Смертность при разных штаммах COVID-19 в отдаленном периоде: 18-месячное наблюдение

Несмотря на то, что Всемирная организация здравоохранения официально объявила 5 мая 2023г об окончании пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), новые варианты субштаммов вируса по-прежнему являются причиной заболеваемости населения. При этом, с одной стороны, острота проблемы спадает, т. к. отмечается, что последствия для здоровья при инфицировании новыми вариантами штаммов и субштаммов вируса не являются такими же грозными, как при самой первой волне распространения инфекции. С другой стороны, не стихает интерес медицинского научного сообщества к остающимся до конца неизученным долгосрочным последствиям для здоровья населения от перенесенной COVID-19 в среднетяжелой и тяжелых формах, потребовавших повторной госпитализации больных, в силу продолжающейся регистрации последствий спустя несколько лет.

Имеется множество публикаций, посвященных наблюдению увеличения частоты смертей и развития тяжелых последствий для здоровья в постковидный период [1][2]. Так, анализ выживаемости, проведенный для проспективной когорты из 7584 пациентов, показал, что у переболевших COVID-19 в период с 16 марта 2020г по 30 ноября 2020г в течение 18 мес. сохранялся значительно более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (отношение рисков (ОР) =1,4; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,2-1,8) и смерти от всех причин (ОР =5,0; 95% ДИ: 4,3-5,8) по сравнению с неинфицированными индивидуумами [3]. Эти же выводы были подтверждены широким исследованием >4 млн выживших больных после перенесенной COVID-19 в США: риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в период до 12 мес. после перенесённого заболевания (ОР =1,9; 95% ДИ: 1,8-1,9) был выше в группе выживших после COVID-19, а вероятность их выживания резко снизилась по всем сердечно-сосудистым исходам [4]. Однако в более поздних работах отмечается, что у вариантов SARS-CoV-2 "Альфа", "Дельта" и "Омикрон" могут быть различные механизмы, способствующие ССЗ у больных, перенёсших инфекцию в постковидный период [5]. В частности, в обзоре [6] на основе анализа 430 источников доказывается, что распространенность так называемого длинного COVID (long-COVID) была выше у лиц, инфицированных вариантами "Альфа" и "Дельта", по сравнению с лицами, инфицированными вариантом "Омикрон". В другом исследовании "случай-контроль" показано, что у лиц, имевших long-COVID-19, чаще наблюдались неблагоприятные события и, в частности, смертельный исход в течение одного года после госпитализации [7]. Таким образом, можно предположить, что при различных вариантах вируса ("Альфа", "Дельта" и "Омикрон") в долгосрочном периоде после перенесенной госпитализации по поводу COVID-19 может наблюдаться различная частота смертельных исходов.

Целью исследования являлась оценка различия в выживаемости выписанных из ковидного госпиталя больных с пневмонией с различными вариантами COVID-19 ("Альфа", "Дельта" и "Омикрон") в период до 18 мес.

Материал и методы

В ретроспективном обсервационном неконтролируемом исследовании включались выписанные из ковидных госпиталей г. Уфы (ГКБ № 3 и Клиника БГМУ) пациенты, госпитализированные в связи с COVID-19-ассоциированной пневмонией в период с 2020 по апрель 2022гг. Были проанализированы 2400 электронных историй болезни больных с вариантом вируса "Альфа", госпитализированных в период с апреля по декабрь 2020г, 1826 историй болезни пациентов с вариантом "Дельта", госпитализированных в период с января по декабрь 2021г, и 997 историй болезни пациентов с вариантом "Омикрон", госпитализированных в период с января по апрель 2022г. В стационар госпитализировались пациенты старше 18 лет с диагнозом COVID-19 (данные анализа мазка из носо- и ротоглотки, титр антител к вирусу SARS-CoV-2 и типичная картина по данным компьютерной томографии).

Критериями включения был возраст старше 18 лет и подтверждённый, согласно действующим в Российской Федерации рекомендациям, диагноз COVID-19-ассоциированной пневмонии, установленный на основе результатов клинического осмотра, лабораторных тестов и методов визуализации. Лечение пациентов также проводилось в соответствии с актуальной на тот момент времени версией рекомендаций Минздрава России по лечению COVID-19. Критериями исключения были хроническая почечная недостаточность 3Б-5 стадии (скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/м²) и применение программного гемодиализа, а также сахарный диабет 1 типа.

После удаления выбывших по причине госпитальной смерти, дубликатов и неполной информации осталось 4856 записей о пациентах, удовлетворяющих цели проводимого исследования: 2251 выписанный больной с вариантом вируса "Альфа", 1719 выписанных больных с вариантом вируса "Дельта" и 886 выписанных больных с вариантом вируса "Омикрон". Отдаленное наблюдение проводилось в течение 18 мес. (547 дней) после выписки из ковидного госпиталя. В качестве конечной точки исследования была выбрана смерть пациента от всех причин, которая отслеживалась на основе анализа электронной истории болезни в Республиканской медицинской информационно-аналитической системе Республики Башкортостан.

Все пациенты подписывали информированное согласие для участия в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом по БГМУ по клиническим дисциплинам № 17 от декабря 2021г.

Для оценки распределения признаков в трех группах пациентов, сформированных в зависимости от варианта штамма вируса, рассчитывались медиана (Me) и квартили (Q₁, Q₃) или частоты в абсолютных и процентных соотношениях. Для сравнения клинико-демографических признаков пациентов в трех группах был применен критерий Краскела-Уоллиса (для признаков возраста и индекса массы тела, причем в случае наличия различия проводились парные сравнения согласно критерию Манна-Уитни), и парный критерий "хи-квадрат". В качестве р-уровня статистической значимости различий был принят p=0,05.

Для выявления различий в постгоспитальной выживаемости в период до 18 мес. Ŝ(t) использованы множительные оценки Каплана-Майера, рассчитанные по формуле:

где R_i — количество выживших к моменту времени t_i, D_i — количество умерших к моменту времени t_i, T — период наблюдения в днях (547 дней).

Для определения ДИ оценок выживаемости, рассчитанных по методу Каплана-Майера, использована формула Гринвуда:

где Ф_р — значение функции Лапласа в точке p (уровне значимости, принятом 0,05).

Также для оценки различий в выживаемости в трех группах применен логранговый критерий с нулевой гипотезой об отсутствии различий. Для статистического анализа использована среда R.

Результаты и обсуждение

Анализ различий клинико-демографических характеристик для выживших госпитализированных пациентов трех волн CОVID-19 показал, что среди пациентов волны "Дельта" и "Омикрон" было значимо меньше мужчин, чем среди пациентов волны "Альфа" (p<0,001); в волну "Омикрон" госпитализировались пациенты более старшего возраста (p<0,001) (возраст 64 (Q₁=45; Q₃=73) года против 58,5 (Q₁=48; Q₃=62) и 59 (Q₁=49; Q₃=69) лет в волны "Альфа" и "Дельта", соответственно) — таблица 1. Данный факт может быть объяснен, например, тем, что в волны "Дельта" и "Омикрон" госпитализировали больных более старшего возраста, а среди них больше женщин [8]. Значимых различий в индексе массы тела пациентов различных волн не наблюдалось (р>0,2). Артериальная гипертензия (АГ) значимо чаще встречалась у госпитализированных пациентов в волну "Дельта" и "Омикрон", по сравнению с пациентами в волну "Альфа" (p<0,001). Также значимо чаще у пациентов, выписанных после перенесенной CОVID-19 в волны "Дельта" и "Омикрон",

встречалась хроническая сердечная недостаточность (p<0,01) и хроническая обструктивная болезнь легких (p<0,001), по сравнению с пациентами в волну "Альфа". Такие различия можно объяснить следующими причинами. В волну "Альфа" критерии госпитализации не были выработаны, и она носила зачастую сплошной характер, тогда как в волну "Дельта" одним из критериев необходимости госпитализации были пациенты с отягощённым, в т. ч. сердечно-сосудистым анамнезом [8]. Такую закономерность в госпитализации отмечают многие исследователи, так, например, в работе [9] на основе обсервационного обследования выявлено, что в первой волне было 35,5% пациентов с тяжелым/критическим заболеванием, а во второй — 60,7%.

Хроническая болезнь почек (ХБП) значимо чаще преобладала у пациентов, госпитализированных и выживших в волну "Альфа" и "Омикрон", по сравнению с пациентами, госпитализированными в волну "Дельта" (p<0,001). Объяснения таким различиям могут быть разнонаправленными: при волне "Альфа" инфицированных COVID-19 больных с наличием ХБП старались госпитализировать несмотря на тяжесть заболевания, т. к. опасались серьезных последствий для здоровья пациентов [10], а при волне "Омикрон" госпитализированные больные были значимо старше, соответственно, ХБП у них встречалась чаще. Повышенную частоту встречаемости сахарного диабета 2 типа у больных с вариантом "Омикрона" (p<0,05) также можно объяснить тем, что в данный период чаще госпитализировались лица более старшего возраста (64 (45; 73) лет), по сравнению с "Альфа" и "Дельта".

Среди госпитализированных 2251 пациента с вариантом вируса "Альфа" до госпитализации вакцинированных не было, а после госпитализации вакцинировалось в изучаемый отдаленный период — 252 (11,2%) человека. Среди госпитализированных 1719 пациентов с вариантом вируса "Дельта", по которым отслеживали смертность в период до 18 мес., до госпитализации было вакцинировано 178 (10,4%) человек, после госпитализации — 168 (9,8%). Среди 886 пациентов с вариантом вируса "Омикрон" было вакцинированных от COVID-19 211 человек до госпитализации (23,8%), и 30 человек (3,4%) вакцинировались после госпитализации.

Результаты сравнения выживаемости в постгоспитальном периоде при разных штаммах COVID-19 при 18-мес. отдаленном наблюдении показали наличие статистически значимых различий между волнами (χ²=47,3, p<0,001, согласно логранговому критерию). Наглядно различия в выживаемости видны на основании анализа кривых выживаемости, полученных методом Каплана-Майера с ДИ Гринвуда (рис. 1).

В таблице 2 представлены ДИ по формуле Гринвуда при уровне доверия 95% оценок выживаемости, полученных методом Каплана-Майера, в помесячной динамике на протяжении 18 мес. после госпитализации пациентов при различных вариантах COVID-19.

Проведенный анализ выживаемости в постковидный период больных, регоспитализированных по поводу последствий COVID-19, показал, что существует повышенный риск смерти в первые 1,5 года у пациентов в волны "Альфа" и "Дельта". Многие исследователи отмечают повышение таких рисков, в первую очередь связывая их с синдромом long-COVID [11] и повышенным риском развития ССЗ [12]. В нашем исследовании мы не исследовали наличие симптомов long-C OVID, определяемое как сохранение COVID-ассоциированных симптомов через более чем 3 мес. после перенесенной инфекции, т. к. наличие осложнений вирусной инфекции в отдаленном периоде не всегда сопровождалось персистенцией соответствующих симптомов.

В результате анализа выживаемости в постковидный период больных, первично госпитализированных при различных штаммах вируса COVID-19, можно сделать вывод, что в волну "Дельта" в первые 90 дней наблюдается наибольшее число смертей. Похожий результат был получен на основании сравнения 208061 амбулаторного больного против 1037423 здоровых, и показал, что самый высокий риск смерти был от 0 до 90 дней от начала заболевания (ОР =6,36), который значительно снижался в период с 91 по 180 (ОР =1,18) [13]. В нашем исследовании на основе таблиц частот видно, что преобладание высокого риска смерти в первые 90 дней характерно именно для пациентов, госпитализированных в волну "Дельта", для пациентов волны "Альфа" такой риск сохранялся в течение года. Похожий результат для пациентов волны "Альфа" отмечается в исследовании Ramzi ZS [14]: смертность от всех причин после выписки в течение 90 дней и одного года были 7,63% (95% ДИ: 4,73-10,53) и 7,51% (95% ДИ: 5,309,72), соответственно. По данным регистра АКТИВ, который преимущественно проводился в 2020г в период штамма "Альфа", 63% пациентов, перенесших COVID-19, длительно сохраняются беспокоящие их симптомы (до 1 года). Частота повторных госпитализаций среди выписанных пациентов в первые 3 мес. составила от 10-12% [2].

В нашем исследовании было показано, что наименьшее число смертей наблюдалось у пациентов, госпитализированных при варианте "Омикрон": в первые 9 мес. после госпитализации у пациентов не наблюдалось летальных исходов, затем на протяжении еще 9 мес. наблюдения отмечались единичные случаи. Такая смертность от всех причин характерна для обычной популяционной смертности. Также возможно, что последствия данного варианта успешно корректировались, в т. ч. при повторных госпитализациях. Похожие результаты были получены и другими исследователями. Так, например, Doll MK, et al. [15] делается вывод о том, что у лиц, инфицированных во время волны "Омикрон", по сравнению с лицами, инфицированными во время волны "Дельта", наблюдалось снижение частоты симптомов после выписки в течение 45 дней на 79% (р<0,001). В отечественном исследовании [16] также утверждается о низкой смертности больных в волну "Омикрон". Причиной такого различия снижения смертности больных с вариантом вируса "Омикрон" в постгоспитальный период по сравнению с пациентами с вариантами "Альфа" и "Дельта", возможно, могла быть широкая вакцинопрофилактика COVID-19, а также успешное внедрение схем лечения пациентов.

Проведенный нами анализ выживаемости больных в постгоспитальный период показал, что для пациентов волны "Альфа" по истечении года наблюдения смертность практически не отличается от популяционной: с 12 по 18 мес. изменение оценки выживаемости произошло с 0,984 (95% ДИ: 0,978-0,989) до 0,982 (95% ДИ: 0,977-0,988), в то время как для пациентов, госпитализированных в волну "Дельта", риск смерти оставался повышенным: с 12 по 18 мес. изменение в оценке выживаемости снизилось с 0,960 (95% ДИ: 0,950-0,969) до 0,956 (95% ДИ: 0,946-0,966).

Возможно, это объясняется фактором риска долгосрочных неблагоприятных последствий, характерных для волны "Дельта" [17].

Ограничения исследования. 1) Не проводился анализ повторных заболеваний COVID-19 в отдаленном периоде. 2) Не проводился анализ причин смертельных исходов, только исследовалась общая смертность. 3) Вакцинация против COVID-19 не включалась в анализ факторов риска, т. к. группы находились в неравных условиях по темпам вакцинации. 4) Терапия COVID-19 постоянно менялась в 20202022гг в соответствии с актуальными версиями рекомендаций Минздрава России, что могло оказать влияние в т. ч. и на отдаленные результаты.

Заключение

В проспективном нерандомизированном неконтролируемом сплошном исследовании в постгоспитальном периоде COVID-19 были показаны различия между клинико-демографическими показателями в разрезе штаммов COVID-19: в волны "Дельта" и "Омикрон" госпитализировалось больше женщин, чем мужчин, а в волну "Омикрон" — пациенты были старше. Также коморбидные пациенты чаще встречались при штаммах "Дельта" и "Омикрон", чем при "Альфа" (хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертония, хроническая сердечная недостаточность), но ХБП — чаще при "Альфа" и "Омикрон". Группы достоверно различались между собой по смертности, причем максимальная была при Дельте, а минимальная — при "Омикрон", причем максимальная смертность при Дельте отмечалась в первые 90 дней после выписки, т. е. в постковидном периоде. В период с 12 по 18 мес. выживаемости сильнее всего снизилась для пациентов, госпитализированных в волну "Дельта", что определяет необходимость более глубокого исследования его постковидных осложнений. Учитывая непрекращающуюся циркуляцию штаммов COVID-19 в популяции, при идентификации штамма в постгоспитальный период возможна оценка рисков смерти каждого пациента с учетом ожидаемых уровней в разрезе штаммов в рамках персонализированной медицины.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено при финансовой поддержке грантом РНФ 2218-20123.