Эффективность препарата буферной формы ацетилсалициловой кислоты по сравнению с другими препаратами у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в реальной клинической практике: результаты наблюдательного ретроспективного исследования КАРДИНАЛ

Исследования, проводимые в реальной клинической практике ("real-world studies"), приобретают все большее значение для получения дополнительных доказательств эффективности терапии по сравнению с данными, полученными в ходе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), которые являются "золотым стандартом" для оценки безопасности и эффективности новых лекарственных препаратов [1].

РКИ используют рандомизацию, при которой участвующие субъекты случайным образом распределяются либо в группу, получающую исследуемое вмешательство, либо в группу, получающую стандартное лечение (или лечение плацебо) в качестве контроля, и строгие критерии включения и исключения пациентов. Рандомизация позволяет исследователям определить эффекты вмешательства по сравнению с отсутствием вмешательства, в то время как другие переменные между группами остаются постоянными [2]. Однако это приводит к тому, что исследуемые популяции часто не являются репрезентативными и могут существенно отличаться от групп пациентов, наблюдаемых в повседневной клинической практике. Помимо этого, к основным недостаткам РКИ относят высокую стоимость, длительное время до завершения исследования и получения результатов [3].

Данные "реальных" исследований могут дать важное представление об эффектах лечения в более разнообразных клинических условиях, где многие пациенты имеют множественные сопутствующие заболевания [4][5], оценивают долгосрочную безопасность и эффективность лекарственного средства у больших групп населения, его экономических показателях в естественных условиях, а также сравнивают эффективность препаратов с другими методами лечения.

В "реальных" исследованиях может использоваться информация из электронных баз данных о состоянии здоровья из различных источников или реестров, с участием разных групп пациентов за длительный период времени. Исследования могут быть наблюдательными или иметь "прагматический" дизайн. В наблюдательных исследованиях исследователь не контролирует изучаемое вмешательство. Для того, чтобы избежать влияния других вмешивающихся факторов, которые могут повлиять на результат, в наблюдательных исследованиях могут использовать эффективный статистический метод — псевдорандомизацию (propensity matching score — PMS).

В том случае, если исследования включают в себя проспективный рандомизированный дизайн, их называют исследованиями "прагматического" дизайна [1][6]. Они предназначены для того, чтобы показать реальную эффективность вмешательства у большой группы пациентов [7], т. к. собирают данные о широком спектре исходов для здоровья в разнообразной и гетерогенной популяции (т. е. они согласуются с клинической практикой) [8][9].

При низкой частоте конечных точек проведение исследований в реальной клинической практике может лучше чем РКИ выявлять редкие непредвиденные осложнения. Данные исследования также могут предоставить информацию о реальной приверженности пациента к лечению. Стоимость их намного меньше, чем стоимость РКИ (особенно если они проводятся длительный период времени), а ретроспективные исследования не представляют трудностей с набором участников: соответствующие субъекты уже есть в базе данных [10].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) необратимо подавляет активность циклооксигеназы-1 тромбоцитов, в результате чего блокируется синтез тромбоксана А2 и подавляется агрегация тромбоцитов [11]. Благодаря своему ингибирующему действию на функцию тромбоцитов АСК широко используется в качестве антитромботического препарата для лечения острых коронарных синдромов, нарушений мозгового кровообращения, их вторичной профилактики, и остается в большинстве случаев основой моно- и комбинированной терапии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). Желудочно-кишечный дискомфорт, эрозии/изъязвления слизистой оболочки и кровотечения являются частыми осложнениями хронического лечения. С целью снижения токсичности для желудочно-кишечного тракта были разработаны различные формы АСК, включая АСК с кишечнорастворимой оболочкой, которая устойчива к кислому содержимому желудка, но растворяется с высвобождением АСК в более щелочной среде двенадцатиперстной кишки [12], таблетки АСК с добавлением небольшой дозы антацида, например, гидроксида магния, карбоната кальция и других [13].

Исследование КАРДИНАЛ (КАРДИомагнил по сравНению с другими препаратами Ацетилсалициловой кислоты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России) — первое в Российской Федерации исследование эффективности препаратов АСК с целью вторичной профилактики АССЗ, а также сравнения клинических исходов разных форм АСК — АСК с добавлением буферных агентов в составе таблетки Кардиомагнила и АСК с кишечнорастворимой оболочкой, выполненное в реальной клинической практике ("real-world study"). Данное исследование является наблюдательным неинтервенционным ретроспективным исследованием с использованием данных электронных медицинских карт (ЭМК) пациентов.

Материал и методы

Основной целью исследования КАРДИНАЛ была оценка эффективности АСК с целью вторичной профилактики АССЗ по частоте сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Вторичными целями исследования была оценка эффективности Кардиомагнила 75 мг в сравнении с кишечнорастворимыми препаратами АСК 100 мг (КРА) по частоте ССО. К ССО или конечным точкам исследования относили острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, острый инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию, сердечно-сосудистую смерть, крупные (серьезные) сердечно-сосудистые события (МАСЕ) (острое нарушение мозгового кровообращения, острый ИМ, сердечно-сосудистая смерть), смерть.

Основными критериями включения в исследование были возраст старше 18 лет, наличие любого АССЗ — ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе, заболевание периферических артерий. Критерии исключения включали возраст до 18 лет и наличие фибрилляции предсердий. В исследование включали пациентов, у которых первая дата назначения АСК (у тех, кто получал данный препарат) была в интервале 01.01.2012 — 01.01.2022. Общая длительность исследования составила с 01.01.2012 по 23.03.2023.

Первоначально в исследование были включены деперсонифицированные данные ЭМК 18245564 пациентов, проходивших обследование и лечение более чем в 300 медицинских организациях 14 субъектов РФ (Карелия, Ямало-Ненецкий автономный округ, Кировская область, Бурятия, Якутия, Башкирия, Омская область и др.). Из них были отобраны 18199 пациентов, удовлетворяющих критериям включения, которые были разделены на 2 группы — пациенты, которые получали АСК 75-100 мг (n=9784), и пациентов, которые не получали АСК (n=8325). Датой начала наблюдения пациентов в группе, получающих АСК, считали дату назначения препарата АСК у пациента с уже имеющимся диагнозом АССЗ или дату впервые установленного диагноза АССЗ у пациента, уже принимающего АСК. Датой окончания наблюдения считали дату перехода на другой препарат АСК или другую дозу АСК, или дату смерти, в зависимости от того, что произошло раньше. Датой начала наблюдения пациентов, не получающих АСК, считали дату впервые установленного диагноза АССЗ у пациента, ранее не принимавшего АСК. Датой окончания наблюдения считали дату назначения препарата АСК или дату смерти, в зависимости от того, что произошло раньше. Для устранения систематических различий при анализе количественных исходов в сравниваемых группах применялась псевдорандомизация (propensity score matching) по 24 параметрам (длительность наблюдения, возраст, пол, статус курения, индекс массы тела (ИМТ), ожирение, систолическое артериальное давление (АД), диастолическое АД, креатинин, скорость клубочковой фильтрации, хроническая болезнь почек, глюкоза крови, сахарный диабет, общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, дислипидемия, гиполипидемические, сахароснижающие препараты, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, антиагреганты, антикоагулянты).

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Исследование можно разделить на 3 основных этапа. Первый — изучение практики назначения препаратов АСК у 9784 пациентов с АССЗ на основании 32290 записей. Число записей больше количества пациентов, т. к. пациенты в течение периода наблюдения могли получать разные препараты АСК. Оценивались частота назначения АСК, выбор первого препарата, продолжительность приема АСК, частота замены препарата АСК в процессе лечения, выбор второго препарата АСК при смене терапии у пациентов с АССЗ. По данным ЭМК буферная форма АСК была представлена препаратом Кардиомагнил и его дженериками. В связи с тем, что частота приема дженериков составляла <1% от всех записей в ЭМК, для дальнейшей оценки был взят Кардиомагнил (буферная форма АСК 75 мг + магния гидроксид). Из КРА наиболее часто назначались Аспирин Кардио, Тромбо АСС и Ацекардол, которые и были взяты для дальнейшей оценки. Частота приема таких препаратов, как Кардиаск, Аспикор, Аспинат, АСК-кардио, Сановаск, составляла <3% от всех записей в ЭМК, поэтому для дальнейшего изучения на первом этапе не использовались.

Второй этап заключался в оценке эффективности препаратов АСК 75-100 мг у пациентов с АССЗ (n=427) в сравнении с пациентами, не получающими АСК (n=427). В связи с тем, что пациенты исходно в группах получающих АСК (n=9874) и не получающих АСК (n=8325) были достаточно разнородны по изучаемым параметрам (табл. 1), для оценки эффективности препаратов АСК по частоте клинических исходов была выполнена псевдорандомизация и были подобраны сопоставимые группы с учетом 24 параметров. Средний период наблюдения составил 38 мес.

В третьем этапе исследования производилась оценка эффективности Кардиомагнила (n=1308) в сравнении с КРА (n=1308). Группы были подобранны с учетом 24 параметров (псевдорандомизация).

Средний период наблюдения составил 12 мес.

Для статистической обработки данных использовали программное обеспечения Python 3.9.0, Jupyter Notebook 6.5.4. Количественные переменные представлены в виде количества наблюдений, среднего арифметического, 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего (рассчитанного на основе нормального распределения), стандартного отклонения, медианы, межквартильного диапазона, минимума и максимума. Для оценки различий между двумя независимыми выборками по уровню количественных ненормально распределенных признаков в зависимости от категории в независимых выборках использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни, в зависимых выборках — Критерий Уилкоксона (Вилкоксона).

Для оценки значимости различий между количеством исходов или качественных характеристик выборки, попадающих в каждую категорию, и теоретическим количеством, которое можно ожидать в изучаемых группах при справедливости нулевой гипотезы (оценка связи между категориальными признаками) использовался непараметрический тест хи-квадрат Пирсона. В случае значений ожидаемого явления <10 применялся точный критерий Фишера. Для определения наличия или отсутствия связи между двумя количественными показателями при нормальном их распределении использовался критерий корреляции Пирсона, при ненормальном — коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Результаты

Оценка практики назначения препаратов АСК

Динамика назначений препаратов АСК с 2012г по 2021г представлена на рисунке 2. Средняя доля пациентов, принимающих АСК, составила 58%. Обращало на себя внимание то, что частота назначения АСК пациентам с АССЗ меньше, чем должна была быть согласно клиническим рекомендациям, в которых отмечено, что АСК является базовым антиагрегантом для профилактики ССО.

На первое место по выбору первого препарата АСК у пациентов с АССЗ вышел Кардиомагнил (33,2%) (рис. 3), продолжительность приема которого была наибольшей по сравнению с другими препаратами АСК и составила 16,3 мес. (табл. 2), что может косвенно свидетельствовать в пользу его лучшей переносимости. Было показано, что 54% пациентов в ходе лечения производилась смена лекарственной терапии с одного препарата АСК на другой. Кардиомагнил разделил первое место с Ацекардолом при выборе второго препарата при замене в процессе лечения (21% и 23%, соответственно). Перевод значительной части пациентов на Ацекардол может быть связан с тем, что препарат находится в списке льготного отпуска.

Кардиомагнил являлся препаратом выбора при необходимости смены лекарственной терапии с АСК в кишечнорастворимой оболочке (рис. 4). Препаратом, на который меняли Кардиомагнил, чаще всего являлся Ацекардол (28%), который находится в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения, чем, по всей видимости, можно объяснить сопоставимые лидирующие позиции обоих препаратов, представленные на рисунке 3.

Таким образом, Кардиомагнил является не только препаратом выбора при первоначальном назначении медикаментозной терапии пациентам с АССЗ, но и препаратом выбора при необходимости смены терапии у пациентов, исходно получающих КРА (Аспирин Кардио, Ацекардол, Тромбо АСС), что свидетельствует в пользу его большей безопасности.

Оценка эффективности препаратов АСК 75-100 мг у пациентов с АССЗ

Далее была проведена сравнительная оценка эффективности препаратов АСК 75-100 мг у пациентов с АССЗ (n=427) в сравнении с пациентами, не получающими АСК (n=427). Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 3. Группы достоверно не отличались по основным клинико-демографическим, лабораторным показателям, данным анамнеза и медикаментозной терапии. Выявленные различия по возрасту, ИМТ и уровню систолического АД не относятся к клинически значимым, т. к. пациенты обеих групп подпадают под категорию молодого возраста, имеют избыточную массу тела, по уровню систолического АД относятся к категории нормального АД.

Частота ССО на фоне терапии АСК 75-100 мг в сравнении с пациентами без АСК представлена в таблице 4. Выявлены достоверно более низкие показатели ишемического инсульта, ИМ и серьезных сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, которые получали АСК 75-100 мг (рис. 5).

Оценка эффективности Кардиомагнила в сравнении с КРА

Далее производилась оценка эффективности Кардиомагнила 75 мг (n=1308) в сравнении с КРА 100 мг (n=1308). Общая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 5. Группы достоверно не отличались по основным клинико-демографическим, лабораторным показателям, данным анамнеза и медикаментозной терапии.

Частота ССО у пациентов, получающих Кардиомагнил 75 мг, в сравнении с пациентами, получающими КРА 100 мг, представлена в таблице 6. Выявлены достоверно более низкие показатели нестабильной стенокардии, ИМ и серьезных сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, которые получали Кардиомагнил 75 мг в отличие от КРА 100 мг (рис. 6).

Обсуждение

АССЗ являются основной причиной заболеваемости и смертности. Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется принимать АСК в дозе 75-100 мг в день (класс доказанности IA) [14]. Например, при стабильной ишемической болезни сердца АСК должна назначаться всем пациентам при отсутствии противопоказаний [15]. Клопидогрел в этой группе пациентов назначается в качестве альтернативного антиагреганта только при непереносимости АСК, которая встречается менее чем 1% населения [16]. В нашем исследовании средняя доля пациентов, принимающих препараты АСК в период с 2012 по 2021гг, составила 58%, что свидетельствует о том, что в реальной клинической практике лечение согласно клиническим рекомендациям получают только половина пациентов.

Прием АСК у пациентов с АССЗ связан со значительным снижением МАСЕ, включая инсульт, коронарные осложнения, и снижением общей смертности на 19% [17]. Это было подтверждено и в данном исследовании. Частота ишемического инсульта, ИМ и МАСЕ в группе пациентов, которые получали АСК 75-100 мг, была достоверно ниже, чем у пациентов, которые не принимали препараты АСК и составили 4,7% vs 8,7%, 0,9% vs 3,3%, 5,6% vs 11,9%, соответственно. Преимущества от приема препаратов АСК перевешивают опасность от риска развития кровотечений. В метаанализе 24 РКИ риск желудочно-кишечного кровотечения при длительном применении (не <1 года) АСК в качестве антитромбоцитарного средства по сравнению с плацебо у 65987 участников составил 1,68 (95% ДИ: 1,51-1,88) [18]. В связи с тем, что развитие желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с ИМ ассоциировано с повышенным риском смерти (отношение рисков 2,54 (95% ДИ: 1,66-3,89)) [19], профилактика развития осложнений, связанных с его длительным приемом, имеет первостепенное значение. Более того, важно подчеркнуть, что хроническое употребление препаратов АСК связано не только с желудочными осложнениями, но и с различными поражениями тонкой кишки, включая множественные петехии, потерю ворсинок, эрозии и круглые, неправильной формы или перфорированные язвы [20]. В связи с этим были разработаны различные формы АСК, включая АСК с кишечнорастворимой оболочкой [12], АСК с добавлением буферных агентов [13].

АСК — слабая кислота, поэтому в желудке из-за низкого рН она находится в неизмененной неионизированной форме (т. е. липофильной). В таком виде она легко всасывается путем пассивной диффузии через клеточную мембрану, состоящую из липидного бислоя. Покрытие таблеток предотвращает всасывание АСК в желудке, тем самым гипотетически снижая его токсичность для желудочно-к ишечного тракта. При производстве кишечнорастворимой формы АСК в качестве оболочки используют компоненты, устойчивые к действию кислой среды с целью предотвращения разрушения таблетки в желудке. Однако в кишечнике с повышением уровня pH АСК диссоциирует на ионы — кислотный остаток и катион водорода (Н⁺). В такой гидрофильной форме она не может проникать через липидную мембрану, всасывание затрудняется [21]. Также в кишечнике АСК деацетилицируется эстеразами до салициловой кислоты, которая не может необратимо блокировать активность циклооксигеназы-1 тромбоцитов [22]. Таким образом, можно ожидать более низкой биодоступности кишечнораст воримых форм АСК по сравнению с АСК без оболочки, а также снижение антиагрегантного эффекта. Кроме того, в недавно опубликованном обзоре исследований, включающих 15621 пациента, было показано, что применение кишечнорастворимой формы АСК не является эффективным механизмом защиты желудочно-кишечного тракта [23].

В буферной форме к АСК добавлена небольшая доза антацида — гидроксида магния, карбоната кальция, карбоната магния и др. Это приводит к повышению растворимости АСК в желудке, что, в свою очередь, обусловливает ускорение и улучшение абсорбции. Таким образом, буферная форма АСК имеет сходные с простой формой фармакокинетические параметры [24-26]. Помимо этого, сокращение времени контакта АСК со слизистой желудка при использовании буферной формы снижает ее раздражение [25]. Лучшая безопасность буферной формы также связана с использованием меньшей дозы АСК 75 мг (большинство КРА имеют дозировку 100 мг) и отсутствием локального действия на дистальные отделы кишечника.

В исследовании КАРДИНАЛ выявлены достоверные преимущества буферной формы АСК Кардиомагнила в сравнении с кишечнорастворимыми формами АСК в реальной клинической практике. Продемонстрированы достоверно более низкая часто та нестабильной стенокардии (0,8% vs 2,0%), ИМ (1,5% vs 3,9%) и МАСЕ (5,4% vs 7,8%) в группе пациентов, которые получали Кардиомагнил 75 мг в отличие от КРА.

В качестве одного из важных подходов к оптимизации терапии отмечается необходимость использования лекарственных форм АСК с высокой и предсказуемой биодоступностью, а также биодоступностью, эквивалентной препаратам с немедленным высвобождением действующего вещества, т. е. простым формам АСК¹. В целом ряде исследований, проведенных в общей популяции, показано, что у некоторых категорий пациентов наблюдается слабый фармакологический ответ и недостаточная фармакологическая эффективность кишечнорастворимых форм АСК [22][27-29]. Снижение биодоступности кишечнорастворимых форм АСК относят к одной из основных причин резистентности или нечувствительности пациентов к АСК и называют термином "псевдорезистентность". Особенно актуален выбор лекарственной формы АСК для пациентов с сахарным диабетом и ожирением, поскольку гипергликемия, гиперлипидемия и избыточный вес считаются дополнительными факторами риска сниженной эффективности АСК [30]. Распространенность резистентности к АСК по данным литературы варьирует в достаточно широких пределах — от 4 до 56% [31-33]. Такой разброс во многом обусловлен отсутствием общепринятой методики, критериев оценки и даже единого общепринятого определения термина "резистентности" к АСК. Вместе с тем, при оценке резистентности, к ключевым ее причинам помимо использования АСК в оболочке относят низкую приверженность к терапии и избыточную массу тела/ИМТ [34].

В исследованиях показано, что желудочнорастворимые формы АСК значительно превосходят кишечнорастворимые по биодоступности, что обеспечивает лучший антиагрегантный эффект [21][35]. Проблема низкой биодоступности кишечнорастворимых форм АСК и неполного ингибирования функции тромбоцитов, особенно, у пациентов с избыточным весом, нашла отражение в позиции экспертов Европейского общества кардиологов [36]. "В отсутствие убедительных доказательств преимущества кишечнорастворимых форм АСК по сравнению с ее простыми формами с точки зрения гастроинтестинальной безопасности, следует отдавать предпочтение простой АСК при назначении монотерапии пациентам с ИМТ >35 кг/м² или весом >120 кг. Целесообразно удваивать суточную дозу АСК или сокращать интервал дозирования (принимать препарат дважды в день) у пациентов с ИМТ ≥40 кг/м²". Для этих целей подойдет использование препаратов АСК в дозе 150 мг/сут. Также одной из целей терапии должно быть соблюдение долгосрочной приверженности терапии препаратами АСК в низких дозах, в особенности у пациентов с ожирением. Таким образом, у пациентов с АССЗ, особенно, имеющих сахарный диабет или ожирение, крайне желательно избегать назначения кишечнорастворимых форм АСК. Предпочтения следует отдавать препаратам простой или буферной АСК, частично всасывающихся в желудке и обладающих большей биодоступностью.

Это подтверждается результатами исследования КАРДИНАЛ, в котором большинство пациентов с АССЗ имели избыточный вес или вес более 70 кг. Сходные данные были получены в исследовании Cox D, et al., в котором эквивалентные дозы кишечнорастворимых форм АСК были менее эффективны, чем обычная АСК, в ингибировании образования TxB2 в сыворотке крови у 71 здорового субъекта в возрасте от 20 до 50 лет [22], причем неудовлетворительный фармакологический ответ на кишечнорастворимые формы АСК наблюдался чаще у пациентов с избыточной массой тела. Обратная зависимость между фармакологической реакцией на кишечнорастворимые формы АСК и массой тела была подтверждена также в исследовании с участием 148 пациентов с ишемической болезнью сердца, получавших длительное лечение АСК в дозе 75 мг перорально в течение как минимум трех месяцев [28].

В исследовании КАРДИНАЛ также было показано, что Кардиомагнил в реальной клинической практике является не только препаратом выбора при первоначальном назначении медикаментозной терапии пациентам с АССЗ, но и препаратом выбора при необходимости смены терапии у пациентов, исходно получающих АСК в кишечнорастворимой оболочке (Аспирин Кардио, Ацекардол, Тромбо АСС).

Заключение

В исследовании КАРДИНАЛ — первом в Российской Федерации исследовании эффективности препаратов АСК с целью вторичной профилактики АССЗ выявлены несомненные преимущества буферной формы АСК Кардиомагнила 75 мг в сравнении с кишечнорастворимыми формами АСК 100 мг в реальной клинической практике.

Отношения и деятельность. Статья подготовлена при поддержке АО "Нижфарм". Мнение автора может не совпадать с мнением компании.