любой причине; доля пациентов, принимающих различные варианты ДАТ; длительность ДАТ; частота прерывания/отмены/прекращения приема ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов и др. Первичная и вторичные конечные точки проанализированы в общей популяции и в подгруппах пациентов в зависимости от проведенного лечения по поводу индексного ИМ. В связи с неинтервенционным характером исследования все нежелательные явления (НЯ), спонтанно сообщаемые пациентами или выявленные исследователями, были зарегистрированы и оценены на наличие/отсутствие причинно-­следственной связи с антитромбоцитарными препаратами.

Дополнительно выполнен анализ подгруппы пациентов, которые закончили 12-мес. наблюдение без развития неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий и/или кровотечений, потребовавших госпитализации, медицинского вмешательства, отмены ДАТ или замены тикагрелора/прасугрела на клопидогрел, на соответствие хотя бы одному из следующих критериев или любому их сочетанию:

• возраст ≥65 лет на момент завершения 12-мес. наблюдения;
• сахарный диабет (СД);
• хроническая болезнь почек (ХБП);
• ИМ в анамнезе;
• многососудистое поражение коронарных артерий.

Результаты

Всего в 27 поликлинических учреждениях с марта 2018г по сентябрь 2020г было включено 1586 пациентов, из которых завершили исследование в соответствии с протоколом 1321 пациент, досрочно выбыли из исследования 265 пациентов.

Из анализа общей популяции были исключены 10 пациентов, включенных ошибочно, таким образом, анализ проводился для 1576 пациентов. Демографические характеристики включенных в исследование пациентов представлены в таблице 1.

Клинические характеристики индексного ИМ представлены в таблице 2.

Кумулятивная частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий для общей популяции составила 0,038 (с 95% доверительный интервал (ДИ): 0,027-0,048). У пациентов, которым было выполнено ЧКВ по поводу индексного ИМ, частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий была достоверно ниже по сравнению с пациентами, получавшими консервативное лечение 0,032 (95% ДИ: 0,022-0,042) и 0,110 (95% ДИ: 0,044-0,176), соответственно (p=0,0002). Результаты анализа вторичной конечной точки показали, что кумулятивная частота нефатального ИМ (p=0,007) и ССС (p=0,001) также была ниже в группе пациентов, которым выполнено ЧКВ (табл. 3).

Информация о характере антитромбоцитарной терапии представлена для 1570 пациентов. На момент включения в исследование 47,2% пациентов получали ДАТ с клопидогрелом, 4,2% пациентов — с прасугрелом, 48,6% пациентов — с тикагрелором. Был проведен анализ частоты неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий в зависимости от назначенной схемы антитромбоцитарной терапии (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор) ² на момент включения в исследование (табл. 4).

Были проведены дополнительные попарные сравнения между группами в зависимости от схемы антитромбоцитарной терапии: в группе тикагрелора частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий была статистически достоверно меньше, чем в группе клопидогрела (p=0,032). Достоверной разницы между группами прасугрела и клопидогрела, а также между группами прасугрела и тикагрелора не выявлено (p>0,999).

Частота ССС была достоверно ниже в группе тикагрелора, как по сравнению с группой клопидогрела (p=0,026), так и по сравнению с группой прасугрела (p=0,037), разницы между группами клопидогрела и прасугрела не выявлено (p=0,56).

Досрочное прекращение/отмена ДАТ произошла у 296 (19,3%) пациентов. Основными причинами стали: низкая приверженность рекомендациям врача или самостоятельное решение пациента 26% (77/296); высокая стоимость препаратов 25,3% (75/296); необходимость назначения антикоагулянтных препаратов 12,8% (38/296). Кровотечения и необходимость проведения планового или экстренного оперативного вмешательства стали причиной досрочной отмены/прекращения терапии в 7,8% (23/296).

1514 (96%) пациентов закончили 12-мес. наблюдение без неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий и/или клинически значимых кровотечений. Дополнительный анализ предполагал изучение наличия в анамнезе таких пациентов факторов высокого ишемического риска: возраст ≥65 лет, СД, ХБП, ИМ в анамнезе (кроме индексного ИМ), многососудистого поражения коронарных артерий (по данным коронарной ангиографии) [1][2].

248 (16,4%) пациентов не имели в анамнезе ни одного фактора риска (ФР), 7 (0,5%) имели все перечисленные ФР. Встречаемость каждого из перечисленных ФР составила: 646 (42,7%) возраст ≥65 лет, 319 (21,1%) СД, 282 (18,6%) ХБП, 241 (15,9%) — ИМ в анамнезе (кроме индексного), 920 (60,8%) многососудистое поражение коронарных артерий. Таким образом, 83,6% пациентов имели хотя бы один ФР, а 51% пациентов имели ≥2 ФР (рис. 1).

Общая информация о зарегистрированных НЯ представлена в таблице 5.

Обсуждение

Наше наблюдательное исследование стало единственным в своем роде в Москве проектом, организованным с момента внедрения инфарктной сети, в которое было включено >1500 пациентов, перенесших ИМ [3]. Обращает на себя внимание высокая доля пациентов, которым было выполнено первичное ЧКВ по поводу индексного ИМ, что соответствует аналогичным показателям в западно-­европейских странах [4] и превышает средние показатели в РФ [5].

Кумулятивная частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий за 12 мес. оказалась достаточно низкой (53/1576 (3,4%)) по сравнению с результатами ранее проведенных исследований. Так, в исследовании PLATO [6], в котором проводилось сравнение эффективности ДАТ с тикагрелором 90 мг и клопидогрелом 75 мг с участием >18000 пациентов с ОКС, частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий за 12 мес. составила 9,8% в группе тикагрелора и 11,7% в группе клопидогрела. В другом международном рандомизированном исследовании TRITON [7], в котором проводилось сравнение прасугрела 10 мг и клопидогрела 75 мг в составе ДАТ, частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий составила 9,9% в группе прасугрела и 12,1% в группе клопидогрела. По данным 12-мес. наблюдения в независимом российском регистре ОКС "РЕКОРД-3" частота событий комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, инсульт) составила 12,8% [8]. Возможными причинами столь низких показателей, продемонстрированных в нашем исследовании, стало то, что пациенты включались после выписки из стационара, соответственно, неблагоприятные сердечно-­сосудистые события, произошедшие на госпитальном этапе, а также с момента выписки и до обращения в поликлинику, не были учтены в ходе статистического анализа. Другой возможной причиной является высокий уровень проведенного первичного ЧКВ, что является одним из важнейших факторов улучшения прогноза пациентов, перенесших ИМ.

Как известно, комбинация аспирина с одним из представителей класса ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов лежит в основе вторичной профилактики у пациентов, перенесших ОКС, при этом предпочтение отдано мощным ингибиторам P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов (тикагрелор, прасугрел) над клопидогрелом при отсутствии противопоказаний [9, 10]. Результаты анализа частоты неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий в зависимости от состава антитромбоцитарной терапии (клопидогрел, прасугрел, тикагрелор) показали, что в группе тикагрелора частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий была достоверно меньше, чем в группе клопидогрела (p=0,032). Кроме того, частота ССС была достоверно ниже в группе тикагрелора, как по сравнению с группой клопидогрела (p=0,026), так и по сравнению с группой прасугрела (p=0,037). Полученные данные следует интерпретировать с осторожностью, т. к. группы не были оценены на наличие сопутствующих заболеваний, ФР, сопутствующей терапии. Однако полученные данные согласуются с результатами упомянутого выше международного рандомизированного исследования PLATO, в котором было продемонстрировано преимущество тикагрелора над клопидогрелом в снижении частоты неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий (отношение рисков (HR) 0,84, 95% ДИ: 0,77-0,92; p<0,001), а также частоты ССС (HR 0,79, 95% ДИ: 0,69-0,91, p=0,001) и смерти от любых причин (HR 0,78, 95% ДИ: 0,69-0,89, p<0,001) [6]. Кроме того, полученные результаты согласуются с данными опубликованного в 2020г Navarese EP, et al. сетевого метаанализа, целью которого было сравнение эффективности и безопасности пероральных ингибиторов P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов у пациентов с ОКС [8]. Результаты сетевого метаанализа продемонстрировали, что тикагрелор в сравнении с клопидогрелом приводил к достоверному снижению частоты ССС (HR 0,82, 95% ДИ: 0,72-0,92) и смерти от любых причин (HR 0,83, 95% ДИ: 0,75-0,92), в то время как для прасугрела значимой разницы по сравнению с клопидогрелом показано не было (HR 0,90, 95% ДИ: 0,80-1,01 и HR 0,92, 95% ДИ: 0,84-1,02, соответственно) [8]. Различий между прасугрелом и тикагрелором в данном метаанализе выявлено не было [8].

Результаты анализа регистра РЕГИОН-ИМ, опубликованные в 2022г, показали, что в целом в РФ доля пациентов, которым по поводу ОКС назначаются мощные ингибиторы P2Y₁₂-рецепторов тромбоцитов (прасугрел, тикагрелор), ниже, чем в Москве, и составляет 42,4% [11].

Согласно клиническим рекомендациям "Стабиль­ная ИБС" МЗ РФ среди пациентов со стабильной ИБС следует выделять пациентов с высоким ³ и средним ⁴ риском ишемических событий для рассмотрения возможности присоединения к аспирину второго ингибитора агрегации тромбоцитов [1]. Эта рекомендация основана в т. ч. на результатах исследования PEGASUS-TIMI 54 [2], в котором в популяции пациентов, перенесших ИМ за 1-3 года до включения в исследование и имеющих дополнительные ФР ⁵, ДАТ с тикагрелором 60 мг продемонстрировала снижение частоты событий первичной конечной точки (ИМ, инсульт, ССС) 7,85% по сравнению с 9,04% в группе аспирина (HR 0,84, 95% ДИ: 0,74-0,95; p=0,004).

В нашем исследовании у пациентов, завершивших 12-мес. наблюдение без развития неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий и/или кровотечений, мы оценили наличие ФР, использовавшихся в исследовании PEGASUS-TIMI 54. Оказалось, что у подавляющего большинства пациентов (83,6%) имелся хотя бы один ФР, а половина пациентов (51%) имели ≥2 перечисленных ФР. Аналогичный анализ данных 273328 пациентов, перенесших ИМ, был проведен в США (регистр ACTION Registry-­GWTG) [12]. Оказалось, что 41,1% пациентов, перенесших ИМ, могут быть отнесены к категории высокого риска в соответствии с критериями исследования PEGASUS-TIMI 54. В работе Ferlini M, et al. [13] было продемонстрировано, что из 778 пациентов, перенесших ИМ и ЧКВ, 84% имели хотя бы один дополнительный фактор ишемического риска: 66% возраст старше 65 лет, 37% — повторный ИМ, 29% — СД 2 типа, 73% — многососудистое поражение коронарных артерий, 33% — ХБП. Результаты исследования, выполненного итальянскими врачами, сопоставимы с полученными нами результатами.

Ограничения исследования. Как и любое другое неинтервенционное исследование, это исследование имеет ряд ограничений, связанных с дизайном, ограничением набора пациентов только одним регионом и только в поликлиниках, в связи с чем результаты не могут быть обобщены на более широкую популяцию пациентов. При интерпретации результатов дополнительного анализа следует относиться с осторож­ностью, учитывая, что они были получены при проведении дополнительного поискового анализа данных.

Заключение

Таким образом, результаты неинтервенционного проспективного исследования пациентов, перенесших ИМ, наблюдающихся в поликлинических учреждениях города Москвы, продемонстрировали, что у пациентов, выписанных из московских стацио­наров с диагнозом ИМ, частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий в течение 12 мес. была низкой и составила 3,4%, при этом у пациентов, которым была выполнена ЧКВ по поводу индексного ИМ, кумулятивная частота неблагоприятных сердечно-­сосудистых событий была ниже, чем у пациентов, которым реваскуляризация не проводилась (p=0,0002). Анализ антитромбоцитарной терапии продемонстрировал, что подавляющему большинству пациентов была назначена ДАТ на момент включения в исследование (97,5%), а продолжительность ДАТ составила в среднем 11,2 мес. Результаты дополнительного анализа пациентов, которые перенесли 12 мес. наблюдения без неблагоприятных сердечно-­сосудистых и/или значимых геморрагических событий, показали, что >80% пациентов имели хотя бы один фактор высокого ишемического риска, а половина пациентов имели ≥2 ФР.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при поддержке компании АстраЗенека, Россия.