Фенотипирование амбулаторных пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка и неблагоприятным прогнозом

Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ) — активно растущая глобальная пандемия с предполагаемой распространенностью >37,7 млн человек [1]. У женщин ХСНсФВ встречается приблизительно в 1,4 раза чаще, чем у мужчин [2]. Летальность пациентов с ХСНсФВ через 5 лет после постановки диагноза находится в пределах 53-74% [1].

Гетерогенность ХСНсФВ и отсутствие эффективной доказанной медикаментозной терапии (за исключением ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера типа 2) обусловливает необходимость клинического фенотипирования с целью разработки индивидуализированного подхода к пациентам с данной патологией [3].

В последние годы исследователями активно используются методы машинного обучения с применением кластерного анализа в рамках фенотип-ориентированного подхода к проблеме ХСНсФВ [3-5]. В подавляющем большинстве исследований при фенотипировании используются следующие клинические переменные: возраст, пол, индекс массы тела, функциональный класс (ФК) сердечной недостаточности, уровень натрийуретических пептидов, сопутствующая патология — гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий (ФП), хроническая болезнь почек и др. [4]. Большой интерес вызывает включение в кластерный анализ других маркеров сердечной недостаточности — фактора дифференцировки роста-15, растворимого ST2 рецептора, ренина и др. [4]. При этом применимость ряда маркеров, таких как индекс глобальной функции (ИГФ) ЛЖ и его производный показатель, в процессе фенотипирования ХСНсФВ остается неизученной.

ИГФ ЛЖ и производный показатель ИГФ ЛЖ (ПП_{ИГФ ЛЖ}) — маркеры с выраженными прогностическими свойствами в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и летального исхода [6-8], определяемые методами магнитно-резонансной томографии сердца и эхокардиографического исследования (ЭхоКГ).

В последние годы активно изучаются дифференцирующие возможности данных маркеров в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). В частности, подходы к дифференциальной диагностике сердечного амилоидоза (АС) и гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) с использованием ИГФ ЛЖ [9] и острого миокардита (ОМ), кардиомиопатии такоцубо (ТКМП) и инфаркта миокарда (ИМ) с использованием ПП_ИГФ ЛЖ уже описаны [10]. При этом применимость ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ}, определяемых методом ЭхоКГ, для выделения клинических феногрупп в когорте пациентов с ХСНсФВ неизвестна. Целью данного исследования была оценка дифференциально-диагностического потенциала ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ} при фенотипировании амбулаторных пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСНсФВ и неблагоприятным прогнозом.

Материал и методы

Открытое сравнительное наблюдательное исследование.

Критерии включения: амбулаторные пациенты в возрасте ≥60 лет с ХСНсФВ II-IV ФК; добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: I ФК ХСНсФВ; фракция выброса (ФВ) ЛЖ <50%; декомпенсация ССЗ/ИМ/острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес. до включения в исследование; гемодинамически значимые поражения клапанов сердца; изменение классов медикаментозной терапии в течение месяца до включения в исследование; гипертрофическая кардиомиопатия; тахисистолическая форма ФП; цирроз печени класс C (Чайлд-Пью), хроническая болезнь почек стадии С5; потери данных при ЭхоКГ.

Отбор пациентов в исследование проводился в период 2019-2022гг на амбулаторном приёме в ГБУЗ "Диагностический клинический центр № 1 Департамента здравоохранения города Москвы". В исследование включены 140 амбулаторных пациентов (43% — мужчины) в возрасте 60-89 лет с ХСНсФВ II-IV ФК (табл. 1).

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Проведение и дизайн исследования, форма информированного согласия для пациента одобрены Этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

2D-ЭхоКГ проводилось на аппарате GE Vivid 3. При наличии ФП ЭхоКГ-параметры оценивались в ≥5 последовательных циклах с одинаковой частотой сердечных сокращений.

ИГФ ЛЖ (%) рассчитывался по формуле:

ИГФ ЛЖ=(КДО ЛЖ—КСО ЛЖ)/(0,5×(КДО ЛЖ+КСО ЛЖ)+(ММЛЖ/1,05))×100,

где КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем ЛЖ, КСО ЛЖ — конечно-систолический объем ЛЖ, ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ.

ПП_{ИГФ ЛЖ} (мл) рассчитывался по формуле:

ПП_{ИГФ ЛЖ}=((КДО ЛЖ—КСО ЛЖ)²+(0,5×КДО ЛЖ+0,5×КСО ЛЖ+ММЛЖ/1,05)²)^0,5.

В качестве конечного события рассматривали летальный исход (смертность от всех причин). Период наблюдения составил 34 (22-36) мес.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился в программе IBM SPSS Statistics V23.0. Качественные переменные представлены абсолютными значениями (n) и процентами (%); нормально распределенные (критерий Шапиро-Уилка) количественные — средняя±стандартное отклонение (M±SD); в остальных случаях — медиана (Me) и межквартильный размах (Q1-Q3). При сравнении качественных переменных независимых выборок использовался анализ таблиц сопряженности (критерий χ², поправка Йетса, точный критерий Фишера), нормально распределенных количественных — двухвыборочный Т-критерий (при равенстве дисперсий), в остальных случаях — U-критерий Манна-Уитни. Коэффициенты корреляции (точечно-бисериальный, Фи, Спирмена) рассчитывались соответствующим образом с оценкой силы связи по шкале Чеддока, отношения шансов (ОШ), отношения рисков и 95% доверительного интервала в регрессионном анализе. Прогностическая роль ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ} оценивалась в ROC-анализе. Дожитие оценивалось методом Каплана-Мейера (Log-rank, Breslow, Tarone-Ware). Исследовательский факторный анализ (метод вращения: Варимакс с нормализацией Кайзера; критерий Кайзера-Мейера-Олкина: 0,625; критерий сферичности Бартлетта: p<0,001; количество факторов: критерии Кайзера, Кеттела; межфакторные корреляции: коэффициент корреляции Пирсона) проводился после оцифровки переменных категориальным методом главных компонент (CatPCA). Результаты кластерного анализа (метод кластеризации: Ward's Method; мера подобия: квадрат евклидова расстояния) в виде тепловых карт отображают различия z-стандартизированных медиан признаков. Статистически значимым считали двустороннее значение p<0,05.

Результаты

Медиана ИГФ ЛЖ составила 22,4 (19,4-24,6)%, ПП_{ИГФ ЛЖ} — 283,9 (248,9-332,2) мл.

Летальный исход зарегистрирован у 18 (12,9%) пациентов.

По данным ROC-анализа, пороговое значение ИГФ ЛЖ для предсказания летального исхода составило ≤21,4% (площадь под кривой (ППК) 0,742±0,060, р=0,001; чувствительность 72,2%, специфичность 64,8%); ФВ ЛЖ — ≤58,0% (ППК 0,745±0,057, р=0,001; чувствительность 72,2%, специфичность 68,9%); ПП_{ИГФ ЛЖ} — ≥303,6 мл (ППК 0,695±0,071, р=0,008; чувствительность 77,8%, специфичность 68,9%) (рис. 1).

Отмечена большая частота летальных исходов у пациентов с ИГФ ЛЖ ≤21,4% (ОШ 4,45, р<0,05), ФВ ЛЖ ≤58,0% (ОШ 6,67, р<0,05) и ПП_{ИГФ ЛЖ} ≥303,6 мл (ОШ 7,74, р<0,05).

Оптимальное количество факторов с собственным значением ≥1, объясняющих 78,5% совокупной дисперсии, составило 6 (табл. 2). Оптимальное количество кластеров/клинических феногрупп составило 2: 70 (50,0%) наблюдений в кластере 1 (КФГ1), 70 (50,0%) — в кластере 2 (КФГ2).

Пациенты КФГ1 статистически значимо отличались от пациентов КФГ2 по факторам 1 (p<0,001); 2 (p<0,001); 3 (p=0,039); полу (p<0,001); величине ИГФ ЛЖ (p<0,001), ПП_{ИГФ ЛЖ} (p<0,001), ФВ ЛЖ (p<0,001); наличию бендопноэ (p=0,001); типу ремоделирования миокарда (p=0,001); частоте госпитализации (декомпенсация ССЗ) (p=0,007) и летального исхода (p<0,001).

КФГ1 представлена пациентами преимущественно мужского пола (64%), с ХСНсФВ II ФК (67%), ИБС (77%) и ИМ (54%) в анамнезе, концентрической гипертрофией (71%), выраженным увеличением ММЛЖ, высокой частотой бендопноэ (52%), более низкими значениями ИГФ ЛЖ (19,8%) и высокими ПП_{ИГФ ЛЖ} (332 мл).

КФГ2 представлена пациентами преимущественно женского пола (79%), с ХСН II ФК (93%), ИБС (57%) и ИМ (30%) в анамнезе, концентрической гипертрофией (56%) и концентрическим ремоделированием (34%), умеренным увеличением ММЛЖ, относительно низкой частотой бендопноэ (20%), более высокими значениями ИГФ ЛЖ (23,2%) и низкими ПП_{ИГФ ЛЖ} (250 мл) (табл. 3, рис. 2).

Выживаемость в КФГ1 была ниже (74,3%), чем в КФГ2 (100,0%) (Log-rank, p<0,001; Breslow, p<0,001; Tarone-Ware, p<0,001).

По данным ROC-анализа, принадлежность пациента к КФГ1 наиболее вероятна при ИГФ ЛЖ ≤21,7% (ППК 0,824±0,035, р<0,001; чувствительность 72,9%, специфичность 81,4%), ПП_{ИГФ ЛЖ} — ≥287,0 мл (ППК 0,920±0,024, р<0,001; чувствительность 84,3%, специфичность 88,6%); ФВ ЛЖ — ≤60,0% (ППК 0,799±0,038, р<0,001; чувствительность 71,4%, специфичность 81,4%) (рис. 3).

Вероятность принадлежности пациента к КФГ1 выше при ИГФ ЛЖ ≤21,7% (ОШ 11,77, р<0,05), ПП_{ИГФ ЛЖ} ≥287,0 мл (ОШ 41,57, р<0,05) и ФВ ЛЖ ≤60% (ОШ 4,92, р<0,05).

На основании отношения рисков разработана шкала определения кластерной принадлежности пациентов с ХСНсФВ (ШОКП-ХСНсФВ/ШОКПХ-50) с учетом величины ИГФ ЛЖ, ПП_{ИГФ ЛЖ} и наличия бендопноэ (табл. 4).

По данным ROC-анализа, принадлежность пациента к КФГ1 наиболее вероятна при наличии ≥5 баллов по ШОКП-ХСНсФВ/ШОКПХ-50 (ППК 0,941±0,018, р<0,001; чувствительность 91,4%, специфичность 84,3%); вероятность летального исхода — ≥7 баллов по ШОКП-ХСНсФВ/ШОКПХ-50 (ППК 0,828±0,049, р<0,001; чувствительность 83,3%, специфичность 71,3%) (рис. 4).

На основании кластерной принадлежности и анализа летальности в клинических феногруппах выделены две группы риска летального исхода пациентов с ХСНсФВ:

— группа относительно низкого риска — КФГ1;

— группа умеренного риска — КФГ2 (летальность в течение 34 мес. ~25%).

Пациенты группы умеренного риска летального исхода требуют интенсификации медикаментозной терапии и увеличения частоты наблюдения врачом-терапевтом и кардиологом с целью снижения риска неблагоприятного прогноза.

На основании полученных данных разработан алгоритм определения риска наступления летального исхода у пациентов с ХСНсФВ (рис. 5).

Обсуждение

В доступной научной отечественной и зарубежной литературе анализ роли ИГФ ЛЖ в дифференцировании ССЗ ограничен двумя работами [9][10], соответствующие данные для ПП_{ИГФ ЛЖ} представлены одним исследованием [10], а данные о роли ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ}, рассчитываемых по данным ЭхоКГ, в фенотипировании пожилых пациентов с ХСНсФВ не представлены.

В исследовании Huang S, et al. [9] сравнивались три группы пациентов: 35 здоровых лиц (группа контроля), 68 — с АС (группа АС), 90 — с ГКМП (группа ГКМП). ИГФ ЛЖ позволил дифференцировать пациентов группы контроля (51,9±7,3%) от пациентов группы АС (30,0 (22,1-35,9)%, p<0,05) и группы ГКМП (43,9 (40,4-48,1)%, p<0,05), а также группы АС от группы ГКМП (p<0,001). Diaz-Navarro RA, et al. [10] провели сравнение трех групп пациентов, госпитализированных с подозрением на ИМ с подъемом сегмента ST: 16 пациентов с ОМ (группа ОМ), 11 — с ТКМП (группа ТКМП) и 69 — с ИМ (группа ИМ). Расчет ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ} осуществлялся по данным магнитно-резонансной томографии сердца. ИГФ ЛЖ позволил дифференцировать пациентов группы ИМ (27±6%) от пациентов группы ОМ (35±9%, p=0,002) и группы ТКМП (34±4%, p<0,001), но оказался неэффективным в различении групп ОМ и ТКМП (p=0,725). ПП_{ИГФ ЛЖ} позволил дифференцировать пациентов группы ТКМП (174,6±27,8 мл) от пациентов группы ОМ (223,4±36,9 мл, p=0,0006) и группы ИМ (223,6±45,6 мл, p<0,0001), но оказался неэффективным в различении групп ОМ и ИМ (p=0,35). Данное исследование демонстрирует возможность использования как ИГФ ЛЖ, так и ПП_{ИГФ ЛЖ} в дифференциальной диагностике ССЗ, однако их совместное использование выглядит более перспективным в плане верификации диагноза.

Настоящее исследование посвящено оценке дифференциально-диагностического потенциала ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ} при фенотипировании амбулаторных пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСНсФВ и неблагоприятным прогнозом.

В работе впервые с учетом величины ИГФ ЛЖ, ПП_{ИГФ ЛЖ} и наличия бендопноэ выделены клинические феногруппы амбулаторных пациентов в возрасте 60 лет и старше с ХСНсФВ и неблагоприятным прогнозом и разработан высокочувствительный алгоритм определения риска наступления летального исхода.

Согласно полученным данным, пациентов с количеством баллов ≥5 по шкале ШОКП-ХСНсФВ/ШОКПХ-50 следует рассматривать в качестве группы риска летального исхода в течение 34 мес., что требует интенсификации наблюдения и коррекции терапии для снижения риска смерти. Мы рекомендуем использовать в рутинной клинической амбулаторной практике алгоритм определения вероятности летального исхода у пациентов с ХСНсФВ. Применение разработанного алгоритма позволит улучшить ведение пациентов с ХСНсФВ, упростив своевременное принятие решений о необходимости усиления контроля над клиническим состоянием пациента со стороны врача и коррекции терапии на амбулаторном этапе.

Ограничения исследования. Значимым ограничением исследования является малый размер выборки пациентов, что требует увеличения количества респондентов в дальнейших исследованиях. Включение только амбулаторных пациентов не позволяет перенести полученные данные на всю популяцию лиц с ХСН. Ограничение по возрасту не позволяет использовать полученные результаты у лиц в возрасте менее 60 лет.

Заключение

ИГФ ЛЖ и ПП_{ИГФ ЛЖ} могут использоваться при фенотипировании пациентов с ХСНсФВ. Разработанный алгоритм определения вероятности летального исхода у пациентов с ХСНсФВ рекомендован к использованию на амбулаторном этапе для определения пациентов группы риска летального исхода, нуждающихся в интенсификации наблюдения врачами общей практики, терапевтами и кардиологами и усилении медикаментозной терапии с целью снижения риска смертности.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.