Пол-специфические различия артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ), в особенности, высокое систолическое артериальное давление (САД), остается основной причиной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в мире, снижения качества жизни [1]. Развитие АГ находится под влиянием множества факторов, в т. ч. определенных биологических эффектов пола [2]. Так, риск сердечно-сосудистых осложнений начинается с более низких показателей артериального давления (АД) у женщин в сравнении с мужчинами, что ставит под сомнение использование одинаковых пороговых значений для установления диагноза АГ у обоих полов в современной практике [3][4]. Накопленные к настоящему времени литературные данные о половых различиях в течении АГ свидетельствуют о необходимости разработки дифференцированного подхода к анализу траекторий АГ в течение жизни, модификации факторов риска (ФР), контролю АГ и ее прогнозу в зависимости от пола. Таким образом, целью работы является систематизация современных представлений о половых различиях гипертонической болезни и обоснование необходимости дифференцированного лечения АГ у мужчин и женщин.

Методология поиска

Был проведен поиск литературных источников за 2013-2022гг в базах данных PubMed, CochraneLibrary, Embase, GoogleScholar, eLibrary с помощью поисковых словосочетаний "половые различия артериальной гипертензии". Предпочтительными языками были русский и английский. При первичном поиске было найдено 2873 источника. Критериями отбора являлись полнотекстовые публикации в рецензируемых журналах с результатами рандомизированных и нерандомизированных клинических исследований, метаанализов и систематических обзоров, одномоментных исследований. Исключалось описание случаев или серии случаев, когортных и одномоментных научных исследований по изучаемой проблеме с влиянием локального этнического фактора (например, "половые различия АГ юга Китая"), материалы научных конференций, нерецензируемые препринты оригинальных исследований, а также оригинальные результаты, опубликованные в нерецензируемых журналах. Итоговый отбор материалов проводился авторами совместно. Решение о включении источника в настоящий обзор принималось с согласия всех авторов.

Результаты

Развитие и распространенность АГ в течение жизни

Половые различия в траекториях АД проявляются уже в раннем возрасте и изменяются на протяжении всей жизни, что позволяет предположить, что некоторые факторы в раннем возрасте могут играть определенную роль в различии паттернов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у мужчин и женщин.

В возрасте 7 лет оба пола имеют одинаковое САД, которое чуть позже начинает повышаться у женщин несколько быстрее, чем у мужчин. Данный процесс продолжается у женщин до 12 лет, затем замедляется. В результате, с 13-летнего возраста у женщин наблюдается более низкое САД в сравнении с мужчинами, а к 18 годам САД у женщин в среднем на 10 мм рт.ст. ниже, чем у мужчин. Такая динамика сохраняется с течением времени до 30-летнего возраста. Диастолическое АД (ДАД), напротив, выше у девочек в 7-летнем возрасте, далее наблюдается пропорциональное его увеличение у обоих полов до 12 лет. По достижении указанного возраста происходит замедление нарастания ДАД у женщин. После 16-летнего возраста ДАД снижается у обоих полов, но быстрее это происходит у мужчин [5].

В позднем подростковом возрасте мужчины имеют более высокие уровни и более резкие подъемы САД и ДАД, чем женщины. И наоборот, при достижении среднего возраста у женщин наблюдается более резкий подъем АД, который сохраняется на протяжении всей жизни [6].

Согласно данным исследования NHANES, у мужчин по сравнению с женщинами в возрасте 8-30 лет годовая частота перехода от оптимального АД (до 120/80 мм рт.ст.) к нормальному и высокому нормальному АД (120-139/80-89 мм рт.ст.), была в 2 раза выше, чем у женщин. У женщин старше 40 лет переход от оптимального к повышенному АД был молниеносным, тогда как у мужчин той же возрастной группы данный переход оставался стабильным [7]. Таким образом, распространенность АГ в более молодом возрасте выше среди мужчин, тогда как в более зрелом возрасте АГ преобладает среди женщин.

Регуляторы АД и их половые различия

Регуляция АД варьируется между мужчинами и женщинами, в особенности из-за половых различий, связанных с автономной нервной системой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) [8][9].

Для взрослых мужчин и женщин с оптимальным АД характерна одинаковая автономная регуляция сердечно-сосудистой системы (ССС), хотя присутствуют различия в симпато-вагусном балансе. У нормотензивных женщин в пременопаузе может наблюдаться смещение в сторону вагусной регуляции, в то время как при наступлении климактерического периода сообщается об активации симпатического контура регуляции [10]. Также существуют различия во влиянии центральных и рефлекторных нейронов на ССС. У взрослых мужчин с АГ наблюдалась более низкая чувствительность барорецепторного рефлекса в сравнении с женщинами с АГ [10].

Половые гормоны играют важную роль в регуляции АД. Мужской половой гормон, тестостерон, ассоциирован с повышением АД, и вероятно, способствует увеличению сердечно-сосудистых рисков (ССР), наблюдаемых с возрастом у мужчин и женщин после менопаузы [2]. Такой эффект достигается преимущественной активацией Ang II-ACE-AT₁R пути, а именно повышением активности ренина в плазме крови, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и увеличением экспрессии ангиотензиногена и рецепторов 1 типа к ангиотензину 2 (AT₁R). Так, сдвигается баланс РААС и индуцируется вазоспазм и сосудистая дисфункция [9]. Эндогенный эстроген ассоциирован с более низким АД у женщин [2] за счет снижения активности ренина в плазме крови, АПФ, снижения экспрессии AT₁R и снижения продукции альдостерона. Установлено, что эстрогены способны увеличивать экспрессию ангиотензиногена. Однако в совокупности с ранее упомянутыми фактами, происходит сдвиг баланса РААС в сторону преимущественной активации Ang-(1-7)-ACE2-MasR-AT₂R пути, обеспечивая вазодилатацию через MasR напрямую или с помощью релиза оксида азота и снижение воспаления, тем самым предотвращая сосудистую дисфункцию [9]. Прогестерон же является конкурентным ингибитором минералокортикоидных рецепторов, что приводит к повышенному компенсаторному синтезу альдостерона для поддержания гомеостаза натрия, не вовлекая изменения уровня ренина или ангиотензина 2 в плазме крови. Известный пременопаузальный кардиопротективный эффект от эстрогенов может быть результатом описанного баланса РААС [9].

Половые различия ФР АГ

Важные половые различия традиционных факторов ССР отражены в литературе.

1. Дислипидемия. Дислипидемия широко распространена среди пациентов с АГ, в особенности среди женщин [11]. Обмен липидов и углеводов напрямую связан с уровнем гормонов. У женщин в период менопаузы общий уровень холестерина, липопротеинов низкой плотности, аполипопротеинов и триглицеридов существенно повышается в плазме крови, а уровень липопротеинов высокой плотности снижается, что способствует атерогенному липидному профилю [12].
2. Ожирение и сахарный диабет (СД) 2 типа. Ожирение — частое явление у пациентов с АГ [13], чаще всего этими пациентами являются женщины [14]. Наличие СД 2 типа у женщин повышает риск развития ССЗ в 3,5 раза, в то время как у мужчин в 2-4 раза. Также риск развития фатальных ССС у женщин с СД 2 типа в 3 раза выше, чем у мужчин. В итоге наличие СД ограничивает кардиопротективный эффект у женщин в отношении развития ССЗ [15].
3. Гиподинамия. В исследовании OPACH, где оценивалась объективная физическая активность в совокупности с ССЗ, выяснилось, что более длительные периоды малоподвижного образа жизни у женщин связаны с более высокими рисками развития ССЗ, чем более короткие периоды малоподвижного образа жизни. Также ассоциация с длительным сидением и риском развития ССЗ была сильней у женщин с лишним весом в сравнении с женщинами с нормальным индексом массы тела. Более того, чем старше была женщина, тем сильнее проявлялась данная ассоциация [16].
4. Обструктивное апноэ сна (ОАС). Данное заболевание чаще распространено среди мужчин [17], связано с отсутствием снижения АД во время сна или даже его повышением по отношению к дневным показателям. Ассоциация синдрома ОАС с АГ проявляется более грубыми структурными изменениями, интенсификацией сосудистой сенесцентности и дилатационным паттерном ремоделирования сосудов [18]. Проявляющиеся симптомы различаются между полами, у женщин клиническая картина ОАС менее типичная [17].
5. Стресс и депрессия. Более высокая частота и более значительное негативное воздействие депрессий отмечено у женщин [19]. Риск развития ССЗ у женщин с депрессией на 30-50% выше, чем у мужчин. Стресс и депрессию следует рассматривать как независимые ФР [19].
6. Табачный дым. На данный момент опубликовано недостаточно исследований о влиянии изменений в статусе курения на АД. Так, в индонезийском исследовании курение оказывало разное воздействие на курильщиков мужского и женского пола. У мужчин-курильщиков, которые увеличивали потребление сигарет в день, САД, ДАД и пульсовое давление были ниже в сравнении с некурящими мужчинами. В то время как женщины, которые увеличивали потребление сигарет в день, имели более высокие показатели САД и пульсового давления в сравнении с некурящими женщинами [20]. Женщины имеют большие риски развития ССЗ от курения в сравнении с мужчинами, возможно, вследствие развившегося дефицита эстрогенов [2].
7. Алкоголь. Опираясь на данные кохрановского исследования, высокие дозы алкоголя (>30 г) имеют бифазный эффект на АД. В первые 12 ч после употребления происходит снижение АД, а в последующие часы, т. е. >13 ч после употребления, наблюдается повышение АД [21]. Средний и высокий уровни потребления алкоголя (≥3-4 доз алкоголя ("дринков") в день) ассоциированы с повышенным риском ССЗ [2].
8. Экологические факторы. Знаний о половых различиях в данной сфере недостаточно. Например, предполагается, что мелкие твердые частицы (PM 2.5) и диоксид серы являются сильными ФР АГ у женщин, в то время как диоксид азота и окись углерода — для мужчин [22][23].

Между тем, наряду с перечисленными традиционными ФР, которые нашли отражение в клинических рекомендациях и рисковых шкалах, таких как SCORE, ASCVD, Qrisk, в литературе упоминаются и другие пол-специфичные факторы.

Специфичными факторами ССР у женщин являются:

1. Вес при рождении. Порог для представления о рисках АГ у женщин — это вес за пределами диапазона 2,5-3,5 кг. Низкая масса тела при рождении (<2,5 кг) связана с повышенным риском развития АГ. Высокая масса тела (>3,5 кг) связана с повышенным индексом массы тела у взрослых женщин, что ассоциировано с развитием СД 2 типа [24].
2. Возраст менархе. В недавнем метаанализе было установлено, что позднее менархе (≥16 лет в 16 исследованиях, >13 лет в 4 исследованиях) ассоциировано с высоким риском развития АГ в группе до 55 лет в развивающихся странах [25]. Также существуют данные, что раннее менархе (≤11 лет в 13 исследованиях, ≤13 лет в 4 исследованиях) также ассоциировано с высоким риском развития АГ в развитых странах [26]. Другое исследование 2022г показало, что риск ССЗ увеличивался на 10,6% на каждый год увеличения возраста наступления менархе. А каждая задержка менархе старше 15 лет на 1 год связана с увеличением распространенности АГ на 6,2% [27].
3. Менопауза и продолжительность репродуктивной жизни. Показано снижение риска ССЗ на 6,2% на каждый год увеличения возраста наступления менопаузы у женщин. Однако целесообразно не просто рассматривать возраст менархе и менопаузы, а считать продолжительность репродуктивной жизни. Идеальная продолжительность репродуктивной жизни во взаимосвязи с рисками ССЗ — это 32-34 года. Меньшие значения данного показателя связаны с повышением ССР, а большие, напротив, с его сокращением. Самый высокий риск развития АГ наблюдался у женщин с менархе в возрасте ≥17 лет и продолжительностью репродуктивной жизни ≤28 лет. Риск ССЗ снижается на 3,8% на каждый год увеличения репродуктивной продолжительности жизни [27].
4. Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Метаанализ 2022г показал, что прием КОК повышает частоту возникновения АГ в 1,44 раза в сравнении с теми, кто не использовал КОК. В то же время прием КОК был связан с увеличенной частотой инсульта в 2,08 раза [28]. Другой метаанализ 2017г показал, что риск АГ увеличивался на 13% на каждые 5 лет использования КОК. Повышение АД связано с концентрацией этинилэстрадиола, а новые КОК 3-го поколения содержат меньше этинилэстрадиола и связаны с менее выраженным влиянием на АД [29].
5. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Женщины с СПКЯ имеют более высокий риск развития АГ, включая гипертензивные состояния беременных (ГСБ) [30]. Однако в другом метаанализе 2020г риск возникновения АГ у пациентов с СПКЯ в 1,7 раза был выше у женщин репродуктивного возраста, указывая на то, что после менопаузы наличие СПКЯ может не являться важным предрасполагающим фактором для развития АГ [31].
6. Отягощенный акушерский анамнез. В крупнейшем метаанализе 2022г установлено, что случайные потери беременности являются ФР ССЗ. Так, повторяющийся выкидыш увеличивал риск возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) в 1,37 раза. Одно и более мертворождений увеличивали риск возникновения ССЗ в 1,41 раза, ИБС — в 1,51 раза и инсульта в 1,33 раза. Один или более индуцированных абортов повышали риск возникновения ССЗ в 1,04 раза [32].
7. ГСБ. Гестационная АГ и преэклампсия повышают риск развития АГ и ССЗ [33]. ГСБ также ассоциированы с деменцией, опираясь на данные недавнего метаанализа. Объединённый анализ показал, что риск деменции от всех причин выше на 38% у женщин с ГСБ в анамнезе, в сравнении с женщинами без ГСБ в анамнезе. Более того, женщины с ГСБ в анамнезе имели в 3 раза выше риск развития сосудистой деменции [34].

Помимо перечисленных ФР рекомендуется обращать внимание на наличие мигреней, которые чаще встречаются у женщин. Так, согласно недавнему финскому исследованию, риск развития АГ при наличии мигрени составлял от 9 до 35% в последующие 12-15 лет [35].

Протективным фактором в контексте рисков CCЗ является грудное вскармливание. В крупном метаанализе 2022г, куда было включено >1 млн женщин, установлено, что продолжительное грудное вскармливание, >12 мес., характеризовалось снижением риска развития ССЗ на 11%, ИБС на 14%, инсульта на 12%, фатальных сердечно-сосудистых событий на 17% [36].

Половые различия поражения органов-мишеней при АГ

Гипертрофия левого желудочка

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является отличительным признаком гипертензивной болезни сердца и влиятельным прогностическим маркером АГ.

В любом возрасте мужчины по сравнению с женщинами имеют более высокие абсолютные значения массы, толщины стенок и размеров полости левого желудочка (ЛЖ). Однако с возрастом и поправкой на размер тела, у женщин наблюдается более ускоренное увеличение толщины стенки ЛЖ, чем у мужчин, особенно, при наличии АГ. Концентрическое ремоделирование ЛЖ и, соответственно, сопровождаемая диастолическая дисфункция ЛЖ, более характерны для женщин, чем мужчин [37, 38]. Более того, у женщин ГЛЖ менее поддается коррекции антигипертензивным лечением в сравнении с мужчинами. Наличие ГЛЖ у женщин с АГ нивелирует их меньший ССР по отношению к мужчинам [38].

Состояние сосудов при АГ у мужчин и женщин

Существуют пол-специфические признаки сосудистой дисфункции. Так, у женщин с АГ, в отличие от мужчин, аугментационное давление, периферическое сосудистое сопротивление, скорость пульсовой волны в аорте были значительно увеличены. Более резкое нарастание периферической сосудистой резистентности наблюдается с возрастом у женщин, в особенности, при наличии АГ [39].

Гипертензивная нефропатия

На сегодняшний день существуют убедительные данные о влиянии пола на развитие и прогрессирование гипертензивной нефропатии. У мужчин с АГ уровень альбуминурии выше, чем у женщин с АГ, в то время как уровень креатинина в плазме крови был сопоставим у обоих полов [40], снижение АД вследствие антигипертензивной терапии приводило к снижению уровня альбуминурии у мужчин и женщин, однако абсолютный показатель оставался выше у мужчин. Более того, было зафиксировано, что скорость прогрессирования хронической болезни почек выше у женщин с АГ, чем у мужчин с АГ. Так, женщинам с АГ чаще ставили диагноз хронической болезни почек в сравнении с мужчинами с АГ [40].

Кардиоваскулярный прогноз у мужчин и женщин с АГ

Отчет 2019г по исследованию глобального бремени болезней подтвердил, что повышенное САД является наиболее важным ФР смерти мужчин во всем мире и уступает только курению [1]. Стоит отметить, что САД является сильным ФР инфаркта миокарда, снижения когнитивных способностей и деменции [3][4][34]. При инвазивном измерении САД на аорте у женщин выше на 4,4 мм рт.ст. в сравнении с мужчинами при одинаковых показателях САД, измеренных неинвазивно манжетой. Вероятно, женщины могут подвергаться более высокому риску, связанному с АД, чем это оценивается по измерениям манжеты [41]. В то же время, несмотря на общепринятый порог САД >140 мм рт.ст. для диагноза АГ, в последнее время установлено, что риск развития ССЗ у женщин возрастает, начиная с показателей САД от 100 мм рт.ст. в манжете, включая риск инфаркта миок арда и хронической сердечной недостаточности от 110 мм рт.ст., а инсульта — от 120 мм рт.ст. [3][4].

Половые различия антигипертензивного лечения

Эффективность антигипертензивного лечения

Имеются исследования, демонстрирующие явное несоответствие в назначении антигипертензивной терапии между мужчинами и женщинами, наличие гендерных предубеждений в отношении режима и интенсивности лечения, которые потенциально усиливаются с возрастом и должны учитываться при лечении пациентов разных полов с АГ. В когорте исследования EPIC Norfolk женщины реже получали антигипертензивную терапию, чем мужчины, несмотря на сопоставимое АД [42]. В исследовании MESA показатели контроля АГ были ниже у женщин, и этот пробел в лечении увеличивался с возрастом [43]. Худший контроль АД и более редкое назначение антигипертензивной терапии у женщин сохраняются, несмотря на то, что данная когорта более комплаентна к лечению, чем мужчины [44]. Возможно, одной из причин различий в исходах может являться половая дифференциация структуры назначаемых фармакологических препаратов для терапии АГ. Так, установлено, что женщинам чаще назначают диуретики, бета-блокаторы и блокаторы рецепторов ангиотензина, в то время как мужчинам — ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК). У обоих полов с возрастом увеличивалось назначение диуретиков и бета-блокаторов, в то время как назначение иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина и БКК уменьшалось [45].

Для оценки половых различий ответа на лечение наиболее мощным ингибитором РААС периндоприлом в различных возрастных категориях у женщин и мужчин были использованы индивидуальные данные пациентов из исследований EUROPA, PROGRESS и ADVANCE [46]. Периндоприл эффективно снижал АД во всех изучаемых группах, хотя отмечено, что тенденция к меньшему снижению АД наблюдалась с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Ограничением указанного исследования является тот факт, что эффекты периндоприла изучались независимо от того, назначался ли он в комбинации с другими агентами, влияющими на АД, включая тиазидные диуретики.

В современной литературе недостаточная представленность женщин в крупных исследованиях по эффективности гипотензивной терапии обсуждается в качестве еще одной возможной причины ограниченного контроля АД у данной категории пациентов [44]. Между тем, в исследовании FORSAGE женщины-участницы исследования составили 66,4% от общего числа включенных лиц с АГ [47]. Перевод на фиксированную комбинацию (ФК) периндоприл аргинин/индапамид (Нолипрел А Би форте) сопровождался статистически значимым снижением АД уже на второй неделе лечения. Через 3 мес. достижение целевого АД (<140/90 мм рт.ст.) отмечено во всех группах, одновременно с улучшением комплаенса к терапии. Вместе с тем считаем важным отметить, что когорта участников обсуждаемого исследования имела склонность к повышенной массе тела, В целом такая тенденция свой ственна женщинам постменопаузального возраста, что может объяснять необходимость многокомпонентной гипотензивной терапии, включающей 3 и более антигипертензивных агентов, у ряда лиц.

В исследовании PETRA, где 47,6% участников протокола составляли женщины, а 31,7% обследованных имели ожирение, оценивалась эффективность трехкомпонентной ФК амлодипин/индапамид/периндоприл [48]. Доказано, что применение данной ФК не только позволяет эффективно контролировать АД, но и улучшить метаболические параметры пациентов с АГ в части контроля углеводного и жирового обмена. Антигипертензивная эффективность, благоприятный метаболический профиль и хорошая переносимость трехкомпонентной комбинации амлодипин/ индапамид/периндоприл, установленные в исследовании PETRA, ранее были также подтверждены в протоколах PAINT и PIANIST [49, 50]. Дополнительным аргументом к мощному антигипертензивному действию в пользу выбора такой комбинации препаратов, является уменьшение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В пользу чего свидетельствуют результаты подисследования ADVANCE-CCB, в котором снижение риска смерти было более выраженным у пациентов, получавших БКК в виде дополнения к базовой терапии периндоприлом и индапамидом, по сравнению с его отсутствием [51].

Побочные эффекты антигипертензивных препаратов

Обычно женщины чаще сообщают о побочных эффектах антигипертензивного лечения, в отличие от мужчин. Более того, женщины чаще испытывают гипонатриемию, гипокалиемию и аритмию во время лечения диуретиками, отеки при приеме дигидропиридиновых БКК и сухой кашель при приеме иАПФ, в то время как у мужчин чаще наблюдаются приступы подагры при лечении диуретиками. Сексуальная дисфункция регистрируется практически только у мужчин во время приема бета-блокаторов, хотя может быть и у женщин при приеме тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и препаратов центрального действия [10].

Обсуждая безопасность антигипертензивной терапии, необходимо отметить, что как показано в ранее упоминавшемся исследовании PETRA применение ФК амлодипина/индапамида/периндоприла было связано с крайне редкими побочными эффектами (0,02-0,07%), что свидетельствует о благоприятном профиле ФК амлодипина/индапамида/периндоприла, что позволяет эффективно и безопасно решить проблему контроля АГ [47].

Заключение

За последние десятилетия знания о половых различиях АГ значительно расширились, но огромная часть этих знаний ожидает клинического применения. Внедрение дифференцированного подхода, связанного с оценкой рисков АГ и ее осложнений, регуляцией АД, в клинический инструментарий должно улучшить профилактику ССЗ. Лучшее информирование медицинских работников об известных половых различиях в эффективности и побочных эффектах антигипертензивных препаратов может обеспечить оптимизацию лечения и улучшить приверженность к терапии среди пациентов.

Однако сохраняются важные пробелы в знаниях, связанных с профилактикой повреждения органов-мишеней при АГ. Выявление основных механизмов развития сердечно-сосудистого поражения органов у мужчин и женщин может привнести новые стратегии в профилактике прогрессирования ССЗ. Наконец, будущие клинические исследования должны изучить, может ли использование пороговых значений АД и целевых показателей в лечении АГ для каждого пола улучшить прогноз ССЗ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.