Современные представления о последствиях гиперактивации симпатоадреналовой системы у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями: возможности модуляции

За последние два десятилетия мы стали свидетелями быстрого роста распространенности ожирения в развивающихся и в промышленно развитых странах. Около 34% населения США в возрасте старше 20 лет страдают ожирением с индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м² и почти столько же имеют избыточную массу тела (ИМТ >25 кг/м²)¹. Сходные данные были получены и в рамках исследования Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов рис ка в регионах Российской Федерации (ЭССЕРФ). Эпидемиологические исследования показывают, что ожирение и даже избыточная масса тела могут приводить к увеличению риска развития артериальной гипертонии (АГ) на 70-80% и на 80-90% риска развития диабета и других заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями [1]. Эпидемия ожирения наряду с увеличением продолжительности жизни привела к увеличению распространенности АГ и формированию нового фенотипа АГ. В настоящее время АГ, абдоминальное ожирение, нарушение углеводного, липидного обменов часто сочетаются и объединены в понятие метаболического синдрома (МС), являющегося основным предиктором сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета (СД) 2 типа. На риск развития диабета влияет продолжительность ожирения, а также распределение жировой ткани. Висцеральное ожирение ассоциировано с гораздо более высоким риском развития АГ и сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с подкожным [2-4].

Механизмы развития АГ при ожирении многочисленны и до конца не изучены. Одной из наиболее распространенных и доказанных гипотез взаимосвязи АГ и ожирения является активация симпатической нервной системы (СНС). В исследовании Health, Aging, and Body Composition Study АГ была тесно связана с наличием висцерального ожирения, при этом ассоциация была сильной даже у лиц с низкой общей долей жира в организме [5]. В исследовании Framingham Heart Study Multidetector Computed Tomography Study были получены аналогичные данные. У мужчин систолическое артериальное давление (АД) (САД) увеличивалось на 3,3 мм рт.ст. на каждое стандартное отклонение увеличения объема висцеральной жировой ткани и на 2,0 мм рт.ст. для каждого стандартного отклонения увеличения объема подкожной жировой клетчатки [6]. При висцеральном типе ожирения в абсолютном большинстве случаев развивается гиперинсулинемия (ГИ), инсулинорезистентность (ИР) и другие метаболические нарушения [7]. Инсулин является мощным фактором, стимулирующим клеточный рост и клеточную пролиферацию, что было продемонстрировано в исследовании на культурах гладкомышечных клеток артерий человека и приматов [8]. ГИ, вызывая пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, суживает их просвет, что приводит к росту общего периферического сосудистого сопротивления. Инсулин способен повышать реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, таким образом, задерживая жидкость и способствуя развитию гиперволемии, а также повышению содержания натрия и кальция в стенках сосудов и их спазму [9]. Но еще более важно то, что инсулин активизирует СНС, проникая в перивентрикулярную область гипоталамуса и увеличивая скорость передачи возбуждающих импульсов на симпатические ядра спинного мозга.

Последствия симпатической гиперактивации многочисленны и включают сердечно-сосудистые, почечные и метаболические эффекты [10-12]. Состояние хронической симпатической активации связано с увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), ударного объема и общего периферического сосудистого сопротивления, что сопровождается структурными изменениями в сердце и сосудах [10][13], способствуя развитию основных осложнений АГ, таких как аритмия, гипертрофия левого желудочка [10-14]. Кроме того, избыточная активность СНС связана с нарушением в системе гемостаза, острая активация СНС приводит к гиперкоагуляции за счет повышенной агрегационной способности тромбоцитов.

Симпатическая активность, сопровождающая АГ, является одним из патофизиологических механизмов развития сердечной недостаточности и отвечает за начало и развитие заболевания [15-17]. Повышенная активность СНС при хронической сердечной недостаточности приводит к десенсибилизации β-адренергических рецепторов миокарда, оказывая неблагоприятные эффекты на процессы возбуждения и сокращения миокарда и фиброз [15][18].

Эффекты активации СНС опосредуются адренергическими нейромедиаторами (норадреналином, адреналином и дофамином), обладающими сосудосуживающими свойствами [19]. Было показано, что избыток норадреналина у пациентов с высоким АД наблюдается в основном в сердце и почках, которые непосредственно участвуют в контроле АД [19]. Высвобождение этих адренергических нейротрансмиттеров неблагоприятно влияет на сердечно-сосудистую систему и метаболизм, путем вовлечения органов, участвующих в контроле гомеостаза, таких как сердце, почки, вены и артериолы.

Что касается метаболических эффектов, адренергические нейротрансмиттеры влияют на различные органы и ткани: на жировые клетки, усиливая липолиз и приводя к увеличению выделения жирных кислот, на печень, увеличивая глюконеогенез, на β-клетки поджелудочной железы, снижая секрецию инсулина. И наоборот, свободные жирные кислоты могут усиливать симпатическую активность [20]. Если симпатическая активность повышена длительно — это может привести к развитию ИР и СД, повышающих риск сердечно-сосудистых заболеваний. Роль подавления симпатической активности в профилактике метаболических нарушений и связанных с ними неблагоприятных исходов требует проведения рандомизированных контролируемых исследований [16][17][21-27].

В отличие от повышенной симпатической активности, парасимпатическая активность снижена у пациентов с АГ, что приводит к дисбалансу симпатической и парасимпатической систем² [28][29]. Более высокая распространенность АГ наблюдается у пациентов со сниженным парасимпатическим контролем. Более того, существует связь между таким дисбалансом, профилем АД и риском развития сердечно-сосудистых осложнений [30].

Увеличение симпатической активности приводит к набору массы тела. Действительно, СНС играет важную роль в управлении энергией, расходы в ответ на определенные физиологические стимулы (например, изменение энергетических состояний, потребление пищи, ГИ и воздействие холода) посредством регуляции скорости метаболизма в покое и усиления термогенеза возрастают [31][32]. Тем не менее ожирение связано с увеличением активности СНС, которая рассматривается как компенсаторный механизм для увеличения расходов энергии, что позволяет восстановить энергетический баланс [33]. В частности, симпатическая активность тесно коррелирует с висцеральным ожирением [34]. Однако некоторые данные свидетельствуют о том, что у лиц с ожирением симпатический ответ значительно снижен по сравнению с лицами с нормальной массой тела. Исследования показывают, что у лиц с ожирением значительно менее выражен постпрандиальный термогенез (ответ на прием пищи богатой углеводами или пероральной глюкозы), несмотря на более высокий инсулиновый ответ [35-37]. У лиц с ожирением менее выражен гемодинамический ответ на изометрические или гетерометрические упражнения [38], а также сосудосуживающий ответ на симпатическую активацию во время глубокого вдоха [39].

Низкий симпатический ответ и симпатический резерв могут способствовать увеличению веса и усугублению ИР с последующей ГИ, создавая таким образом замкнутый порочный круг: увеличение веса — ИР — симпатическая активация со сниженным ответом — увеличение веса и т. д.

Увеличение секреции лептина адипоцитами белого жира у пациентов с ожирением также способствует дисфункции СНС и системной резистентности к инсулину [40][41]. Лептин важный регулятор накопления жира, потребления пищи, нейроэндокринных взаимодействий и метаболизма, однако его избыток ведет к хронической симпатической активации с вовлечением сердечно-сосудистой системы, почек и кровеносных сосудов [42][43]. Лептин играет ключевую роль в регулирование энергетических расходов через активацию СНС путем воздействия на дугообразное ядро для активации соответствующих сигнальных путей [44]. Нарушение секреции адипонектина у пациентов с ожирением также приводит к активации СНС и стимулированию резистентности к инсулину [41].

Результаты исследования деятельности животных и человека показывают, что центральная симпатическая гиперактивация участвует в развитии осложнений МС [31]. У взрослых с ожирением были обнаружены повышенные уровни норадреналина и его метаболитов в моче по сравнению с лицами с нормальной массой тела [45][46]. Кроме того, у взрослых с ожирением наблюдается увеличение симпатической активности в скелетных мышцах в покое [47-49]. Ожирение также связано с повышенной симпатической импульсацией к различным органам и тканям, в частности почкам, приводящей к сужению сосудов и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [43]. Одной из причин этого является лептинорезистентность и гиперлептинемия, наблюдающаяся у лиц с избыточным накоплением жировой ткани [43].

Высокая активность СНС определяет особенности течения АГ у женщин в перименопаузе — преимущественное повышение САД, более высокие уровни пульсового АД, ЧСС, сердечного индекса и вариабельности АД. Повышенная реактивность сосудов на норадреналин вызывает чрезмерный рост АД в ответ на психоэмоциональный стресс, а нарушение регуляции выброса катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток [50]. С наступлением менопаузы отмечается стремительное снижение секреции эстрогенов, в то время как секреция андрогенов снижается более медленно и плавно. Таким образом, наступает относительная гиперандрогения. Это, в свою очередь, вызывает развитие андроидного ожирения и перераспределение жировой ткани с глютеофеморального (свойственного женщинам в пременопаузе) на абдоминальный (висцеральный). Прогрессированию висцерального ожирения способствует также снижение уровня соматотропного гормона, являющееся следствием дефицита эстрогенов, что в дальнейшем приводит к формированию ИР, компенсаторной ГИ и активации СНС.

Существуют доказательства того, что снижение массы тела на фоне изменения образа жизни может улучшить липидный профиль, метаболизм глюкозы, чувствительность к инсулину и привести к снижению САД и диастолического АД (ДАД) [27]. Исследования также демонстрируют, что в ходе некоторых специализированных диет снижается симпатическая активность, повышается барорецепторная чувствительность и чувствительность к инсулину [27]. Тем не менее для пациентов с АГ и ожирением одних диетических программ бывает недостаточно для контроля АД, поэтому, как правило, применяются различные фармакологические стратегии.

Еще одна крайне актуальная на сегодняшний момент клиническая ситуация — стресс и АГ. Психоэмоциональный стресс является защитно-приспособительной реакцией, мобилизующей организм на преодоление разнообразных угрожающих нарушением жизнедеятельности препятствий, при возникновении многих конфликтных ситуаций, в которых субъект ограничен в возможностях удовлетворения своих основных жизненно важных биологических и социальных потребностей. Принято считать, что стресс — это любые раздражители (физические, социальные и психологические). Хронический стресс, который является одним из составляющих синдрома ожирения, служит не только триггером, приводящим к поведенческим нарушениям, перееданию, злоупотреблению алкоголем, кофеином, что сопровождается высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, но и сам напрямую приводит к срыву различных физиологических систем, в т. ч. через активацию СНС [51]. Казалось бы стресс — очевидный фактор риска хронической активации СНС и соответственно фактор риска АГ. Однако до сих пор нет единого мнения относительно взаимосвязи стресса и АГ. В ответ на острое воздействие стрессовых факторов происходит немедленная активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и симпатоадреналовой системы, что обеспечивает поддержание гомеостаза и является необходимым защитным механизмом. Острый психологический стресс приводит к возрастанию уровней кортиколиберина, кортизола и провоспалительных цитокинов. Все эти факторы в совокупности приводят к развитию дисфункции эндотелия, снижению вазодилатации в ответ на химические и механические стимулы, ослаблению вазопротекции, уменьшению перфузии и развитию ишемии [52]. Однако при (часто) повторяющихся стрессах со временем происходит потенциация синаптической передачи — изменение силы синапса (величины трасмембранного потенциала) в ответ на активацию постсинаптических рецепторов. Повторное воздействие стрессоров приводит к перепрограммированию центральной нейронной сети, увеличивая ответ на стрессоры, что сопровождается более выраженной вазоконстрикцией, увеличением объема циркулирующей крови и функциональными нарушениями работы сердечно-сосудистой системы, которые в последующем приводят к развитию АГ и увеличению сердечно-сосудистого риска.

С 2018г Европейскими и национальными рекомендациями "По диагностике и лечению артериальной гипертонии" подход к выбору антигипертензивных препаратов унифицирован, абсолютному большинству пациентов с АГ рекомендована стартовая комбинированная терапия, основой которой являются блокаторы РААС. В качестве препаратов второго ряда рекомендованы блокаторы кальциевых каналов (БКК) или диуретики. Преимуществом должны пользоваться БКК дигидропиридинового ряда пролонгированного действия, их антигипертензивная эффективность довольно высока, и они не оказывают влияния на метаболические параметры. Но необходимо помнить, что прием БКК может сопровождаться появлением или усилением отеков на нижних конечностях, что особенно актуально у больных с ожирением. Без применения диуретиков иногда сложно достичь целевых уровней АД, однако их негативные эффекты у пациентов с АГ и метаболическими нарушениями хорошо известны. Для лечения АГ у больных с МС предпочтение должно отдаваться метаболически нейтральным тиазидоподобным диуретикам — индапамиду, а также малым дозам гидрохлортиазида (12,5-25 мг). Кроме того, прием диуретиков ограничен у больных с гиперурикемией и абсолютно противопоказан больным с подагрой.

Согласно текущим рекомендациям, β-блокаторы не являются препаратами выбора у больных неосложненной АГ. Вместе с тем механизмы, лежащие в основе антигипертензивного эффекта этого класса препаратов (снижение активности СНС и ренина), кажутся привлекательными для пациентов с ожирением и метаболическими нарушениями. Показано, что β-блокаторы снижают риск инсульта по сравнению с плацебо у больных АГ [53], но также было показано, что они уступают блокаторам рецепторов к ангиотензину и антигипертензивной терапии, основанной на применении БКК в снижении количества жестких конечных точек в исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [54][55]. Важно, что β-блокаторы предотвратили статистически значимо меньше событий, чем другие классы препаратов в данном исследовании в подгруппе пациентов с ожирением [55][56]. Недостатки β-блокаторов могут включать увеличение веса (3-4 кг при длительном использовании), повышение риска СД 2 типа, увеличение липопротеидов низкой плотности и триглицеридов [53][57], β-блокаторы также снижают толерантность к физическим нагрузкам и могут вызывать эректильную дисфункцию. Эти побочные эффекты отчасти могут быть нивелированы применением высокоселективных β-блокаторов и β-блокаторов с дополнительными эффектами (небиволол и карведилол). В связи с тем, что β-блокаторы имеют меньшую доказательную базу по сравнению с другими классами препаратов и обладают метаболическими и другими побочными эффектами, которые особенно нежелательны при ожирении, этот класс не должен использоваться в качестве терапии первой линии [58][59].

Таким образом, выбор антигипертензивных препаратов, влияющих на один из центральных механизмов повышения АД у больных с ожирением и метаболическими нарушениями (гиперактивация СНС), весьма ограничен. Учитывая это, селективные агонисты I₁-имидазолиновых рецепторов, и в частности моксонидин, могут быть препаратами выбора для проведения комбинированной терапии у этой категории больных. Имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — в головном мозге и почках. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Доказана связь между активностью баро- и хеморецепторов каротидного синуса и аорты и I₁-рецепторами. В норме при повышении АД возбуждение барорецепторов через воздействие на имидазолиновые рецепторы приводит к снижению симпатической активности, уменьшению общего периферического сосудистого сопротивления и, как следствие, снижению АД. При ожирении и МС активность имидазолиновых рецепторов снижена. Считается, что рецептор I₁ может принадлежать семейству нейроцитокиновых рецепторов, поскольку его сигнальные пути аналогичны путям интерлейкинов [60]. Рецепторы I₁ также локализованы на плазматической мембране нейронов мозгового слоя надпочечников, почечного эпителия, островков поджелудочной железы, тромбоцитов и простаты [60][61]. В соответствии с этим эффекты моксонидина могут включать усиление экскреции натрия, улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину [62] и толерантности к глюкозе, защиту органов-мишеней (почек, сердца, сосудов) [63]. Было показано, что моксонидин уменьшает прогрессирование почечной недостаточности, уменьшение выраженности гипертрофии левого желудочка и улучшение эндотелиальной функции у больных АГ [63][64]. Кроме того, имидазолиновые I₁-рецепторы расположены на мембранах адипоцитов, стимуляция которых приводит к усилению липолиза.

Клинические исследования показывают высокую антигипертензивную эффективность моксонидина, который снижает САД в среднем на 20-30 мм рт.ст. и ДАД на 10-20 мм рт.ст. Антигипертензивная эффективность моксонидина сопоставима с основными классами препаратов [65-69].

В литературе имеется большое количество данных, свидетельствующих о позитивном влиянии моксонидина на чувствительность к инсулину. Данные о влиянии моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточной массой тела, АГ 1 степени, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или СД 2 типа, контролируемым диетой, были продемонстрированы в исследовании ALMAZ [70]. Исследование было проспективным, открытым, многоцентровым, в параллельных группах (PROBE-дизайн). Основной целью исследования была оценка влияния моксонидина и метформина на "площадь под кривой" инсулина при проведении перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) после 16 нед. лечения в сравнении с исходными данными. На фоне назначения моксонидина (0,2 мг 2 раза/сут.) отмечено уменьшение "площади под кривой" инсулина на 16,2% (р=0,0523). Улучшение чувствительности к инсулину в группе, получавшей моксонидин, было более выражено у больных с исходной ЧСС >80 уд./мин. Эти данные свидетельствуют о том, что влияние моксонидина на уровни инсулина плазмы и чувствительность к инсулину может быть более выраженным у лиц с признаками повышенной активности СНС. В то время как назначение метформина (500 мг 2 раза/сут.) сопровождалось некоторым увеличением этого показателя. Изменения в уровне глюкозы на фоне лечения были различными в группе моксонидина и метформина, разница между группами была статистически достоверной и равнялась 0,35 ммоль/л в пользу метформина. Концентрация инсулина в плазме крови при проведении ПГТТ на фоне лечения моксонидином достоверно снижалась через 2 ч после нагрузки глюкозой, через 1 и 3 ч это снижение было недостоверным. Назначение метформина вовсе не влияло на уровни инсулина при выполнении ПГТТ. Индекс чувствительности к инсулину достоверно увеличивался как при лечении моксонидином, так и при назначении метформина, что указывало на то, что оба препарата достоверно снижают ИР. По-видимому, моксонидин уменьшает ИР путём снижения уровня инсулина в плазме крови, но очень мало влияет на уровень глюкозы, в то время как метформин снижает уровни глюкозы. Уровень гликированного гемоглобина исходно, как уже упоминалось, был сходным в обеих группах. В группе моксонидина на фоне лечения его уровень достоверно не менялся, в то время как применение метформина привело к достоверному снижению гликированного гемоглобина до 6,05±0,62%. Достоверных изменений показателей липидного спектра на фоне применения как моксонидина, так и метформина обнаружено не было. ИМТ достоверно снижался как при назначении моксонидина (с 33,6±4,7 до 33,0±4,42 кг/м²), так и на фоне лечения метформином (с 34,3±6,24 до 33,3±5,7 кг м²). При этом более выраженное снижение данного показателя отмечено при назначении последнего. Это было первое исследование, показавшее сопоставимое влияние на инсулиночувствительность антигипертензивного и сахароснижающего препарата.

В исследовании Sanjuliani AF, et al. с параллельными группами, рандомизированными на прием моксонидина и амлодипина (препарат сравнения), участвовало 40 человек с ожирением и АГ [71]. Эффективный контроль АД был достигнут у 58% в группе моксонидина и 52% в группе амлодипина. Через 24 нед. терапии моксонидином, назначавшимся в дозе 0,4 мг/сут., с подбором средней дозы до 0,6 мг/сут., уровни адреналина и норадреналина в артериальной крови достоверно снизились на 22,5% и 20,4%, соответственно. Также наблюдалось достоверное снижение уровня норадреналина в венозной крови в ортостазе. Терапия амлодипином не сопровождалась достоверными изменениями концентрации катехоламинов. Помимо этого, на фоне лечения моксонидином улучшалась чувствительность к инсулину. Концентрация иммунореактивного инсулина натощак снизилась на 23%, через 120 мин после нагрузки глюкозой на 45,6% (с 139,7±31,2 до 76,0±15,2 Ед/мл), индекс ИР по модели HOMA — на 18%. Через 6 мес. терапии только моксонидин (в отличие от группы амлодипина) достоверно снижал уровни лептина в плазме до 22,6 пг/мл при исходной концентрации 27,2 пг/мл (на 16,9%). Важно отметить, что у пациентов с эффективным контролем АД на фоне терапии моксонидином концентрации иммунореактивного инсулина и лептина в плазме крови достоверно снижались в большей степени, в отличие от пациентов с неэффективным контролем АД.

Антигипертензивная эффективность моксонидина сопоставима с таковой у ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков, β-адреноблокаторов и антагонистов кальция. Соотношение Т/Р, характеризующее продолжительность антигипертензивного эффекта и, следовательно, возможность назначения препарата 1 раз в сутки, у моксонидина составляет 70% [69].

В сравнительном исследовании антигипертензивной эффективности моксонидина и телмисартана (блокатора ренин-ангиотензина, активирующего рецепторы PPAR-γ), влияния этих препаратов на ИР и показатели липидов установлено, что оба препарата значимо снижали АД. На фоне моксонидина (Физиотенз) в дозе 0,3 мг/сут. целевой уровень АД был достигнут у 80% больных, а на фоне лечения телмисартаном в дозе 40 мг/сут. — у 67%. На фоне лечения моксонидином и телмисартаном отмечены благоприятные изменения метаболизма — снизился индекс ИР, концентрация глюкозы и инсулина плазмы натощак, а терапия моксонидином сопровождалась также снижением уровня триглицеридов плазмы [72].

В исследовании Бахшалиева А. В. и др. изучалась эффективность и переносимость моксонидина в сочетании с менопаузальной гормональной терапией (МГТ) 17-β-эстрадиолом и дидрогестероном, у женщин с АГ в постменопаузе [73]. Были обследованы 68 женщин с эссенциальной АГ 1-2 степени и климактерическим синдромом. Больные были рандомизированы на 2 группы для приема моксонидина (группа I) и для приема моксонидина в сочетании с МГТ (группа II). В ходе исследования измеряли офисное АД, проводили эхокардиографию, регистрировали показатели липидного спектра и коагулограммы (фибриноген, протромбиновый индекс, тромбиновое время), определяли качество жизни с помощью модифицированного менопаузального индекса. Хорошая переносимость терапии и уменьшение менопаузального индекса были отмечены в обеих группах. На фоне лечения моксонидином в режиме монотерапии выявлено достоверное снижение САД и ДАД к 3 мес. (р≤0,005), уменьшение выраженности проявлений климактерического синдрома (частота приливов, вестибулопатий, головных болей) к 6 мес. терапии. Вместе с тем сочетание моксонидина с МГТ привело к статистически значимо более выраженному (р≤0,005) улучшению показателей липидного обмена и гемостаза по сравнению с монотерапией моксонидином. Таким образом, моксонидин является эффективным препаратом для лечения женщин с АГ в постменопаузе. МГТ способствует увеличению антигипертензивного эффекта моксонидина и улучшению показателей липидного обмена и гемостаза.

Исследование КОМПАС было посвящено оценке влияния терапии моксонидином на показатели костного метаболизма и плотность костной ткани у пациенток с АГ и остеопенией в период постменопаузы [74]. В рандомизированное открытое клиническое исследование было включено 114 пациенток с АГ в период постменопаузы. Всем участницам исследования были выполнены оценка костного метаболизма и минеральной плотности кости, а также определение активности теломеразы (АТ). Пациенток разделили на 2 группы (терапия моксонидином и терапия бисопрололом) методом простых конвертов. Через 12 мес. терапии в обеих группах выявлено положительное влияние моксонидина и бисопролола на течение АГ, как в качестве монотерапии, так и в составе комбинации (в сочетании с периндоприлом): снижение САД и ДАД в группе терапии моксонидином составило 13,6% и 12,8%, соответственно, а в группе терапии бисопрололом — 13,7% и 15%. У большинства пациенток в группе терапии моксонидином в сравнении с группой терапии бисопрололом отмечалась нормализация массы тела (23,4% и 17,4%, соответственно, р=0,043), динамика массы тела в группе терапии моксонидином составила 2,0%. На фоне терапии моксонидином выявлено усиление процессов костеобразования в виде увеличения уровня маркеров остеокальцина и остеопротегерина и статистически значимое повышение АТ, в то время как у женщин, принимавших бисопролол, не выявлены динамические изменения показателей костного метаболизма, а также отмечалась тенденция к снижению минеральной плотности кости и достоверное снижение АТ. Выявленный возможный плейотропный эффект моксонидина в отношении костного метаболизма и АТ позволяет использовать препарат для снижения риска развития и/или прогрессирования остеопении и остеопороза у пациенток с АГ в постменопаузе.

Моксонидин является препаратом центрального действия, который оказывает дополнительные метаболические эффекты. Однако до конца не известно опосредованы ли его эффекты нейромедиаторами, в частности нейропептидом Y в периферической нервной системе или исключительно регуляцией симпатического тонуса. Одно из недавних исследований было посвящено оценке влияния моксонидина на сывороточный нейропептид Y у людей. 90 человек с АГ 1-2 степени рандомизировали по возрасту, полу и ИМТ как нормальный вес (n=30), избыточный вес (n=30) и ожирение (n=30). Моксонидин назначали в терапевтических дозах до 0,6 мг ежедневно в течение 12 нед. и регистрировали антропометрические, клинические и биохимические параметры. Во всех трех группах было показано снижение САД и ДАД, ЧСС. После лечения ИМТ уровень катехоламинов и метаболитов катехоламинов в суточной моче, а также общего холестерина в сыворотке крови были снижены. Самое главное, было обнаружено снижение уровней нейропептида Y в сыворотке во всех исследовательских группах, причем наибольшее среднее снижение выявлено в группе участников с ожирением и избыточным весом по сравнению с лицами с нормальным весом. Таким образом, моксонидин приводит к улучшению кардиометаболических параметров, а также к снижению уровня нейропептида Y в сыворотке, что представляет собой мощный фактор против АГ, связанной с ожирением. Его участие в регулировании энергетического баланса требует дальнейшего изучения.

Заключение

Таким образом, ожирение увеличивает АД с помощью нескольких механизмов, включая симпатическую гиперактивацию, повышение активности РААС, задержку натрия и жидкости. Гиперлептинемия в сочетании с селективной устойчивостью к лептину также играет важную роль. Это имеет клиническое значение для лечения АГ у лиц с ожирением и метаболическими нарушениями. На данный момент не существует конкретного класса антигипертензивных препаратов, который имеет лучшую эффективность у данной категории пациентов. Блокаторы РААС, по-видимому, могут предотвращать больше сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением и МС. В то же время β-адреноблокаторы имеют больше побочных эффектов и меньшую доказательную базу в отношении жестких конечных точек. Одновременно с фармакотерапией всем пациентам необходимо рекомендовать снижение веса, которое направлено на основные патогенетические механизмы формирования АГ у данной категории пациентов, часто это помогает снизить уровень АД, а у молодых пациентов вовсе избежать антигипертензивной терапии. Важно отметить, что потеря веса, по-видимому, снижает симпатическую активацию при ожирении. Вмешательство в образ жизни должно оставаться краеугольным камнем лечения, однако выполнение рекомендаций является трудным для пациента, как правило, эффекты его невелики и уменьшаются с течением времени. Около 80% пациентов не достигают значимой потери веса через 1 год с использованием модификации образа жизни. Значительно лучшие результаты можно получить с использованием фармакотерапии ожирения или применением бариатрической хирургии, однако и эти методы имеют свои ограничения. Кроме того, хронические стрессовые ситуации усугубляют гиперактивацию СНС, способствуя набору веса и утяжеляя течение АГ. В связи с этим выбор антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением и метаболическими нарушениями является крайне актуальной и сложной задачей. Достижение целевых уровней у этой категории пациентов затруднено в связи с частой рефрактерностью к проводимой терапии, а также ограничением использования некоторых антигипертензивных препаратов. Использование комбинации средств, обладающих выраженными антигипертензивными свойствами и одновременно обладающими возможностями положительно влиять на метаболический профиль, может помочь в решении этой задачи.

Комбинация блокаторов РААС и агонистов имидазолиновых рецепторов соответствуют всем этим требованиям, при этом влияя на основные патогенетические механизмы формирования АГ у пациентов с ожирением и метаболическими нарушениями. Уменьшение гиперактивации СНС с помощью моксонидина сопровождается многочисленными позитивными гемодинамическими и метаболическими эффектами: снижением уровня АД, ЧСС, общего периферического сосудистого сопротивления, улучшением состояния сердца и сосудов. Метаболические эффекты подавления активности СНС выражаются в снижении глюконеогенеза, ИР, липолиза с выделением свободных жирных кислот. Кроме того, современные исследования показывают возможность моксонидина влиять на уровень нейромедиаторов, в частности нейропептида Y в периферической нервной системе, который отвечает не только за повышение АД, но также участвует в регуляции энергетического баланса. Использование моксонидина в комбинированной терапии пациентов с АГ и метаболическими нарушениями, в т.ч. с менопаузальным МС, а также с физиологическим снижением уровня эстрогенов значительно улучшает эффективность антигипертензивной терапии, повышает вероятность достижения целевых уровней АД, а воздействие на метаболические процессы сопровождается улучшением прогноза у данной категории больных, как в отношении СД 2 типа, так и в отношении сердечно-сосудистых исходов.

Отношения и деятельность: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.