NLRP3 инфламмасома в патогенезе острого инфаркта миокарда: взгляд кардиолога

Инфаркт миокарда (ИМ) — наиболее тяжелая форма ишемической болезни сердца (ИБС), которая ежегодно является причиной более трети смертей в развитых странах [1]. Модификация факторов риска, активное применение реперфузионной стратегии, назначение научно-обоснованных лекарственных средств привело к снижению заболеваемости и летальности при ИМ [2]. Тем не менее, ИБС остается ведущей причиной смерти и нетрудоспособности во всем мире [2][3]. Одной из основных составляющих нозологий является постинфарктная сердечная недостаточность (СН), которая диагностируется у 10-40% пациентов [4]. Более того, в течение 5 лет у трети больных, перенесших ИМ, развиваются вторичные серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (major adverse cardiac events, MACE) [5]. Все это послужило причиной поиска дополнительных путей воздействия на бремя сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Предметом научного интереса стала воспалительная реакция при ССЗ. Для объяснения развития вторичных MACE была выдвинута концепция "остаточного воспалительного риска". В ее основе лежит активность иммуновоспалительных процессов в атеросклеротической бляшке и окружающих тканях [6]. Один из авторов концепции, Paul Ridker, предположил, что свидетельством наличия остаточного воспалительного риска у больных ИБС является уровень высокочувствительного С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови >2 мг/л на фоне терапии статинами. Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study (CANTOS, 2017), Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT, 2019) и Trial of Low-dose Colchicine 2 (LoDoCo2, 2020) стали первыми рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), которые продемонстрировали эффективность противовоспалительных препаратов в профилактике MACE [6]. Эти исследования выделили NOD-, LRR- и pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3) инфламмасому как эффективную терапевтическую мишень для снижения риска развития ИБС и ее осложнений. Результаты CANTOS, LoDoCo2 и COLCOT открыли дверь для изменений в подходе ведения пациентов с ССЗ и клинического применения противовоспалительной стратегии у больных ИБС. В 2021г применение колхицина было одобрено Европейским обществом кардиологов в качестве вторичной профилактики ССЗ — класс рекомендаций IIb, уровень доказательности А [7]. В июне 2023г Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (U. S. Food and Drug Administration, FDA) одобрило колхицин как первый противовоспалительный препарат, доказавший снижение риска ИМ, инсульта, коронарной реваскуляризации и сердечно-сосудистой смерти у больных с установленным атеросклеротическим поражением или с несколькими факторами риска ССЗ. В июле 2023г колхицин вошел в руководство Американской ассоциации сердца по ведению пациентов с хронической ИБС (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B-R) [8]. Тем не менее, противовоспалительная терапия не может немедленно войти в ежедневную практику ведения больных с ССЗ. Врачам-кардиологам необходимо время для освоения нового подхода. Более того, предстоит ответить на важные вопросы. Кто будет являться респондером противовоспалительного лечения? В условиях полипрагмазии — нужно ли назначать его всем или проводить скрининг? В случае скрининга — какие биомаркеры использовать? Когда назначать противовоспалительную терапию — в индексную госпитализацию или на амбулаторном этапе? Это далеко не все вопросы. Однако становится ясным, что на сегодняшний день их решение требует от врача-кардиолога знаний об основах молекулярных механизмов воспаления при ИБС и ИМ. В этом обзоре мы обсуждаем текущие знания о воспалении и NLRP3 инфламмасоме в патогенезе ИБС и ИМ, результаты их применения в клинической кардиологии.

Противовоспалительные стратегии в клинической кардиологии

Первым РКИ, ставшим доказательством концепции остаточного воспалительного риска, является CANTOS [9]. В этом исследовании проводилась оценка эффективности канакинумаба — высокоаффинного человеческого моноклонального антитела к интерлейкину-1β (ИЛ-1β) — у пациентов, перенесших ИМ и имевших уровень СРБ в сыворотке крови >2 мг/л, несмотря на прием статинов. Ранее канакинумаб был одобрен FDA для лечения криопирин-ассоциированного периодического синдрома и системного ювенильного идиопатического артрита. В CANTOS было показано, что подкожное введение препарата в дозе 150 мг 1 раз в 3 мес. приводит к снижению уровня СРБ и значительно более низкой частоте повторных MACE, чем введение плацебо, в отсутствие влияния на уровень липидов. Полученные результаты являлись статистически значимыми, но с позиции клинической значимости — довольно "скромными": частота развития первичной конечной точки для канакинумаба по сравнению с плацебо составила 3,86 и 4,50 событий на 100 человеко-лет, соответственно. Также в исследуемых группах не было выявлено статистически значимых различий в смертности от всех причин. Вместе с тем применение канакинумаба сопровождалось более высокой частотой смертельных инфекций и сепсиса. Другим ограничением в использовании канакинумаба стала его стоимость. Совокупность этих причин привела к тому, что FDA отклонило заявку по использованию канакинумаба при ССЗ.

Вторым противовоспалительным препаратом, продемонстрировавшим свою эффективность в предотвращении MACE, стал колхицин, который до этого преимущественно применялся в лечении подагры. Этот препарат действует на воспаление через различные механизмы, среди которых наиболее охарактеризованным до недавнего времени являлся ингибирование полимеризации микротрубочек клеток путем связывания колхицина с белком тубулином [10]. Благодаря этому колхицин тормозит миграцию моноцитов и нейтрофилов в место повреждения, ингибирует внутриклеточный транспорт и, следовательно, высвобождение цитокинов и продукцию реактивных форм кислорода и различных протеолитических ферментов [10]. Колхицин препятствует активации тучных клеток, Т-клеток, гладкомышечных клеток, тромбоцитов и подавляет воспалительный ответ, способствуя переходу макрофагов в противовоспалительный фенотип [10]. Позднее было выявлено, что колхицин подавляет активацию NLRP3 инфламмасомы, тем самым снижая высвобождение провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-18 [10]. В LoDoCo2 с участием пациентов с хронической ИБС риск MACE был значительно ниже в группе пациентов, которые получали 0,5 мг колхицина 1 раз/сут., чем в группе плацебо [11]. В COLCOT проводилась оценка влияния колхицина на частоту MACE у пациентов, перенесших ИМ в течение 30 дней до рандомизации [12]. На фоне его длительного перорального приема в дозе 0,5 мг также было отмечено снижение частоты развития MACE. При этом в группе больных, принимающих колхицин, отмечалось более частое развитие пневмоний.

Эти три исследования стали важным этапом на пути реализации потенциала противовоспалительных стратегий в кардиологии, при этом находя общую мишень для воздействия в NLRP3 инфламмасоме [6].

Инфламмасома

Впервые понятие "инфламмасома" было введено в 2002г Fabio Martinon, Kimberly Burns и Jürg Tschopp в ходе изучения механизмов активации каспаз и образования активной формы ИЛ-1β [13]. Инфламмасомы представляют собой крупные внутриклеточные многобелковые комплексы, опосредующие активацию каспазы-1, что приводит к секреции ИЛ-1β и ИЛ-18. Важнейшими компонентами инфламмасомы являются члены семейства Nod-подобных цитоплазматических рецепторов (NLR), включая NLRP1, NLRP3 и NLRC4, и адаптерный апоптоз-ассоциированный Speck-подобный белок, содержащий CARD (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD, ASC) [14]. Эти составляющие связывают микробные и эндогенные сигналы "опасности" с активацией каспазы-1.

NLRP3 инфламмасома

NLRP3 инфламмасома является наиболее изученной из инфламмасом [15]. Она состоит из сенсора (NLRP3), адаптера (ASC) и эффектора (каспаза-1).

NLRP3 (криопирин) — это внутриклеточный сенсор, который способен обнаружить широкий спектр молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями (DAMPs), и патоген-ассоциированных молекулярных фрагментов (PAMPs), тем самым приводя к образованию и активации NLRP3-инфламмасомы [16]. При этом DAMPs инициируют неинфекционный воспалительный ответ, а PAMPs — воспалительный ответ на инфекционный возбудитель. Белок NLRP3 состоит из трех частей: аминоконцевой пириновый домен (PYD), центральный домен NACHT и карбоксиконцевой домен, богатый лейцином (leucine-rich repeat домен). Адаптер ASC имеет 2 домена — аминоконцевой (PYD) и карбоксиконцевой домен для рекрутирования каспазы (CARD). Эффектор каспаза-1 имеет аминоконцевой домен CARD, центральный большой каталитический домен и карбоксиконцевой малый каталитический домен.

При стимуляции молекулы NLRP3 олигомеризуются между собой благодаря взаимодействиям доменов NACHT. Олигомер NLRP3 рекрутирует ASC путем PYD-PYD взаимодействия и образует спиралевидные филаменты ASC [15]. Филаменты ASC сливаются в единую макромолекулярную структуру, известную как ASC speck. Эта структура рекрутирует каспазу-1 путем CARD-CARD взаимодействия и обеспечивает саморасщепление и активацию каспазы-1.

Активация NLRP3 инфламмасомы

Сборка и активация NLRP3 инфламмасомы происходит в два этапа, первый из которых — прайминг, а второй — непосредственная активация. Основной функцией прайминга является повышение экспрессии компонентов инфламмасомы. Это может быть вызвано распознаванием различных PAMPs и DAMPs, Toll-подобными или Nod-подобными рецепторами, либо такими цитокинами, как фактор некроза опухоли и ИЛ-1β [6]. При этом активируется ядерный фактор-κB и происходит транскрипция генов компонентов инфламмасомы [17][18]. Другая функция прайминга — это индукция посттрансляционных модификаций NLPR3, таких как убиквитинирование, фосфорилирование и сумоилирование. Посттрансляционные модификации позволяют NLRP3 оставаться в аутосупрессивной стабильной форме до тех пор, пока не будет инициирован второй этап.

Второй этап происходит после распознавания активатора NLRP3 и заключается в полной активации и формировании инфламмасомы. Этот этап включает в себя отток ионов калия (K⁺) или хлорида (Cl^-), поток ионов кальция (Ca²⁺), разрушение лизосом, митохондриальную дисфункцию, метаболические изменения, разборку аппарата Гольджи [16]. В этих условиях серин-треониновая киназа NEK7 активирует NLRP3, и происходит формирование инфламмасомы [15]. Сборка NLRP3 инфламмасомы приводит к активации каспазы-1, высвобождению ИЛ-1β и ИЛ-18, дальнейшей стимуляции образования ИЛ-6 и СРБ [6].

NLRP3 инфламмасома и пироптоз

NLRP3 инфламмасома принимает участие в процессе пироптоза — программируемом виде воспалительной гибели клеток [19]. В отличие от апоптоза, пироптоз связан с набуханием клеток, увеличением проницаемости мембраны и разрывом клетки, что, в свою очередь, приводит к внеклеточному высвобождению медиаторов воспаления [19]. Потеря целостности клеточной мембраны опосредуется белком гасдермином D [20]. Гасдермин D имеет аминоконцевой домен, короткий центральный связывающий участок и карбоксиконцевой домен автоингибирования. Каспаза-1 расщепляет гасдермин, удаляя его карбоксильный конец, тем самым освобождая его от внутримолекулярного ингибирования [21]. После расщепления аминоконцевой домен олигомеризуется внутри клеточной мембраны и образует поры, тем самым вызывая гибель клетки изнутри [20]. Поры гасдермина D проницаемы для макромолекул и опосредуют внеклеточное высвобождение активных форм ИЛ-1β, ИЛ-18 и активной каспазы-1. Кроме того, каспаза-1 расщепляет несколько белков, участвующих в цикле Кребса, что приводит к резкому снижению выработки клеточной энергии, что приводит к набуханию и разрыву клетки [21]. Пироптоз, как правило, индуцируется в моноцитах/макрофагах, но может происходить и в других типах клеток — эндотелиальных клетках и кардиомиоцитах [15, 19].

NLRP3 инфламмасома, атеросклероз и ИМ

Еще в начале 2000-х годов стало известно, что у больных ИБС отмечается повышение уровней ИЛ-1β и ИЛ-18, более выраженное при остром коронарном синдроме (ОКС) [22]. Одновременно, в доклинических исследованиях было показано, что у апоЕ-дефицитных мышей отсутствие ИЛ-1β приводит к уменьшению площади атеросклеротического поражения аорты [23].

Непосредственная роль NLRP3 инфламмасомы в атерогенезе впервые была продемонстрирована в работе Duewell Р, et al. в 2010г [24]. Авторы показали, что у апоЕ-дефицитных мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, ранние атеросклеротические поражения содержали кристаллы холестерина, которые увеличивались по мере прогрессирования заболевания. Кристаллы холестерина были ко-локализованы с компонентами NLRP3 инфламмасомы и способствовали высвобождению ИЛ-1β. У мышей с дефицитом рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛНП), подвергнутых пересадке костного мозга с дефицитом NLRP3, ASC или ИЛ-1α/β отмечалось снижение уровня ИЛ-18 и менее выраженное прогрессирование раннего атеросклероза. Позже обнаружили, что у Apoe-/-/Каспаза-1-/- мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, площадь атеросклеротического поражения аорты и количество макрофагов в бляшках были значительно меньше, чем у Apoe-/- мышей при отсутствии разницы в уровне общего холестерина [25].

Далее в ряде клинических работ изучалась экспрессия различных компонентов NLRP3 инфламмасомы. Повышенная экспрессия NLRP3, ASC, каспазы-1, ИЛ-1β и ИЛ-18 наблюдалась в макрофагах и пенистых клетках при каротидном атеросклерозе [26]. У больных ИБС также было выявлено повышение экспрессии NLRP3 и ИЛ-1β в мононуклеарных клетках периферической крови [27]. Причем более высокие уровни экспрессии отмечались у пациентов с ОКС [27].

К основным факторам, активирующим NLRP3 инфламмасому в контексте атерогенеза, относят гипоксию, кристаллы холестерина, окисленные ЛНП, нейтрофильные внеклеточные ловушки (neutrophil extracellular traps, NETs) [28].

Первоначально была показана роль гипоксии в ангиогенезе бляшки, образовании пенистых клеток и формировании некротического ядра бляшки [29]. Позже было установлено, что гипоксия увеличивает экспрессию компонентов NLRP3 инфламмасомы и способствует ее активации в макрофагах человека [30].

Помимо этого, NLRP3 инфламмасома является связующим звеном между отложением липидов и липопротеинов в артериальной стенке и воспалением, способствующим возникновению и прогрессированию атеросклероза [31]. Местное и системное воспаление, сопровождающее процесс атерогенеза, вызывает дисфункцию липопротеинов высокой плотности (ЛВП), которая характеризуется снижением способности ЛВП к эффлюксу (выведению) холестерина [32]. Дисфункция ЛВП вызывает накопление свободного холестерина в клеточной мембране и внеклеточном пространстве, что приводит к образованию кристаллов холестерина. Кристаллы холестерина могут перфорировать фиброзную покрышку, а также вызывать повреждение артериальной стенки, тем самым усиливая воспалительную реакцию, что в итоге может привести к разрыву или эрозированию бляшки [32]. В контексте атерогенеза кристаллы холестерина являются основным триггером активации NLRP3 инфламмасомы [24]. Точные механизмы этой активации еще до конца не изучены, однако можно выделить следующие. Кристаллы холестерина способствуют высвобождению NETs нейтрофилами, что в дальнейшем вызывает активацию NLRP3 инфламмасомы в макрофагах и еще больше образования NETs [31]. NETs представляют собой крупные внеклеточные паутинообразные структуры, содержащие ДНК, гистоны, протеазы и миелопероксидазу [31]. Эти структуры играют важную роль в патогенезе атеротромбоза [31]. Помимо этого, кристаллы холестерина вызывают повреждение лизосом в макрофагах и последующую активацию NLRP3 инфламмасомы, что приводит к выработке атерогенных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-18. Повреждение лизосом, в свою очередь, может препятствовать аутофагии, которая имеет свойство подавлять активность NLRP3 инфламмасомы, способствуя ее деградации в лизосомах [33]. Также кристаллы холестерина вызывают активацию NLRP3 инфламмасомы путем повышения экспрессии CD36. Увеличение количества рецептора CD36 на мембране макрофагов усиливает поглощение окисленных ЛНП макрофагами, способствуя внутриклеточной кристаллизации холестерина и активации NLRP3 инфламмасомы [34].

Противовоспалительные стратегии в клинической кардиологии: потенциал, проблемы, пути решения

Канакинумаб и колхицин действуют на разных уровнях NLRP3 пути. Канакинумаб имеет конкретный таргет, а именно специфически ингибирует ИЛ-1β, предотвращая его связывание с рецептором ИЛ-1, активацию внутриклеточного ядерного фактора NF-κB и путей митоген-активируемой протеинкиназы [35]. Колхицин — препарат более широкого спектра действия. Помимо антинейтрофильных эффектов, колхицин ингибирует экспрессию гена пирина, тем самым замедляя сборку NLRP3 [36]. Кроме того, воздействуя на формирование микротрубочек, колхицин препятствует внутриклеточному транспорту адапторного белка ASC, который имеет значение для ко-локализации белков NLRP3 [37]. Также колхицин блокирует каспаза-1-опосредованную активацию про-ИЛ-1β наряду с уменьшением образования P2X7-ассоциированных пор и снижением потока калия, что является важным компонентом NLRP3 ответа [6].

В условиях ишемии миокарда активация инфламмасомы NLRP3 происходит под воздействием активных форм кислорода. Пироптоз рассматривается как одно из проявлений воспалительного ответа на реперфузионное повреждение миокарда и как возможная причина неблагоприятного ремоделирования сердца после инфаркта. Экспериментальные исследования показали, что стратегии, подавляющие активацию NLRP3 инфламмасомы в раннем реперфузионном периоде после ИМ, уменьшают общий размер инфаркта и предотвращают развитие неблагоприятного ремоделирования миокарда [38]. В клинических условиях известно, что лечение канакинумабом больных, перенесших ИМ, приводило к снижению количества госпитализаций по поводу СН и уменьшению связанных с ней смертельных случаев [39]. На сегодняшний день эти данные являются самым убедительным доказательством, подтверждающим предполагаемую роль NLRP3 инфламмасомы и ИЛ-1β в патогенезе прогрессирования постинфарктной СН [19].

Безусловно, результаты клинических исследований последних лет говорят о большом потенциале противовоспалительных стратегий. Однако вопросы, с которыми мы будем сталкиваться при назначении противовоспалительных молекул, являются по-прежнему актуальными. Их можно рассмотреть на примере колхицина. Одним из вопросов является изучение "восприимчивости" пациентов к положительным эффектам противовоспалительной терапии. Кому препарат принесет большую пользу? Каковы основания для назначения дополнительного препарата, которым должны руководствоваться врачи-кардиологи? В одном случае это могут быть больные с рецидивами MACE, несмотря на проводимую оптимальную терапию. В другом — все больные с установленным атеросклерозом при отсутствии противопоказаний — по аналогии с комплексной моделью лечения СН. В пользу этого могут говорить результаты недавнего исследования, согласно которым у больных, принимавших статины, остаточный воспалительный риск лучше предсказывал вероятность сердечно-сосудистой смерти, чем остаточный холестериновый риск [40]. Еще одним показанием к назначению колхицина может быть уровень высокочувствительного СРБ в плазме крови >2 мг/л на фоне терапии статинами. Вместе с тем надо сказать, что в COLCOT и LoDoCo2 уровень СРБ не являлся основанием для включения больных в исследования [11, 12]. Более того, уровень СРБ не является специфичным маркером конкретного состояния.

Следующий вопрос в применении колхицина — это время начала его приема. На сегодня это препарат преимущественно для больных хронической ИБС. Да, в COLCOT включались пациенты в течение 30 дней после инфаркта, но подавляющее большинство из них были рандомизированы через 15 дней, т. е. после стабилизации состояния [12]. Данные о применении колхицина при ОКС пока ограничены и носят противоречивый характер [41, 42]. Возможно, это связано с тем, что механизмы, которые приводят к нестабильности атеросклеротической бляшки — разрыву или эрозии бляшки с тромбозом — отличаются друг от друга и до сих пор полностью не изучены, в т. ч. и место занимаемое NLRP3 инфламмасомой [43]. При разрыве тонкая фиброзная оболочка, покрывающая богатое липидами ядро бляшки, разрывается, обнажая содержимое бляшки в просвет сосуда, вызывая тромбоз, который приводит к нарушению кровотока в коронарном сосуде. Эрозию же рассматривают как преимущественно эндотелиальную патологию, нарушение механизма апоптоза эндотелия, когда фиброзная покрышка не повреждается, но рядом с зоной "оголения" эндотелия формируется тромб [43]. При эрозии воспалительный процесс, вероятно, выражен меньше, чем при разрыве бляшки. Исходя из этого, противовоспалительная стратегия у данной группы пациентов может не иметь ожидаемого успеха. Дальнейшие исследования различий в механизмах, приводящих к нестабильности атеросклеротической бляшки, являются важным компонентом в разработке персонализированного подхода к назначению противовоспалительной терапии больным с ССЗ. Так, различию в подходах к ведению пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST в зависимости от морфологического субстрата атеротромбоза посвящено исследование EROSION [44]. В нем 78,3% пациентов со стенозом коронарной артерии <70%, имеющих по данным оптической когерентной томографии в качестве субстрата эрозированную атеросклеротическую бляшку, через 1 мес. консервативной антитромботической терапии достигли конечной точки — более чем 50% уменьшения объема тромба. При этом через 1 год консервативной терапии 92,5% пациентов не имели MACE [45]. Эти данные продемонстрировали, что пациенты с эрозией атеросклеротической бляшки представляют собой отдельную группу пациентов, у которой может иметь преимущество неинвазивный подход к лечению.

Другой серьезный вызов для противовоспалительных стратегий в лечении больных с ССЗ — это поиск баланса между пользой и побочными эффектами. Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, рвота, миалгии. К редким, но более серьезным, относятся подавление ростков кроветворения и миотоксичность, включая рабдомиолиз. Помимо этого, может увеличиваться риск развития инфекционных состояний, в частности, пневмоний. Противопоказаниями к приему колхицина являются тяжелая почечная и печеночная недостаточность. Таким образом, актуальными остаются исследования, направленные на поиск более специфических биомаркеров для оценки соотношения пользы и риска противовоспалительного лечения.

Изучение воспалительного процесса, протекающего в атеросклеротической бляшке у больных ИМ, является сложной задачей. Одним из инструментов, позволяющим охарактеризовать воспаление при атеросклерозе у больных ИМ, может стать тромбоаспирация с последующим исследованием тромбоаспирата. Чрескожная аспирация тромба и определение воспалительных маркеров в крови дает возможность изучить воспалительный процесс, протекающий при атеросклерозе in vivo. В настоящее время рутинное проведение тромбоаспирации у больных ИМ не рекомендуется ввиду не установленной пользы и риска развития острого нарушения мозгового кровообращения. Тем не менее тромбоаспирация по-прежнему может быть рассмотрена в случае выраженного остаточного тромбоза [46]. На сегодняшний день данные о воспалительных характеристиках состава артериальных тромбов и их ассоциациях с клинической картиной и прогнозом пациентов, перенесших ИМ, носят крайне лимитированный характер. Так, Nordeng J, et al. в 2021г выявили положительную корреляцию между уровнем экспрессии в тромбоаспирате NLRP3, рецепторов к ИЛ-6 и уровнем сердечного тропонина у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (n=33) [47].

Заключение

Ассоциация "NLRP3 инфламмасома — ИЛ-1β — ИЛ-6 — ИЛ-18 — СРБ" занимает важное место в патогенезе атеросклероза и его осложнений. Она принимает участие как в атерогенезе и дестабилизации атеросклеротической бляшки, так и в процессах постинфарктного ремоделирования сердца. РКИ противовоспалительных молекул последних лет выделили именно NLRP3 инфламмасому как эффективную терапевтическую мишень для лечения больных ССЗ.

Одобрение колхицина FDA и первые клинические рекомендации по применению колхицина у больных со стабильной ИБС стали новым этапом в кардиологии. Впервые врач-кардиолог имеет возможность влиять не только на остаточный липидный и тромботический риск, но и на воспалительный компонент — т. е. целостно воздействовать на патобиологию атеросклероза.

С позиции врача-кардиолога важным вопросом является определение показаний для назначения противовоспалительного лечения для каждого конкретного пациента, получение убедительных оснований для введения дополнительного препарата в свою рутинную практику. Более того, побочные эффекты противовоспалительной терапии, коморбидность и полипрагмазия подчеркивают целесообразность предварительного отбора пациентов, которые смогут получить пользу от назначения противовоспалительных агентов. Другим вопросом остается исследование роли NLRP3 инфламмасомы и эффективности колхицина при острой ишемии миокарда. Поэтому актуальными остаются направления по изучению и разработке клинико-иммунологического фенотипирования больных, стратификации пациентов с учетом концепции остаточного тромботического, липидного и воспалительного риска, выявлению новых маркеров сосудистого воспаления. Вклад в это может внести мультимодальная визуализация коронарного русла у больных ИМ, а также тромбоаспирация с последующим комплексным молекулярным исследованием материала. Все это требует от врача-кардиолога понимания основ молекулярных механизмов воспалительной реакции и продолжения тесного взаимодействия со специалистами по фундаментальной кардиологии и иммунологии.

Отношения и деятельность. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 23-25-00400 "Характеристики инфламмасомного типа воспаления при атеротромбозе у больных острым инфарктом миокарда".