Предикторы расширения полости левого желудочка и формирования аневризмы левого желудочка у пациентов c инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения во всем мире [1]. Наиболее серьезным проявлением ИБС является инфаркт миокарда (ИМ). В последние годы отмечается увеличение заболеваемости ИМ [2] и в то же время снижение смертности от него за счет широкого распространения реперфузионной терапии [3], рост числа выживших пациентов с его осложнениями. Одним из таких осложнений является постинфарктная аневризма левого желудочка (ПАЛЖ). Частота ее формирования по данным разных авторов колеблется от 0,2% [4] до 15,9% [5]. Формирование ПАЛЖ ухудшает прогноз больных с ИМ за счет увеличения частоты развития тяжелой сердечной недостаточности, желудочковых нарушения ритма, механических осложнений, остановки сердца [4][5].

В развитии ПАЛЖ выделяют две фазы: раннее выпячивание и позднее ремоделирование. Фаза раннего выпячивания и расширения левого желудочка (ЛЖ) начинается сразу после развития ИМ и может растягиваться до 2 нед. В последующие 2-4 нед. начинается фаза позднего ремоделирования ЛЖ и формирования ПАЛЖ [6].

В последние годы в медицинской литературе появляются данные о роли биомаркеров [7] как предикторов формирования ПАЛЖ. Выявление комбинации общеклинических факторов риска развития ПАЛЖ с биомаркерами позволит определить пациентов угрожаемых по развитию ПАЛЖ для последую­щей оптимизации профилактических и лечебно-­реабилитационных мероприятий у данной категории пациентов.

В связи с этим нами запланирована и проводится научно-­исследовательская работа по выявлению факторов риска расширения полости ЛЖ (расширения ЛЖ)/формирования ПАЛЖ у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) и/или формированием зубца Q электрокардиограммы (ЭКГ).

Цель: установить предикторы расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ у пациентов с ИМпST и/или формированием зубца Q ЭКГ, поступивших в первые 24 ч от начала клинической картины ИМ.

Материал и методы

Проведено проспективное исследование пациентов, поступивших с ИМпST и/или формированием зубца Q ЭКГ в первые 24 ч от начала заболевания в инфарктное отделение Государственного бюджетного учреждения Рязанской области "Областной клинический кардиологический диспансер" в период с 1 ноября 2022г по 31 марта 2023г. В исследование включено 138 пациентов. Средний возраст пациентов составил 62±11 года. 25 пациентов (18,1%) имели расширение ЛЖ/формирование ПАЛЖ. Лечение и обследование пациентов проводилось согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России (2020г) "Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы" [8]. Наличие подъема сегмента ST оценивалось в соответствии с критериями подъема сегмента ST клинических рекомендаций [8]. Локализация ИМ определялась по наличию подъема сегмента ST и/или образованию зубца Q в отведениях I, AVL, V1-6 для переднего, передне-­бокового ИМ; в отведениях II, III, AVF, V5-9 для нижнего, нижне-­задне-бокового ИМ [9]. У пациентов были определены уровни стимулирующего фактора роста (sST2), пропротеин конвертазы субтилизин-­кексин тип 9 (PCSK9), N-концевого промозгового натрий­уретического пептида (NT-proBNP) и высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) методом иммуноферментного анализа в первые сутки заболевания. Расширение ЛЖ/формирование ПАЛЖ оценивалось по данным эхокардиографии в 1 сут. госпитализации и к моменту выписки из стационара. Нарушение формы ЛЖ во время систолы и потеря им эллипсовидной формы расценивались как расширение ЛЖ. ПАЛЖ определялась как истонченный сегмент миокарда с дискинезией во время диастолы и систолы и патоло­гическим контуром во время диастолы [10]. 

На основании полученных данных проведена оценка анамнеза, сопутствующей патологии, клинической картины, проводимого обследования, лечения, уровня биомаркеров и их взаимосвязь с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ к моменту выписки их стационара.

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 10, StatTech v. 3.1.8. Для описания качественных показателей использовали частоты и проценты (%). Для определения статистической значимости различий количественных признаков в двух независимых выборках использовался непараметрический критерий Манна-­Уитни. Непрерывные переменные с нормальным распределением представлены в виде среднего значения (M±SD), непрерывные переменные с распределением отличным от нормального в виде медианы и интерквартильного размаха с указанием нижнего и верхнего квартилей Me [Q1-Q3]. Анализ различия качественных признаков в двух независимых группах осуществлялся при помощи построения таблиц сопряженности с последующим расчетом критерия χ² Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность, определены отношения шансов (ОШ) с расчетом 95% доверительного интервала (ДИ). Различия в показателях между группами считали значимыми при p<0,05. Для определения факторов, связанных с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ, выполняли однофакторный и многофакторный регрессионный анализ методом логистической регрессии с пошаговым исключением признаков. В многофакторную регрессионную модель включали переменные, показавшие на этапе проведения однофакторного регрессионного анализа значимую связь с исходом (р<0,05). Дискриминантную способность многофакторной модели оценивали с помощью площади под ROC-кривой (AUC).

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России 16.09.2022. Для участия в исследовании пациенты подписывали форму добровольного информированного согласия.

Определение уровня биомаркеров было проведено группе из 80 пациентов: 23 пациента с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ и 57 пациентов, выбранных генератором случайных чисел из числа включенных на сайте https://calcsoft.ru/generator-­chisel, ввиду ограниченного финансирования. Критерии не включения в исследование: перенесенный ИМ; ИМ 4 и 5 типов; наличие клинически значимой сопутствующей патологии (активные онкологические заболевания, тяжелая печеночная недостаточность, хроническая болезнь почек 5 стадии, психические заболевания); не подписание формы добровольного информированного согласия.

Результаты

Пациенты были разделены на две группы. 1 группу составили пациенты с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ, n=25 (18,1%), 2 группу — пациенты без нарушения геометрии ЛЖ, n=113 (81,9%).

Пациенты с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ были старше, среди них преобладали женщины. Различий по уровню индекса массы тела, анамнезу курения и отягощенной наследственности в исследуемых группах не было (табл. 1).

Анализ предшествующих заболеваний показал, что пациенты с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ в отличие от пациентов без нарушения геометрии ЛЖ чаще имели в анамнезе гипертоническую болезнь (ГБ) и хронический пиелонефрит, причинно-­следственной связи между артериальной гипертензией и хроническим пиелонефритом не выявлено. По остальным нозологиям значимых различий в исследуемых группах получено не было (табл. 1).

У 92% пациентов с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ был Q-ИМ передней локализации. Различий во времени до проведения реперфузионной терапии (тромболитической терапии и чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)), длительности болевого синдрома между исследуемыми группами получено не было. В группе больных с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ пациенты при поступлении чаще имели явления острой левожелудочковой недостаточности по классификации Killip 2-4 класса, при выписке им чаще выставлялся диагноз хронической сердечной недостаточности (табл. 2).

При анализе данных лабораторного обследования и уровня биомаркеров было выявлено, что в группе пациентов с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ такие показатели, как креатинфосфокиназа-­МВ и креатинин на 2 сут. пребывания в стационаре, sST2, липопротеиды высокой плотности, были выше в сравнении с пациентами без расширения ЛЖ. Пациенты 1 группы имели более низкие показатели расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) по CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) в сравнении с пациентами 2 группы (табл. 3). Проведенный корреляционный анализ показал тесную корреляционную связь по Чеддоку между показателями рСКФ при поступлении и на 2 сут. пребывания в стационаре (ρ=0,73), что послужило основанием для использования только показателя рСКФ на 2 сут. госпитализации в многофакторном регрессионном анализе.

По данным эхокардиографии пациенты с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ в 1 и на 10-12 сут. госпитализации имели более низкие показатели фракции выброса (ФВ) ЛЖ, определяемой по Симпсону, в отличие от пациентов без расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ. Проведенный корреляционный анализ показал тесную корреляционную связь по Чеддоку между показателями ФВ при поступлении и перед выпиской из стационара (ρ=0,76), что послужило основанием для использования только показателя ФВ ЛЖ перед выпиской в многофакторном регрессионном анализе.

На ЭКГ при поступлении у пациентов 1 группы регистрировался больший подъем сегмента ST в отведениях, определяющих локализацию ИМ. По данным коронароангиографии у пациентов этой группы в 92% случаях инфаркт-­зависимой была передняя межжелудочковая артерия (ПМЖА), во 2 группе — в 38,1%, р<0,001 (табл. 4).

В дальнейшем нами был выполнен однофакторный регрессионный анализ, включающий в себя показатели, статистически значимо отличающиеся в исследуемых группах (табл. 5), а затем многофакторный регрессионный анализ, в который были также включены пол, возраст, уровни СРБ, NT-proBNP и PCSK9. На основании многофакторного регрессионного анализа методом бинарной логистической регрессии была разработана прогностическая модель для определения вероятности расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ в зависимости от показателей локализация ИМ, рСКФ на 2 сут. ИМ, уровня sST2. Число наблюдений составило 76. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e^-z) × 100%,

z = -0,993 + 4,152X_{Передняя локализация ИМ} + 0,422X_{sST2, нг/л} - 0,069X_{рСКФ на 2 сут. ИМ, мл/мин/1,73 м}²,

где P — вероятность расширения, X_{Передняя локализа­ция ИМ} — локализация ИМ (0 — ИМ не передней локализации, 1 — передняя локализация ИМ), X_{sST2, нг/л} — sST2 (нг/л), X_{рСКФ на 2 сут. ИМ, мл/мин/1,73 м}² — рСКФ на 2 сут. ИМ (мл/мин/1,73 м²).

Полученная регрессионная модель является стати­стически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 66,9% наблюдаемой дисперсии показателя расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ.

Данное исследование показало, что при возрастании уровня sST2 на 1 нг/л увеличиваются шансы расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ в 1,53 раза. Передняя локализация ИМ повышает шансы расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ в 63,55 раза. Увеличении рСКФ на 2 сут. ИМ на 1 мл/мин/1,73 м² уменьшает шансы расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ в 1,07 раза.

Площадь под ROC-кривой составила 0,93±0,04 с 95% ДИ: 0,86-1,000. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001).

Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,24. Расширение ЛЖ/формирование ПАЛЖ прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 95,5% и 79,6%, соответственно (рис. 1).

Обсуждение

Широкое распространение реперфузионной терапии привело к снижению частоты формирования ПАЛЖ. Так, по данным метаанализа Vallabhajosyula S, et al. (2020), частота формирования ПАЛЖ после ИМпST составляет 0,3%, в то же время в отдельных исследованиях этот показатель достигает 10-15% [4-6]. В данной работе частота расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ составила 18,1% к моменту выписки из стационара. Это больше частоты формирования ПАЛЖ у других исследователей, т. к. в группу расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ входили пациенты с расширением полости ЛЖ к верхушке, что было расценено как первая фаза — фаза выпячивания в формировании ПАЛЖ.

В группе пациентов с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ пациенты были старше, среди них преобладали женщины. В работе Xing Y, et al. (2022) возраст старше 65 лет в 8 раз увеличивал вероятность развития ПАЛЖ у больных с ИМ [11]. По данным Zhang Z, et al. (2020), женский пол, уровень NT-proBNP, время до ЧКВ, наличие зубцов QS на исходной ЭКГ, зоны нарушений локальной сократимости по передней стенке и верхушке ЛЖ были предикторами развития ПАЛЖ у пациентов с ИМпST [12]. You J, еt al. (2021) установили, что ФВ ЛЖ ниже 40,5%, передняя локализация ИМ, стойкость подъема сегмента ST на ЭКГ, время до ЧКВ и показатели по шкале SYNTAX Score (Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery) независимо коррелировали с возникновением ПАЛЖ [5]. В данной работе у всех пациентов с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ был Q-ИМ преимущественно передней локализации, при поступлении и перед выпиской они имели более низкие показатели ФВ ЛЖ (41% и 40%, соответственно) и бóльший подъем сегмента ST на ЭКГ в сравнении с пациентами с нормальной геометрией ЛЖ. Инфаркт-­зависимой артерией у 92% пациентов 1 группы была ПМЖА, 60,9% пациентов имели ее полную окклюзию. Во 2 группе ПМЖА была в качестве инфаркт-­зависимой артерии у 38,1% пациентов, среди них полная окклюзия имелась у 30,2%. ПМЖА обеспечивает кровоснабжение передней стенки ЛЖ, при ее поражении и отсутствии коллатерального кровоснабжения отмечается бóльшая зона некроза и ишемии миокарда, что способствует формированию ПАЛЖ.

В данной работе пациенты с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ в анамнезе чаще имели ГБ; различий в частоте предшествующей ИБС между группами получено не было. В других работа влияние предшествующей развитию ИМ кардиальной патологии на риск формирования ПАЛЖ неоднозначно. В работе Xing Y, et al. (2022) пациенты с ПАЛЖ в анамнезе чаще имели ГБ, ИБС [11], а в работе Celebi S, et al. (2019) связи между наличием ГБ, ИБС и ее тяжестью получено не было [7]. Наличие в анамнезе хронического пиелонефрита со временем приводит к развитию хронической болезни почек. Было показано, что у пациентов с ИМпST и повышенным уровнем креатинина чаще развиваются госпитальные осложнения ИМ [13]. В данной работе пациенты с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ имели более низкие показатели рСКФ и высокие креатинина при поступлении и на 2 сут. ИМ. В исследовании Feng Y, et al. (2018) показано, что снижение функции почек является независимым фактором риска формирования ПАЛЖ после ИМ, и указано, что механизм данного взаимодействия нуждается в дальнейшем исследовании [14].

В последние годы наряду с общеклиническими показателями для прогнозирования осложнений ИМ и формирования ПАЛЖ используют различные биомаркеры. Наиболее изучена роль таких биомаркеров, как NT-proBNP, СРБ [7, 12], появились работы по изучению PCSK9 и sST2 как предикторов развития осложнений ИМ. Дылева Ю. А. и др. (2015) показали, что определение уровня sST2 в 1-е сут. ИМ позволяет прогнозировать риск развития дезадаптивного ремоделирования ЛЖ с большей чувствительностью и специфичностью по сравнению с NT-proBNP [15]. При этом необходимо отметить, что в работе Дылевой Ю. А. и др. оценивалось именно ремоделирование ЛЖ [15], анализ связи уровней sST2 с расширением ЛЖ/формированием ПАЛЖ не проводился. У больных с ИМ повышается уровень PCSK9 в крови, это способствует активации провоспалительных цитокинов [16] и тромбоцитов, что усугубляет микрообструкцию и приводит к расширению зоны инфаркта [17], а Minana G, et al. (2020) установили связь меж­ду повышенным уровнем PCSK9 при ИМ и низким показателем ФВ ЛЖ через 6 мес. после ИМ [18]. В проведенной работе было показано, что при повыше­нии уровня sST2 возрастает риск расширения ЛЖ/фо­рмирования ПАЛЖ у больных с ИМпST.

Ограничения исследования. Необходимо отметить, что исследование ограничено малой выборкой пациентов. В связи с этим, планируется увеличить количество пациентов, включенных в анализ биомаркеров, определить исходы пациентов через год после индексного ИМ и возможные предикторы их возникновения, оценить частоту формирования ПАЛЖ.

Анализ проводился среди пациентов с ПАЛЖ и пациентов с расширением полости ЛЖ к моменту выписки из стационара.

Заключение

Данное исследование показало, что повышение уровня sST2 и передняя локализация ИМ увеличивают шансы расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ. Увеличение рСКФ на 2 сут. госпитализации уменьшает шансы расширения ЛЖ/формирования ПАЛЖ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.