Новая шкала "Экс-П РО" для прогнозирования артериальных сосудистых событий у пациентов с экстрасистолией

Прогнозирование артериальных тромбоэмболических осложнений играет важнейшую роль в их профилактике, позволяет определить рациональную тактику ведения пациента, направленную на коррекцию факторов риска (ФР) и подбор эффективной терапии. В связи с этим были разработаны шкалы, которые позволяют оценить вероятность развития осложнений в каждом конкретном клиническом случае.

Шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), SCORE 2, 2-OP применяются для оценки риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение ближайших 10 лет [1][2]. В градации риска учитываются пол, возраст, курение, систолическое артериальное давление, а также уровень холестерина в сыворотке крови. Для лиц моложе 40 лет применяется относительная шкала риска Relative Risk Chart [3]. Для оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда (ИМ) существует прогнозирование с помощью GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) в первые 6-12 ч наблюдения за больными с острым коронарным синдромом (ОКС) c подъемом сегмента ST для оценки степени риска развития ближайших (в процессе госпитализации) сердечно-сосудистых исходов (смерть, ИМ), а также в течение последующих 6 мес. [4]. При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST используется шкала CRUSADE [5]. ABCD2 (Age — возраст, Blood pressure — артериальное давление, Clinical features — клинические симптомы, Duration of TIA — продолжительность транзиторной ишемической атаки (ТИА), Diabetes — диабет) применяется неврологами для оценки риска инсульта после перенесенной ТИА [6]. Кроме того, существует Фрамингемская шкала определения индивидуального 10-летнего риска инсульта. В ней учитываются наиболее важные ФР сердечно-сосудистых осложнений и некоторые значимые для прогноза патологии (нарушения сердечного ритма, гипертрофия левого желудочка (ЛЖ)), наличие которых ухудшает индивидуальный прогноз [7][8]. Риск развития инсульта может быть также оценен с помощью пятипроцентной шкалы, а повторный — с помощью ESRS [9].

Широкое применение в последнее время приобрела шкала CHA₂DS₂-VASc по оценке риска развития инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). В эту шкалу входят ФР, представленные клиническими параметрами, такими как артериальная гипертензия, сахарный диабет, сосудистые заболевания (ИМ, бляшки в аорте, атеросклероз периферических артерий), инсульт или ТИА в анамнезе, сердечная недостаточность или дисфункция ЛЖ, а также возраст и женский пол [10-12].

Ни в одной из существующих шкал прогнозирования артериальных тромбоэмболических и тромботических осложнений не упоминается экстрасистолия (ЭС); более того, она не относится к числу традиционных ФР этих осложнений.

Цель: создание шкалы прогнозирования артериальных сосудистых осложнений (ИМ, инсультов, ишемических осложнений в других артериальных бассейнах) у пациентов с ЭС.

Материал и методы

Было проведено проспективное исследование на базе Самарского государственного медицинского университета, основанное на результатах комплексного обследования и лечения 740 пациентов. 634 из них вошли в основную группу, 106 составили группу контроля.

Критерии включения в основную группу: мужской или женский пол; возраст 18 лет и старше; ЭС ≥700 в сутки по данным суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ); наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании. Критерии включения в группу контроля: мужской или женский пол; возраст 18 лет и старше; отсутствие ФП и ЭС <700 в сутки. Критерии невключения: устойчивая артериальная гипертензия с уровнем артериального давления более 160 и 100 мм рт.ст.; наследственная гиперхолестеринемия; хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин; хроническая сердечная недостаточность NYHA III функционального класса и выше; хронические очаги инфекции; выявленные признаки внутрисердечного тромбоза; хроническая обструктивная болезнь сердца более, чем легкой степени тяжести; гематологические заболевания, ассоциированные с синдромом гиперкоагуляции; ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), ТИА в анамнезе давностью <1 года; аневризма аорты или верхушки ЛЖ; искусственные клапаны сердца; облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (АНК) более I стадии по Фонтейну-Покровскому; гемодинамически значимые стенозы каротидной бифуркации; кардиомиопатии.

У пациентов основной группы по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру была зарегистрирована ЭС в количестве ≥700 в сутки, а у пациентов группы контроля количество экстрасистол не превышало 700. За основу деления на подгруппы было принято значение 700 экстрасистол, поскольку предварительно был проведен анализ ROC-кривых для поиска оптимального значения Cut-off интервала в отношении исходов для значения AUC=0,830 в отношении специфичности/чувствительности. Кривые пересекаются при значении 700 ЭС в сутки. Таким образом, это значение дает оптимальное соотношение между специфичностью и чувствительностью. Основная группа была разделена на две подгруппы I и II — в зависимости от того, в какую фазу биомеханического кардиоцикла возникала систола желудочков экстрасистолического сокращения — до (I подгруппа — 192 человека) или после (II подгруппа — 442 человека) первого пика кровотока через митральный клапан (пик Е на эхокардиографии (ЭхоКГ) в режиме переменно-волнового Допплера), независимо от электрической эктопии. Ни у одного из пациентов, вошедших в исследование, в анамнезе не было ФП; ФП также ни у кого из них не была зарегистрирована по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. Подгруппы I и II несколько отличались по количеству, поскольку вариант ЭС до пика Е является более редким.

При обследовании пациентам выполнялись стандартные лабораторные (в т. ч. липидограмма, гемостазиограмма) и инструментальные методы исследования. В числе инструментальных методов проводилась ЭхоКГ, при этом особое внимание уделялось соотношению первого пика — Е при оценке кровотока через митральный клапан и момента возникновения ЭС. Кроме того, выполнялись ультразвуковое триплексное сканирование (ультразвуковая допплерография (УЗДГ) + цветное допплеровское картирование) брахиоцефальных артерий (БЦС), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, по показаниям — коронарная ангиография, магнитно-резонансная томография или компьютерная томография головного мозга, ультразвуковое исследование аорты и ее ветвей, АНК. При УЗДГ БЦС особое внимание обращали на наличие бляшки типа III Б (гетерогенная с преобладанием гиперэхогенного компонента, с признаками нестабильности (с неровной поверхностью — перепад контура >0,8 мм, кровоизлияние и другие)).

Всем пациентам, вошедшим в исследование, была проведена стресс-ЭхоКГ с лекарственным препаратом (добутамином или дипиридамолом), физической нагрузкой или чреспищеводной стимуляцией. Использовались стандартные протоколы и подготовка. У всех пациентов стресс-ЭхоКГ тест был положительным. В связи с этим всем была проведена коронарная ангиография. По ее результатам у большинства больных были диагностированы стенозы коронарных артерий. Тридцати шести, 92, 24 пациентам I, II подгрупп и контрольной группы, соответственно, было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) и стентирование коронарных артерий в плановом порядке. Во всех случаях использовались стенты с лекарственным покрытием.

Проспективное исследование проводилось в течение 1 года от момента первого визита. Комбинированные конечные точки — развитие артериальных сосудистых событий (ИМ, инсульт, ишемические осложнения в других артериальных бассейнах).

Все пациенты получали стандартную терапию, согласно действующим клиническим рекомендациям. Поскольку ни у одного пациента ФП не была зарегистрирована, для профилактики тромбоэмболических осложнений антикоагулянты не назначались. Среди всех пациентов основной группы в подгруппах I и II регистрировалась как наджелудочковая, так и желудочковая ЭС. В связи с этим с ЭС в основном были назначены препараты группы β-адреноблокаторов (бисопролол 2,5-10 мг в сутки), причем в основном данные препараты были назначены в перечне комплексной терапии ИБС (98 пациентам I подгруппы, 228 II подгруппы, а также 76 группы контроля). Противоаритмические препараты других групп назначались реже и с учетом симптомности проявлений ЭС (пропафенон — 4 пациентам I подгруппы, 8 — II подгруппы). Для коррекции липидного профиля все пациенты, вошедшие в исследование, уже на амбулаторном этапе получали статины (аторвастатин, розувастатин, питавастатин) или этиловые эфиры омега-3 жирных кислот в терапевтических дозировках. При этом на фоне проводимой терапии показатели липидограмм в подгруппах были равнозначны. У пациентов I и II подгрупп оценивали риск кровотечения. В случае низкого риска (по шкале PRECISE-DAPT<25) двойная антитромботическая терапия (клопидогрел 75 мг/сут. и ацетилсалициловая кислота 70-100 мг/сут.) назначалась в течение 6 мес. после ЧКВ со стентированием, далее пациенты принимали препараты ацетилсалициловой кислоты. В случае высокого риска кровотечения двойная антитромботическая терапия проводилась 1-3 мес. после ЧКВ со стентированием, а далее проводилась монотерапия ацетилсалициловой кислотой. Часть пациентов основной и контрольной групп на амбулаторном этапе получала антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 70-100 мг/сут.) (101 пациент I подгруппы, 269 — II подгруппы, 68 — контрольной группы).

При статистической обработке полученных данных мы применяли принципы доказательной медицины. При анализе каждый параметр оценивался на его соответствие нормальному распределению. После выявления нормального распределения признака в группах применялись методы параметрической статистики: характеристика количественных переменных производилась в виде среднего значения и стандартного отклонения, а межгрупповые сравнения проводились при помощи однофакторного дисперсионного анализа с указанием значений критерия F, степеней свободы (df) и статистической значимости модели (p). При нарушении нормальности распределения количественные показатели характеризовались медианами и квартилями 1 и 3 (Q1 и Q3), а межгрупповые сравнения проводились методом Краскела-Уоллиса с указанием значения статистики H и значения p с последующим вычислением попарных различий методом Steel-Dwass-Critchlow-Fligner при необходимости. Категориальные переменные характеризовались путем указания частот и процентов. При анализе попарных сравнений проводилась поправка на множественность сравнений по методу Данна с приведением результатов в виде столбчатых диаграмм средних значений, 95% доверительных интервалов, либо медиан с межквартильным размахом и указанием значений p для достоверных различий между группами. Распределение категориальных признаков между группами оценивалось путем создания таблиц сопряженности частот и последующей их оценки с помощью χ²-теста для случаев, когда частота в любой из ячеек таблицы превышала 5, либо с помощью точного критерия Фишера во всех остальных случаях. Для создания инструмента для прогноза ишемических сосудистых событий в различных артериальных бассейнах при ЭС использована модель логистической регрессии с расчетом весомости переменных для показателя F1, т. е. весомость переменных определялась как среднее изменение значения F1 при 10 последовательных пермутациях. Статистически значимыми считали результаты при p≤0,05. Статистический анализ проводился с использованием программ MedCalc^® Statistical Software version 20.118 (MedCalc Software Ltd, Бельгия; https://www.medcalc.org; 2022), GraphPad Prism for Windows, version 10.1.0 (GraphPad Software, США, www.graphpad.com) и свободной программной среды R (https://cran.rstudio.com/).

Результаты

При первом визите группы пациентов были равнозначны по коморбидности, наличию осложнений в анамнезе, а также по данным дополнительных методов исследования (табл. 1).

Однако при анализе ишемических сосудистых событий (ИМ, ОНМК, ТИА, дистальные эмболии в других артериальных бассейнах) в течение 1 года выявлена статистически достоверно большая частота их встречаемости во II подгруппе (табл. 2).

Таким образом, единственным фактором, которым отличались пациенты II подгруппы от I, был момент систолы желудочков в биомеханическом кардиоцикле, а от группы контроля — количеством экстрасистол в сутки ≥700. При наличии у пациентов ЭС до пика трансмитрального кровотока в биомеханическом кардиоцикле, риск развития ишемических сосудистых событий в различных артериальных бассейнах выше (отношение шансов (ОШ) 7,923 (2,377, 26,406), z=3,370, p<0,001). А при наличии любой ЭС в количестве 700 в сутки общее ОШ 3,989 (1,231, 12,930), z=2,306, p=0,021.

Таким образом, ЭС, по нашему мнению, может являться дополнительным ФР ишемических сосудистых эпизодов (ОНМК, ИМ, дистальных артериальных эмболий в других сосудистых регионах) на фоне мультифокального атеросклероза. Для прогнозирования этих осложнений при ЭС мы использовали модель логистической регрессии. В качестве зависимой переменной включался бинарный показатель (есть/нет) возникновения отдаленных осложнений, а также бинарные показатели (есть/нет): пол, стенозы по данным УЗДГ БЦС (гемодинамически незначимые), бляшка тип III Б по данным УЗДГ БЦС, нарушения локальной сократимости ЛЖ, атеросклероз АНК по данным УЗДГ, ЭС до или после пика трансмитрального кровотока в количестве 700+ в сутки.

Мы определили, что при ЭС вероятность отдаленных осложнений повышают следующие параметры: наличие атеросклеротической бляшки III Б по данным УЗДГ БЦС, ЭС до пика трансмитрального кровотока ≥700 в сутки, гемодинамически незначимый стеноз каротидной бифуркации по данным УЗДГ БЦС, женский пол, нарушения локальной сократимости ЛЖ, гемодинамически незначимый стеноз АНК (рис. 1).

При расчете баллов для негативных значений по создаваемой методике учитывалась значимость предикции в отношении отсутствия отдаленных осложнений. Вклад предикторов в отсутствие отдаленных последствий приведен на рисунке 2.

На основании вклада в развитие ишемических сосудистых событий в различных артериальных бассейнах, каждому из проанализированных критериев было присвоено определенное количество баллов — от 0 до 5:

• УЗДГ БЦС: бляшка III Б =5;
• ЭС до пика трансмитрального кровотока ≥700 в сутки =4;
• УЗДГ БЦС: гемодинамически незначимый стеноз =4;
• Женский пол =2;
• Нарушения локальной сократимости ЛЖ (гипо-, акинезы) =2;
• УЗДГ АНК: гемодинамически незначимый стеноз =1.

Предложенная шкала продемонстрировала свою высокую точность в прогнозировании. Анализ ROC-кривых (рис. 3) продемонстрировал, что значение площади под кривой (AUC) 0,826, а оптимальный балл, обеспечивающий наилучшее разделение прогнозируемых исходов, равен ≥9 (табл. 3) при значении точности прогноза 87,1%.

Созданная шкала прогнозирования развития ишемических сосудистых эпизодов в различных артериальных бассейнах при ЭС получила название "Экс-ПРО". При сумме баллов <6 риск оценивается как низкий; 6-8 баллов — средний; 9-11 баллов — высокий, >11 — очень высокий.

Распределение риска развития осложнений в зависимости от количества присвоенных баллов по шкале "Экс-ПРО" и статистические расчеты ОШ представлены на рисунке 4 и в таблице 4.

Обсуждение

Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что у пациентов с ЭС чаще развиваются артериальные тромбоэмболические события [13]. И если пациентам с ФП рекомендовано принимать пероральные антикоагулянты для профилактики возможных осложнений, то пациентам с частой ЭС эта группа препаратов не показана, более того, часть из них не получают даже антиагреганты. В то же время, по опубликованным данным Американского общества инсульта, ~45% всех верифицированных ишемических инсультов являются криптогенными [11].

До сих пор не существует шкалы прогнозирования сосудистых событий в различных артериальных бассейнах для пациентов с ЭС. Более того, экстрасистолическая аритмия не включена в число ФР развития этих осложнений. Если ЭС монотопная, единичная, ее наличию не придается должного значения, противоаритмическую терапию такой пациент не получает. Впервые о необходимости рассмотрения ЭС как ФР артериальных сосудистых событий, а также взаимосвязи этого нарушения ритма с атеросклерозом магистральных артерий мы упоминали ранее в наших работах [14-16].

В нашем исследовании мы продемонстрировали, что риск развития артериальных сосудистых событий у пациентов с ЭС 700+ в сутки, особенно при наличии особого ее варианта — с систолой желудочков экстрасистолического сокращения до первого пика кровотока через митральный клапан (пик Е на ЭхоКГ в режиме переменно-волнового Допплера), независимо от электрической эктопии (ОШ 7,923 (2,377, 26,406), z=3,370, p<0,001), возрастает. В связи с этим мы обоснованно считаем, что необходимо рассматривать экстрасистолическую аритмию как дополнительный ФР ишемических сосудистых событий в различных артериальных бассейнах.

Создание оригинальной шкалы прогнозирования отдаленных осложнений при ЭС "Экс-ПРО" позволило с высокой точностью предсказать развитие ишемических сосудистых событий у данной категории пациентов (точность прогноза 87,1%). Мы рекомендуем использовать ее каждый раз при оценке риска осложнений при ЭС 700+ в сутки. Полученные результаты позволят пересмотреть существующие рекомендации, а именно: рассматривать вопрос о целесообразности купирования ЭС в случае наличия высокого и очень высокого риска осложнений.

Ограничения исследования. Исследование моноцентровое, с участием небольшой когорты пациентов, с изучением отдаленных осложнений в течение 1 года. Требует верификации на большей когорте и более пролонгированного наблюдения. Кроме того, необходимо принимать во внимание критерии включения и невключения в исследование, когда были исключены основные, ранее доказанные, ФР ишемических сосудистых событий в различных артериальных бассейнах.

Заключение

Экстрасистолическая аритмия — дополнительный фактор развития артериальных сосудистых событий в различных артериальных бассейнах. Особенно неблагоприятным является особый ее вариант — с систолой желудочков экстрасистолического сокращения до первого пика кровотока через митральный клапан (пик Е на ЭхоКГ в режиме переменно-волнового Допплера), независимо от электрической эктопии.

Нами предложена шкала прогнозирования отдаленных осложнений при ЭС "Экс-ПРО", которая включает в себя следующие параметры: наличие бляшки III Б по данным УЗДГ БЦС, ЭС до пика трансмитрального кровотока 700+ в сутки, гемодинамически незначимый стеноз каротидной бифуркации по данным УЗДГ БЦС, женский пол, нарушения локальной сократимости ЛЖ, гемодинамически незначимый стеноз АНК. Шкала была применена в оценке риска осложнений у пациентов с ЭС 700+ в сутки. Верификация данной шкалы на независимой выборке с участием большего количества пациентов откроет перспективы для ее применения при оценке риска отдаленных осложнений при ЭС.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.