Сравнительный анализ фармакотерапии больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа на различных этапах оказания медицинской помощи

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с атеросклерозом, сохраняют лидирующие позиции заболеваемости и смертности среди взрослого населения Российской Федерации. Благодаря государственным программам по борьбе с ССЗ и их осложнениями, внедрены высокотехнологичные методы оказания помощи, способствующие медленному снижению показателя смертности по сердечно-сосудистым причинам. За период с 2005г по 2020г данный показатель снизился на 27%. Тем не менее основной причиной летальности в трудоспособном возрасте остаются заболевания сердечно-сосудистой системы. Так, согласно данным Росстата ¹, по итогам 2020г большинство — 32,6% (1 место) — мужчин трудоспособного возраста умерли от болезней сердечно-сосудистой системы, среди женщин данный показатель составил 23,3% [1].

Основной нозологической формой в структуре смертности от болезней системы кровообращения является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Данная тенденция сохраняется, несмотря на повсеместное внедрение первичной и высокотехнологичной сосудистой помощи больным с острыми формами ИБС. В 2020г примерно у 6% больных ИБС развился инфаркт миокарда (ИМ).

Немаловажную роль в развитии неблагоприятного прогноза больных играет коморбидность, в т. ч. обусловленная увеличением продолжительности жизни больных. К наиболее частым клиническим вариантам относят коморбидность ИБС и артериальной гипертонии (АГ), которую, по данным разных источников, диагностируют у 64-82% этих больных [2]. Особое место среди заболеваний, протекающих сопряженно с ИБС, занимает сахарный диабет (СД), распространённость которого постоянно увеличивается и к 2030г прогнозируется свыше 643 млн больных диабетом². Являясь этиологическим фактором развития ИБС, СД в значительной степени влияет на течение, а также ухудшает прогноз больных ИБС. Сказанное приобретает большую актуальность с учетом такого фактора, как поздняя диагностика СД, когда к моменту его выявления уже развиваются микрососудистые осложнения. По данным международных исследований, установление диагноза СД типа 2 (СД2) запаздывает на 7-12 лет от начала заболевания [3]. Длительное латентное течение СД2 с его патологическими процессами способствует раннему развитию различных форм ИБС. Так, примерно у 50% пациентов к 50-летнему возрасту возникает как минимум одно из них — нестабильная стенокардия, ИМ, угрожающие жизни нарушения сердечного ритма, при этом хроническая сердечная недостаточность развивается быстрее [4].

Помимо непосредственно негативного влияния СД на прогноз ИБС, немаловажную роль также играет низкая приверженность пациентов к терапии. Недостаточное соблюдение режима лечения свойственно для пациентов, страдающих диабетом. Согласно данным отечественных исследований, до 75% пациентов с диабетом не выполняют или нерегулярно выполняют рекомендации врача [5].

Сказанное диктует необходимость более тщательного подхода к медикаментозной терапии больных ИБС и СД2, в то же время низкая приверженность как лечению, так и немедикаментозным методам профилактики осложнений являются одними из основных проблем ведения данной категории больных [6][7]. В связи с этим целью исследования явилось изучение особенностей терапии больных с различными формами ИБС и СД2 на различных этапах оказания медицинской помощи.

Материал и методы

В сравнительное клиническое исследование было включено 412 больных обоих полов с острыми и хроническими формами ИБС, госпитализированных в кардиологические отделения НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского (Москва) и ГБУЗ МО Домодедовская ЦГБ (Московская область, г. Домодедово). Пациенты госпитализировались как по экстренным показаниям, так и в плановом порядке. В зависимости от гликемического статуса и клинической формы ИБС больные были распределены в четыре подгруппы: 1а подгруппа (n=100, 56,6±0,96 лет, муж/жен 66/34) — c острыми формами ИБС и СД2; 1б подгруппа (n=106, 58,7±1,01 лет, муж/жен 74/32) — с острыми формами ИБС без СД2; 2а подгруппа (n=102, 57,9±1,04 лет, муж/жен 71/31) — с хроническими формами ИБС и СД2; 2б подгруппа (n=104, 60,2±0,9 лет, 68/36) — с хроническими формами ИБС без СД2 (табл. 1). Проанализированы набор и средние дозы препаратов базисной и сахароснижающей терапии (ССТ).

Критерии исключения

• ИМ с подъемом сегмента ST.
• Возраст до 35 и старше 70 лет.
• СД 1 типа.
• Бронхиальная астма и обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью II-III степени.
• Заболевания системы кроветворения.
• Онкологические заболевания.
• Коллагенозы.
• Эндогенные психические заболевания.
• Участие в любом другом исследовании в течение 30 дней перед отбором.
• Пороки сердца и сосудов.
• Миокардиты, кардиомиопатии.
• Печеночная недостаточность, хроническая болезнь почек 4-5 стадий.

В стационаре, помимо оценки клинического состояния, проводились биохимическое исследование крови, инструментальная диагностика, включающая электрокардиографию в стандартных отведениях, эхокардиографию, нагрузочную пробу, а также чрескожные вмешательства. Диагноз устанавливался на основании объективных данных, формулировался согласно МКБ-10. Комплексное лечение помимо коронарного стентирования включало также и проведение операции хирургической реваскуляризации миокарда.

Регистрировались частота назначения и средние дозы следующих групп препаратов: сахароснижающие (инсулины, пероральные сахароснижающие препараты, либо их комбинация), бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциев каналов, диуретики, статины, антиагреганты (ацетилсалициловая кислота (АСК), ингибиторы P2Y₁₂ — клопидогрел, тикагрелор), пероральные антикоагулянты, нитраты, а также антиаритмические средства.

Для оценки проводимой терапии на амбулаторном уровне анализировались анамнестические данные. Методом опроса, а также из медицинских документов и данных системы ЕМИАС определялись набор, средние дозы, длительность приема препаратов, назначенных на догоспитальном этапе.

В сравнительном аспекте сравнивались группы препаратов базисной терапии ИБС, а также СД, их средние дозы на догоспитальном этапе с таковыми, назначенными в выписных эпикризах по итогам стационарного лечения.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования разработан в ФГБУ НМИЦ терапии и профилактической медицины и одобрен локальным этическим комитетом.

Статистический анализ. Ввод данных в региональном исследовательском центре проводился в системе ACCESS MS OFFICE. Статистический анализ проведен при помощи статистического пакета SAS (Statistical Analysis System), а также среды анализа данных R 4.1.2. Для оценки достоверности различий между двумя группами использовался t-критерий Стьюдента, для оценки достоверности различий между тремя и более группами использовался дисперсионный анализ. Значимость различий качественных показателей определялась с помощью точного критерия Фишера. Данные представлены в виде средних (М) значений и стандартного отклонения (sd). Различия считаются достоверными при значениях p<0,05.

Результаты

В таблице 2 представлены данные о медикаментозной терапии больных острыми и хроническими формами ИБС (ХИБС) с СД и без него на догоспитальном этапе.

Отмечено, что больные с СД2 на догоспитальном этапе придерживались ССТ в менее чем 90% случаев. При этом среди пациентов с ХИБС данный показатель составил 80% vs 86% в 1а подгруппе. Анализ типа ССТ показал, что в 1а подгруппе пероральные сахароснижающие препараты получали 70% больных, инсулинотерапию — 2%, а комбинированную — 14% пациентов. В группе пациентов, которые были госпитализированы по поводу хронических форм ИБС с СД2, на догоспитальном этапе ССТ придерживались 80% больных. При этом пероральную ССТ получали 46,7% пациентов, в то время как на догоспитальном этапе инсулинотерапию получали 26,4% пациентов, а частота комбинированной ССТ составила 6,8%.

Обращает внимание тот факт, что в группе пациентов с ХИБС терапия статинами охватывала <70% из них. У больных с ХИБС и СД данный показатель оказался еще ниже, составляя 59,28%. Сказанное касается также и частоты приема антиагрегантов (в основном — АСК). Так, отмечено, что среди больных 1б подгруппы до момента госпитализации АСК принимали 60% пациентов, в то время как в группе ХИБС без СД данный показатель составил 90,3%.

На амбулаторном этапе лечения сопоставимое число пациентов с острой и хронической формами ИБС и СД принимали бета-блокаторы, в то время как лица с ХИБС без СД принимали эти препараты в 2 раза больше по сравнению с группой с СД2. Каждый второй пациент с ХИБС вне зависимости от гликемического статуса, а также в группе лиц с острым коронарным синдромом (ОКС) и СД в амбулаторных условиях принимал иАПФ. В анализируемых группах на амбулаторном этапе сартаны в среднем применялись в 2-3 раза меньше по сравнению с иАПФ. Также отмечено, что больные СД и различными формами ИБС принимали препараты АРАII чаще больных подгрупп ИБС без СД. Исходно каждый третий пациент с ХИБС и СД2 принимал антагонисты кальция пролонгированного действия.

На госпитальном этапе (табл. 3) в группе ОКС и СД2 частота таблетированной ССТ и комбинированной терапии практически не изменилась, а инсулинотерапия увеличилась до 10%. В группе с ХИБС нескольких пациентов перевели на комбинированную ССТ. Режим ССТ на амбулаторном и госпитальном этапах в группах с острой и хронической формой ИБС и СД2 достоверно не различается.

После госпитализации терапия статинами была назначена практически всем пациентам как с острой, так и хроническими формами ИБС (охват лечением составил от 95% до 100%, р<0,001 для всех подгрупп).

К моменту выписки из стационара АСК принимали 100% больных с острыми формами ИБС, а также 90% и 94% пациентов 2а и 2б подгрупп, соответственно.

На госпитальном этапе во всех группах частота приема бета-блокаторов увеличилась в 1,5-2 раза, что носит статистически значимый характер (p<0,05). Исключение составляет группа лиц с ХИБС и СД, в которой большинство пациентов принимали бета-блокаторы.

После выписки из стационара частота приема иАПФ в сравниваемых подгруппах изменилась незначительно. В группе с ОКС без СД в госпитальном этапе прием иАПФ увеличился в 2 раза. За исключением подгруппы с ХИБС и СД, на госпитальном этапе во всех группах назначение AРАII также увеличилось в 2 раза.

За время стационарного лечения и после выписки применение антагонистов кальция увеличилась в среднем по подгруппам в 2,5 раза. При этом в подгруппах 1б и 2а данная динамика носила статистически значимый характер. Наблюдается двукратное увеличение приема на госпитальном этапе диуретиков во всех группах. Исходно в трех группах (кроме лиц с ОКС без СД) на амбулаторном этапе терапии диуретиками придерживались свыше 30% пациентов. Также отмечена тенденция к увеличению назначения пероральных антикоагулянтов после выписки из стационара практически во всех подгруппах. Так, если на амбулаторном этапе пероральные антикоагулянты принимали 12% больных 1а подгруппы, после выписки данный показатель составил 32%.

Следующим этапом нашего исследования явилось сравнительное изучение особенностей терапии на различных этапах ведения больных с острыми и хроническими формами ИБС (табл. 4).

При сравнении групп пациентов с различными формами ИБС в зависимости от наличия СД2 выявлены различия амбулаторного этапа ведения. Так, БАБ принимали 93% пациентов без СД2, а в группе сравнения данный показатель составил 65,6% (р<0,001). Обращает внимание, что больные с СД2, которые были госпитализированы по причине развития ОКС, на догоспитальном этапе принимали препараты класса антагонистов кальциевых каналов в 2,7 раз чаще группы больных ОКС без СД (р<0,001). Подобное различие отмечено и среди больных с ХИБС: в случае сопутствующего СД2 прием антагонистов кальциевых каналов оказался в 2,5 раза выше (р=0,001). Также отмечено, что на догоспитальном этапе пациенты 1а подгруппы в 2 раза чаще принимали диуретики относительно пациентов с ОКС без СД2 (р=0,02). Выявлено, что 12% и 10,7% больных как ОКС, так и ХИБС на фоне СД2, соответственно, принимали препараты класса блокаторов рецепторов Р2Y₁₂ в качестве основного, а также второго антиагрегантного средства.

При сравнении терапии на стационарном этапе мы получили следующие различия. Соотношение назначения иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II в группе ОКС с диабетом составляло 40/56% и 69,8/25% без СД. Частота назначения диуретиков у больных острыми формами ИБС и СД2 составила 94%, в группе сравнения — 64%. Статистически значимый характер также носила разница в назначении блокаторов Р2Y₁₂ в группе ХИБС: 34,7% больным с СД vs 60,8% больных контрольной группы.

На догоспитальном этапе большинство пациентов, включенных в исследование, применяли антиагрегантную терапию, в первую очередь АСК. В трех группах ее частота составила ~70% случаев, а в группе с ХИБС без СД в 90% случаев. На госпитальном этапе всем пациентам назначена АСК. Второй антиагрегантный препарат из группы блокаторов P2Y₁₂ на амбулаторном этапе применял каждый десятый пациент с острой и хронической формами ИБС в сочетании с СД. Всем пациентам с острой формой ИБС были назначены блокаторы P2Y₁₂ в качестве второго антиагрегантного препарата, тогда как эти препараты в группе с ХИБС и СД получало 35% пациентов, а без СД — 60% пациентов. Во всех группах частота назначения непрямых антикоагулянтов на госпитальном этапе лечения возросла в 1,5-2 раза.

Пациенты с ОКС вне зависимости от гликемического статуса до 50% случаев принимали статины на амбулаторном уровне, среди лиц с хроническими формами ИБС эти показатели были несколько выше. На госпитальном же этапе практически всем пациентам были назначены статины. Также в стационаре в группах с хроническими формами ИБС антиаритмики получали в 2 раза больше (до 20%) пациентов по сравнению с догоспитальным этапом. У лиц с ОКС в антиаритмической терапии нуждались не >5% пациентов. На догоспитальном этапе лечения нитраты получали небольшое количество пациентов. В стационаре нитраты назначались реже у лиц с острой или ХИБС в сочетании с СД, а в 1б подгруппе частота осталась на прежнем уровне. Метаболические препараты на амбулаторном этапе назначались в единичных случаях, но после госпитализации терапия данными препаратами была отменена.

Обсуждение

Ухудшение течения ИБС у больных СД обусловлено не только влиянием последнего на прогноз, но также недостаточным медикаментозным контролем гликемии самими пациентами. Отмечено, что для больных СД свойственна низкая приверженность как к терапии, так и немедикаментозным рекомендациям. Согласно данным отечественных исследований до 75% пациентов с СД не выполняют или нерегулярно выполняют рекомендации врача [7]. Сказанное касается также пациентов с ИБС. Так, через год после перенесенного ИМ ~50% больных перестают принимать статины, БАБ или антигипертензивные препараты. При этом по частоте отмены первые места занимают статины и двойная дезагрегантная терапия [8]. В то же время метаанализ 21 рандомизированного контролируемого исследования, включающий свыше 46 тыс. пациентов с различными соматическими заболеваниями, показал, что хорошая приверженность к приему препаратов статистически достоверно сопровождалась снижением общей смертности, тогда как плохая приводит не только к отсутствию положительной динамики течения заболевания, но и к ухудшению качества жизни [6].

В нашем исследовании мы провели сравнительную оценку фармакотерапии больных ИБС и СД, а также без него, на амбулаторном и госпитальном этапах. Первичный анализ данных показал относительно низкую частоту приема пациентами ССТ, который составлял 86% и 80% среди больных с ХИБС, а также госпитализированных по причине ОКС. Компонентный анализ ССТ показал, что в группе больных ОКС и СД пероральную ССТ получали 70% больных, инсулинотерапию — 2%, а комбинированную — 14%. В группе больных хроническими формами ИБС и СД пероральная ССТ была назначена в 46,7%, инсулинотерапия — 26,4%, а комбинированная — 6,8%.

Данные литературы свидетельствуют о недостаточной приверженности больных к регулярной ССТ, даже если они проинформированы о своем диагнозе. Метаанализ 139 исследований, охвативших ИБС, АГ и 27% из которых были посвящены диабету, показал, что коэффициент охвата лечением в течение 12 мес. составил 72%, существенно не отличаясь между классами лечения (диапазон: 67-76%). Средняя доля пациентов с коэффициентом охвата лечением >80% составила 59% в целом, 64% для антигипертензивных препаратов и 58% для пероральных противодиабетических препаратов [9]. В исследовании Yasser MА, et al. показано, что большее количество больных СД привержены к лечению, но из них 60% не принимали сахароснижающий препарат предписанное количество раз в день и 50% не принимали его в предписанное время, а у более чем 40% была низкая приверженность.

Вместе с тем нами регистрировалась также низкая частота применения препаратов базисной терапии как ИБС, так и АГ. В регистре Регион-М было оценено качество лекарственной терапии больных, перенесших мозговой инсульт, в зависимости от наличия или отсутствия СД. По данным этого анализа отмечается недостаточная частота назначения основных групп лекарственных препаратов, необходимых для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений на всех этапах наблюдения [10]. В другом отечественном клиническом исследовании оценивалась приверженность к назначаемой медикаментозной терапии в течение 12 мес. после ОКС: для иАПФ/блокаторов рецепторов ангиотензина (83,6%), двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) (79,9%) и БАБ (78,1%), минимальна к гиполипидемическим препаратам (статины, 61,6%). Выявлено статистически значимое снижение приверженности к приему препаратов через 6 и 12 мес. от начала терапии. Установлена значимо большая приверженность к ДАТ у пациентов с острым ИМ по сравнению с пациентами с нестабильной стенокардией (p<0,05) [11].

Сравнительный анализ липидснижающей терапии показал, что на догоспитальном этапе больные ОКС с и без СД придерживались терапии статинами в менее чем половине случаев. В группе больных с ХИБС данный показатель составил 59,8% для больных с СД и 68,2% — без СД. На наш взгляд, такие данные обусловлены рядом факторов. В случае развития ОКС пациенты могли не знать о своей патологии, а коронарный синдром мог являться манифестацией заболевания. С другой стороны, имеют место как недостаточное назначение липидснижающей терапии, так и низкая приверженность к ней самих пациентов. Так, в австралийском исследовании пациентам с дислипидемией и факторами риска ССЗ была назначена гиполипидемическая терапия (94% статины). Пациенты наблюдались последующие 10 лет. За время проведения исследования 25% респондентов признались, что принимали препарат нерегулярно [12]. В исследовании ЭФФОРТ выявлено, что статины рекомендовались 77% пожилым пациентам, из них 18,7% отказались от их приема и 41,5% принимали курсами. При этом стоимость препарата ограничивала прием статина только у 13,5% пожилых пациентов. По результатам амбулаторного регистра РЕКВАЗА (2012-2013гг) выявлено, что врачи на амбулаторном этапе статины назначают далеко не всегда, даже когда этого требуют современные клинические рекомендации [13].

В группе больных ОКС и СД2 ДАТ назначена в 100% случаев.

В датском регистре ОКС, включавшем 28449 больных, доля пациентов, принимавших ДАТ, составляла 91% при проведении стентирования и 52% — без него. Также на протяжении 3-летнего наблюдения установлено, что отмечается увеличение доли больных ОКС, в т. ч. ИМ, получающих ДАТ, и увеличение продолжительности терапии. Тем не менее большая часть пациентов без чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) выписывается либо без ДАТ, либо с короткой продолжительностью ДАТ. Эти результаты могут указывать на необходимость более пристального внимания к ДАТ у пациентов с ИМ, не подвергающихся ЧКВ [14]. На догоспитальном этапе в нашем исследовании большинство пациентов применяли антиагрегантную терапию, в первую очередь АСК. В трех группах ее частота составила ~70% случаев, а в группе с хронической ИБС без СД — в 90% случаев. В госпитальном этапе АСК была назначена всем пациентам. Второй антиагрегантный препарат из группы блокаторов P2Y₁₂ на амбулаторном этапе применял каждый десятый пациент с острой и хронической формами ИБС в сочетании с СД. Всем пациентам с острой формой ИБС были назначены блокаторы P2Y₁₂ в качестве второго антиагрегантного препарата, тогда как эти препараты в группе с ХИБС и СД получали 35% пациентов, без СД — 60% пациентов.

Заключение

Результаты проведенного исследования среди больных с СД и различными формами ИБС продемонстрировали недостаточную степень охвата базисной терапией ИБС и сахароснижающими средствами даже в случаях установленного СД2. Данный факт может быть обусловлен как проблемами назначения лечения, так и низкой приверженностью пациентов к нему. Тщательный подбор терапии больным в стационарных условиях требует последующей преемственности на амбулаторном этапе ведения. В особенности это касается сахароснижающих средств и ДАТ после проведенных ЧКВ. Сказанное определяет необходимость не только совершенствования вопросов вторичной профилактики больных ИБС, но также и ее контроля.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.