Клиническая эффективность фиксированной комбинации амлодипина/индапамида/ периндоприла у пациентов с артериальной гипертензией и множественными факторами риска

Артериальная гипертензия (АГ), несмотря на усилия медицинского сообщества, продолжает оставаться одной из основных проблем кардиологии, что в первую очередь связано с высоким риском сердечнососудистых осложнений (ССО) у данного контингента пациентов. Важно подчеркнуть, что годовой экономический ущерб, обусловленный сердечно-сосудистыми заболеваниями и их осложнениями, в Российской Федерации составляет величину, которая эквивалентна 3,2% внутреннего валового продукта [1].

Несомненно, риск ССО был бы значимо ниже при условии достижения целевых уровней артериального давления (АД) у подавляющего большинства пациентов [2]. Однако реальная клиническая практика свидетельствует об обратном.

Так, Драпкиной О.М. и др. [3] был проведен анализ качества диспансерного наблюдения взрослого населения с АГ 1-3 степени участковыми врачамитерапевтами медицинских организаций субъектов Российской Федерации на основании изучения 764 амбулаторных карт пациентов. Целевой уровень АД считали достигнутым при его значениях <140/90 мм рт.ст., а при хорошей переносимости — 130/80 мм рт.ст. или ниже. Результаты проведенного анализа свидетельствовали о том, что целевой уровень АД на фоне проводимой антигипертензивной терапии (АГТ) не был достигнут примерно у половины больных (42,3%).

Как следует из клинических рекомендаций по диагностике и лечению АГ, возможность достижения целевых значений АД является одним из важнейших критериев эффективности АГТ [4]. В национальных рекомендациях 2020г "Артериальная гипертензия у взрослых" [4] обозначен четкий алгоритм пошаговой АГТ, в котором отдается предпочтение использованию двой ной комбинации антигипертензивных препаратов (желательно фиксированной) у подавляющего большинства пациентов с АГ в качестве первого шага АГТ и тройной комбинации (в случае недостижения целевых значений АД) — в качестве второго шага. Несомненным преимуществом комбинированной АГТ является тот факт, что сочетание двух препаратов усиливает их антигипертензивный эффект по сравнению с увеличением дозы одного препарата, чему также способствует физиологический и фармакологический синергизм между препаратами разных классов. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД и повысить приверженность к лечению. Следует подчеркнуть, что шаги АГТ предполагают возможность либо использования более высоких дозировок в комбинации, либо переход сразу на 3-компонентную схему лечения при недостижении целевых значений АД [4].

Важным фактором, предрасполагающим к широкому применению фиксированных комбинаций (ФК) антигипертензивных препаратов, является также повышение приверженности пациентов к проводимому лечению [5]. Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день повышение приверженности рассматривается как более надежный и значимый способ повышения эффективности лечения и влияния на прогноз жизни пациентов, чем разработка новых лекарственных препаратов ¹. ФК лекарственных средств позволяют сократить количество одновременно принимаемых препаратов и таким образом повысить комплаенс, что особенно важно для пациентов пожилого и старческого возраста [6].

К сожалению, в настоящее время продолжает существовать определенный разрыв между клиническими рекомендациями (которые с 2020г после одобрения Научно- практическим Советом Минздрава России получают статус обязательных к исполнению) и рутинной клинической практикой. В частности, при опросе врачей- кардиологов и терапевтов одного из относительно благополучных в кардиологическом плане регионов Российской Федерации выяснилось, что только треть врачей рекомендовали в качестве стартовой АГТ ФК препаратов, в то время как подавляющее большинство клиницистов (61,1%) предпочитали сначала назначать монотерапию и только при ее неэффективности добавлять второй препарат для улучшения контроля АД. Что же касается использования ФК, то их были готовы применять на практике меньше 30% опрошенных врачей [7].

И все же использование двой ной АГТ как базисной тактики ведения большинства больных АГ является на сегодняшний день достаточно привычным и оправданным, чего нельзя сказать о применении тройной комбинации антигипертензивных препаратов, в т. ч. фиксированной. Вероятно, определенную роль в том, что тройная комбинация не назначается даже тогда, когда она не может не назначаться, играет врачебная инерция, преодолению которой могут способствовать новые исследования, подтверждающие реальную клиническую эффективность тройной АГТ.

Исходя из вышеизложенного, была сформулирована цель исследования: оценить антигипертензивную и органопротективную эффективность тройной ФК амлодипина, индапамида и периндоприла (Трипликсам) у пациентов с АГ, не достигших целевых значений АД на предшествующей АГТ.

Материал и методы

В исследование исходно было включено 52 пациента (24 мужчины и 28 женщин) с диагнозом: гипертоническая болезнь II стадии, 1-3 степени АГ, риск высокий.

Основным критерием включения пациентов в исследование являлась недостаточная эффективность предшествующей АГТ в виде свободной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла, не позволившая ни одному из пациентов достичь целевых значений АД.

Другими критериями включения пациентов в исследование являлись: возраст 40-65 лет, давность АГ не менее 3 лет, наличие множественных (≥3) факторов риска ССО, отсутствие симптоматической АГ, отсутствие ассоциированных клинических состояний, отсутствие анамнестических данных о ранее перенесенном инсульте, транзиторных нарушениях мозгового кровообращения.

Критериями исключения являлись клапанные пороки сердца, наличие выраженной патологии печени в анамнезе и тяжелых нарушений функции почек, наличие онкологических заболеваний.

Всем пациентам с АГ выполнялся стандартный объем общеклинического обследования. Для оценки состояния сердечно- сосудистой системы проводили измерение АД по методу Короткова, электрокардиографическое обследование в 12 общепринятых отведениях, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ), оценку жесткости сосудистой стенки.

СМАД осуществляли с помощью аппаратурного комплекса "ДМС Передовые Технологии" (Россия). Результаты анализировали на основании среднесуточных, дневных и ночных значений систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, показателей нагрузки давлением — индексов измерений (ИИ) и индексов времени (ИВ) для САД и ДАД, вариабельности АД (Вар. САД, Вар. ДАД), а также суточного индекса (СИ). При проведении СМАД интервал между дневными измерениями АД составлял 15 мин, между ночными — 30 мин. Суточный профиль АД считали информативным при получении ≥50 достоверных измерений АД.

ЭхоКГ проводилась на экспертном ультразвуковом аппарате Vivid E95 (General Electric Company, США). Исследование морфофункционального состояния левого желудочка (ЛЖ) включало определение стандартных эхокардиографических показателей. Для оценки выраженности гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) вычисляли массу миокарда ЛЖ по общепринятой формуле Deveroux RB и Reicheck N [8]. Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, г/м2) рассчитывали как отношение массы миокарда ЛЖ к площади поверхности тела. Для оценки диастолической функции ЛЖ использовали общепринятые показатели трансмитрального кровотока: отношение максимальных скоростей потоков в период раннего и позднего наполнения ЛЖ (Е/А) и время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР).

Состояние стенки магистральных артерий (жесткость) изучали с помощью прибора "VaSera-1000" ("Fukuda Denshi", Япония), который представляет собой сфигмоманометр и сфигмограф. По итогам исследования с правой и левой сторон определяли такие показатели, как сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (R CAVI, L CAVI), биологический возраст (БВ) магистральных артерий (R VA, L VA), лодыжечно-плечевой индекс (R ABI, L ABI).

Всем пациентам с АГ, не достигшим целевых значений АД на предшествующей АГТ, назначали в виде свободной комбинации амлодипин, индапамид и периндоприл, после чего через некоторое время переводили их на ФК амлодипин/индапамид/периндоприл в различных индивидуально подобранных дозировках (5 мг + 1,25 мг + 5 мг либо 5 мг + 2,5 мг + 10 мг).

Значения показателей СМАД, ЭхоКГ и жесткости магистральных артерий оценивали исходно и через 3 мес. от начала терапии.

На протяжении всего периода наблюдения пациенты ежедневно вели дневник самоконтроля АД, в котором фиксировали показатели АД и частоту сердечных сокращений утром и вечером, а также отмечали любые возникающие жалобы. Дневник еженедельно контролировался врачами-исследователями.

В процессе выполнения исследования 5 больных продемонстрировали низкий комплаенс, в результате чего были исключены из группы наблюдения. Таким образом, окончательно в исследовании приняли участие 47 больных (20 мужчин и 27 женщин).

Статистический анализ полученных результатов выполнялся с помощью программы Statistica 12.0 (Statsoft, США).

Оценку распределения показателей на нормальность проводили с помощью критерия ШапироУилка. Поскольку было выявлено отличие распределения показателей от нормального, при сравнении зависимых переменных использовали критерий Вилкоксона. При представлении результатов исследования в таблицах отражали величины медиан и межквартильного диапазона. Статистически значимыми считали различия между показателями при p<0,05.

Для проведения данного исследования было получено разрешение независимого этического комитета.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

Общая характеристика пациентов с АГ, включенных в исследование, приведена в таблице 1.

Исходно офисные значения САД и ДАД в группе пациентов с АГ составили 162±7,6 мм рт.ст. и 93±6,4 мм рт.ст., соответственно. Через 3 мес. АГТ ФК амлодипина, индапамида и периндоприла (Трипликсам) отмечено снижение САД до 135±8,2 мм рт.ст., ДАД до 76±4,8 мм рт.ст. Целевой уровень АД по итогам исследования был достигнут у 78% больных АГ.

Динамика показателей СМАД на фоне АГТ представлена на рисунке 1.

В соответствии с полученными результатами, при назначении тройной ФК через 3 мес. АГТ отмечалась статистически значимая динамика всех изучаемых показателей суточного профиля АД (р≤0,05), которая нашла отражение в снижении ср.-сут. САД и ДАД соответственно на 18% и 14%, ср.-дн. САД и ДАД — на 16% и 13%, ср.-н. САД и ДАД — на 10% и 12%, ИИ САД и ДАД — на 22% и 17%, ИВ САД и ДАД — на 25% и 15%. Клинический интерес представляла также динамика показателей вариабельности САД и ДАД (они снижались соответственно на 25% и 15%), поскольку повышенная вариабельность АД коррелирует с высоким риском макрососудистых событий.

Одним из наиболее прогностически важных показателей СМАД является СИ, тесно коррелирующий с поражением органов-мишеней у пациентов с АГ, в связи с чем представляет особый интерес сравнение процентного распределения больных АГ по величине СИ исходно и в конце периода наблюдения (рис. 2). При анализе данных, представленных на рисунке 2, обращает внимание существенное увеличение количества пациентов, перешедших по величине СИ в категорию dipper, которая характеризуется физиологически адекватным снижением АД в ночное время суток по сравнению с его дневными значениями и, соответственно, является характерной для нормы. Так, исходно в обследуемой группе только 28% пациентов с АГ относились к категории dipper, через 3 мес. АГТ количество dipper увеличилось практически в 2 раза и достигло 53% пациентов.

Проведенная АГТ тройной ФК амлодипина, индапамида и периндоприла сопровождалась также и статистически значимой динамикой ЭхоКГ показателей, исходно измененных в группе пациентов с АГ. Степень изменения каждого из показателей, выраженная в % (∆%) по отношению к исходному значению данного показателя, принятому за 100%, представлена на рисунке 3.

Представленные на рисунке 3 данные указывают на снижение ИММЛЖ на 7% от исходных значений, ТЗСЛЖ — на 12% и ТМЖП — на 8% (р≤0,05), что свидетельствует о регрессе ГЛЖ на фоне 3 мес. АГТ, в то время как повышение показателя трансмитрального кровотока на 12% (р≤0,05) отражает улучшение диастолической функции ЛЖ.

Сравнительно меньшая изученность влияния тройной ФК амлодипина, индапамида и периндоприла на состояние сосудистой стенки побудила нас включить в исследование определение параметров жесткости магистральных артерий, тем более доступность соответствующей аппаратуры в настоящее время позволяет оценивать данные показатели в рутинной кинической практике.

Значения показателей жесткости стенки магистральных артерий (справа и слева) исходно и через 3 мес. АГТ представлены на таблице 2.

В соответствии с табличными результатами, через 3 мес. применения тройной ФК амлодипин, индапамид, периндоприл отмечалось статистически значимое снижение индекса CAVI справа и слева (соответственно, на 8% и 11%) и сосудистого возраста на 6%. Что касается показателя ABI (лодыжечно-плечевой индекс), отражающего проходимость артерий нижних конечностей, которая может быть нарушена вследствие их атеросклеротического поражения, то у больных АГ исходно он соответствовал нормальным значениям и не претерпел изменений в процессе исследования.

Обсуждение

Недостаточно эффективный контроль АД у пациентов с АГ в российской популяции, с одной стороны, и определенная врачебная инерция — с другой, побуждают накапливать новые данные, подтверждающие возможность достижения адекватных терапевтических целей при своевременном переводе пациентов на тройную ФК антигипертензивных препаратов.

В одном из первых исследований, посвященных применению тройной ФК амлодипина/индапамида/ периндоприла в условиях реальной российской клинической практики — ТРИКОЛОР — была продемонстрирована ее высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость [9]. В рамках данного наблюдательного исследования в нескольких центрах России выборочной группе пациентов было выполнено СМАД. Его результаты показали, что 12-нед. терапия тройной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл приводила к статистически значимому снижению не только средних значений 24-часовых, дневных и ночных величин АД, но и обеспечивала равномерность антигипертензивного эффекта за сутки, а также почти трехкратное увеличение числа пациентов с контролируемым ночным АД [10]. Аналогичные данные получены и в нашем исследовании. Важным представляется тот факт, что положительную динамику претерпели практически все показатели суточного профиля, включая и вариабельность АД, повышение которой рассматривается в настоящее время как предиктор сердечнососудистых катастроф. Так же как и в исследовании Горбунова В.М. и др., нами было зафиксировано увеличение количества больных с суточным профилем АД по типу dipper (с 28% до 53%), что расценивается как дополнительное подтверждение положительного влияния использованной тройной ФК на наиболее уязвимый для контроля уровня АД период суток.

Поскольку, как отмечалось выше, использование ФК значительно повышает приверженность пациентов, особенно старших возрастных групп, есть все основания полагать, что объективная динамика изученных показателей будет подкреплена и лучшим комплаенсом, чему есть подтверждение по итогам реализации наблюдательной программы ДОКАЗАТЕЛЬСТВО [11]. Принявшие в ней участие исследователи сделали вывод о существенном повышении приверженности и мотивации пациентов к лечению даже в отсутствие специальных, целенаправленных мероприятий, на фоне терапии ФК амлодипина/индапамида/периндоприла аргинина.

Хорошо известен факт поражения органов-мишеней в условиях длительно существующей АГ, поэтому одним из обязательных условий, предъявляемых к антигипертензивным препаратам и их комбинациям, является обеспечение органопротективного эффекта, который был изучен нами в отношении сердца и сосудистой стенки. Через 3 мес. АГТ нами был эхокардиографически подтвержден кардиопротективный эффект тройной ФК, проявившийся в регрессе ГЛЖ и улучшении диастолической функции ЛЖ. Отмеченная положительная динамика морфофункционального состояния ЛЖ была ожидаемой, поскольку в многочисленных исследованиях ранее была доказана кардиопротективность каждого класса препаратов, входящих в комбинацию.

Что же касается сосудистой стенки, то, несмотря на ставшие обязательными рекомендации оценивать ее жесткость как возможную причину высокого риска макрососудистых осложнений у пациентов с АГ, в рутинной клинической практике определение показателей артериальной жесткости не получило пока широкого распространения. Хотелось бы подчеркнуть, что при оценке состояния артериальной стенки в нашем исследовании мы опирались не столько на показатель скорости распространения пульсовой волны, сколько на его производное — индекс CAVI, который является корригированным по уровню АД и позиционируется как показатель "истинной артериальной жесткости" [12]. Соответственно, повышение данного индекса свидетельствует об увеличении БВ сосудов и о развитии феномена "преждевременного сосудистого старения". Кардиологи обращают внимание на то, что определение сосудистого возраста может представлять собой как этап оценки сердечно-сосудистого риска, так и мощный аргумент для пациента по поводу изменения образа жизни и интенсификации медикаментозной терапии [13].

Полученные нами результаты указывали на исходно повышенную жесткость артериальной стенки у пациентов с АГ, включенных в исследование, и отчетливый регресс ремоделирования стенки магистральных артерий через 3 мес. АГТ.

Следует отметить, что в литературе представлены данные о положительном влиянии компонентов тройной ФК на функцию эндотелия и состояние сосудистой стенки. Так, в рамках исследования КАМЕРТОН установлено, что АГТ ФК индапамида/ периндоприла у пациентов с АГ 1-2 степени и хронической болезнью почек 3 стадии привела к значимому улучшению артериальной ригидности [14], что согласуется с результатами нашего исследования. Положительные эффекты тройной ФК амлодипин/ индапамид/периндоприл установлены в исследовании Збышевской Е.В. и др. [15]. Авторами показано, что у пациентов с АГ с предшествующей многокомпонентной неэффективной АГТ тройная ФК амлодипина/индапамида/периндоприла (Трипликсам) обеспечивала не только высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и приверженность к терапии, но и эффективную вазопротекцию.

Таким образом, очевидно, что пациенты с АГ и множественными факторами риска сложнее поддаются АГТ, в т.ч. в виде тройной свободной комбинации препаратов. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что решить терапевтические задачи по достижению целевого уровня АД и эффективной органопротекции в условиях реальной клинической практики позволяет интенсификация АГТ.

Заключение

Интенсификация АГТ у пациентов с АГ и множественными факторами риска с использованием тройной ФК амлодипина/индапамида/периндоприла через 3 мес. лечения обеспечила достижение целевого уровня АД у 78% пациентов, улучшение показателей СМАД и выраженный кардио- и вазопротективный эффекты, нашедшие свое отражение в регрессе ГЛЖ, улучшении диастолической функции ЛЖ и снижении жесткости артериальной стенки.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.