Оценка уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида у пациентов с аритмией на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани

За последнее десятилетие в России отмечается рост внезапной сердечной смерти (ВСС), в т.ч. среди лиц молодого, трудоспособного возраста; ведущим механизмом развития ВСС у молодых признаны нарушения ритма и проводимости сердца [1]. Такая же тенденция характерна и для пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ), распространенность которой в общей популяции достигает 1:5 [1][2]. Морфологическое исследование миокарда жертв ВСС аритмического генеза у пациентов с фенотипическими проявлениями НДСТ продемонстрировало неравномерную гипертрофию и атрофию отдельных кардиомиоцитов с периваскулярным разрастанием рыхлой соединительной ткани (субклинический фиброз), что, возможно, служит основой электрической нестабильности миокарда [3]. При этом в популяционном мультиэтническом исследовании (MESA Study) была выявлена взаимосвязь между фиброзом миокарда (подтвержденным при магнитно-резонансной томографии) и увеличением уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), в т.ч. в когорте практически здоровых людей [4]. Бесспорно, наиболее важную роль NT-proBNP играет в скрининге, оценке эффективности терапии и прогнозировании риска развития осложнений хронической сердечной недостаточности (ХСН) [5]. Однако за последние годы накоплено достаточно объективных данных о прогностической роли NTproBNP у пациентов без клинических проявлений ХСН, включая бессимптомную патологию миокарда и синдром Марфана [6-9]. Ключевая роль в повышении биомаркера при наследственных нарушениях соединительной ткани реализуется через трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), повышение которого встречается и при НДСТ [9][10]. Учитывая довольно высокую распространенность НДСТ, наличие начальных признаков фиброза миокарда у жертв внезапной аритмической смерти при НДСТ, а также данные о взаимосвязи уровня NT-proBNP с объемом миокардиального экстрацеллюлярного матрикса, целью настоящего исследования стало изучение взаимосвязи уровня NT-proBNP с морфофункциональными изменениями миокарда у пациентов с нарушениями ритма сердца на фоне НДСТ.

Материал и методы

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (Протокол № 7 от 06 апреля 2022г). До включения в исследование у всех участников получено Информированное согласие на участие в исследовании.

В течение 2022г в одномоментное сравнительное исследование, с учетом прогредиентного течения диспластического процесса, включали пациентов молодого и среднего возраста с аритмическим синдромом на фоне НДСТ, наблюдавшихся амбулаторно на базе университетской клиники ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России: группа 1 (18-44 лет, n=127), группа 3 (45-59 лет, n=10). В группы контроля включены добровольцы с единичными фенотипическими признаками НДСТ, сопоставимые по возрасту и полу: группа 2 (18-44 лет, n=30), группа 4 (45-59 лет, n=8). Критерии включения: указание на наличие аритмического синдрома в анамнезе; возраст 18-44 года (молодой возраст), 45-59 лет (средний возраст); наличие признаков НДСТ с показателем прогноза течения НДСТ >17 баллов [11]; добровольное информированное согласие пациента на участие в проведении исследования. Критерии невключения: наличие дифференцированных, наследственных синдромов дисплазии соединительной ткани (синдром Марфана, Элерса-Данло и т.д.); деформации скелета в результате травматических повреждений; наличие острых или обострение хронических соматических заболеваний; наличие заболеваний, способных оказать влияние на результаты исследования (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, ХСН (в т.ч. с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)), пороки сердца, семейные формы нарушений липидного обмена, сахарный диабет, ожирение); алкоголизм, наркомания, использование препаратов, которые могут повлиять на результат исследования (кардиотоксические (химиотерапевтические) препараты, сакубитрил/валсартан, антиаритмические лекарственные средства); беременность и лактация; невыполнение пациентом протокола исследования.

Участникам всех групп исследования проведены сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование с определением индекса массы тела и индекса Варге, определение диагностического порога НДСТ [11]. Оценка сывороточного уровня NT-proBNP проводилась методом иммуноферментного анализа в Академическом центре лабораторной диагностики ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. Нарушения сердечного ритма и проводимости были верифицированы с помощью электрокардиографии (ЭКГ) и 72-ч мониторирования ЭКГ. Кроме того, всем участникам исследования проведена трансторакальная эхокардиография и Speckle-tracking эхокардиография с определением изменений продольной деформации миокарда ЛЖ.

Статистический анализ полученных результатов проводили с помощью следующих пакетов для языка Python: SciPy, Pandas, Pyplot и Seaborn. Данные представлены в виде среднего арифметического (M) значения и стандартного отклонения средней (SD). Статистическую значимость различий определяли с использованием параметрического критерия t Стьюдента в случае нормального распределения признака, при несоблюдении последнего — критерия Манна-Уитни. Различия считались значимыми при p≤0,05. Значимость различий качественных показателей определяли с помощью критерия χ2 и точного критерия Фишера. Корреляционный анализ непрерывных признаков производился с помощью коэффициента корреляции Пирсона. Для корреляционного анализа качественных показателей использовался коэффициент Спирмена.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-25-20100 "Оценка структурно-функциональных изменений миокарда у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, проживающих в Омске и Омской области" https://rscf.ru/project/22-25-20100/.

Результаты

В ходе исследования установлено, что для пациентов с аритмическим синдромом на фоне НДСТ характерны статистически значимо более низкие показатели индекса массы тела и индекса Варге на фоне более высокого диагностического порога НДСТ. Показатели частоты сердечных сокращений и артериального давления в исследуемых группах значимо не отличались, отмечалась склонность к гипотонии, особенно у пациентов с выраженной диспластической стигматизацией (табл. 1).

Статистически значимо чаще в группе пациентов молодого возраста с аритмическим синдромом отмечалось наличие пролапса митрального клапана (ПМК) и митральной регургитации (МР) по сравнению с участниками контрольной группы; в группах среднего возраста различия были статистически не значимы.

По данным 72-ч мониторирования ЭКГ у всех пациентов с аритмическим синдромом на фоне НДСТ выявлена наджелудочковая экстрасистолия. Частота встречаемости желудочковых экстрасистол (ЖЭС, согласно классификации (B. Lown и M.Wolf (1971), в модификации M.Ryan и сотр. (1975)) представлена в таблице 2.

На рисунке 1 представлена оценка глобальной продольной деформации ЛЖ в исследуемых группах. Несмотря на то, что медиана показателей продольного стрейна была в пределах нормальных значений, показатели у пациентов первой группы были статистически значимо ниже, чем в группе контроля. Среди участников среднего возраста получены подобные, но недостоверные отличия.

В ходе исследования отмечено статистически значимое повышение концентрации NT-proBNP у пациентов 1, 3 групп по сравнению с группами контроля (рис. 2). При этом в целом средний уровень содержания в сыворотке крови NT-proBNP не превышал референсных значений.

Учитывая влияние гормонального фона на уровень NT-proBNP, проведен анализ данных в зависимости от пола. Отмечены значимо более высокие показатели средних значений NT-proBNP у всех женщин исследуемых групп: 49,77 пг/мл у женщин vs 38,1 пг/мл у мужчин в группе 1 (p=0,037), 27,32 пг/мл у женщин vs 13,45 пг/мл у мужчин в группе 2 (p=0,044), 49,52 пг/мл у женщин vs 16,11 пг/мл у мужчин в группе 3 (p=0,036). В группе контроля 4 тенденция к увеличению биомаркера у женщин была статистически не значима. Тенденции к увеличению средних значений NT-proBNP с возрастом отмечено не было.

При проведении корреляционного анализа в группах пациентов с аритмическим синдромом на фоне НДСТ (r₁—корреляции внутри группы 1, r₃—корреляции внутри группы 3) выявлена прямая средней степени зависимости статистически значимая взаимосвязь уровня NT-proBNP: с  частотой сердечных сокращений (r1=0,462, p=0,010; r3=0,397, p=0,034), с уровнем диагностического порога НДСТ (r1=0,496, p=0,001; r3=0,401, p=0,043), с  наличием ПМК (r1=0,469, p=0,002) и  МР (r1=0,53, p=0,008), с  наличием ЖЭС III (r1=0,582, p=0,045), ЖЭС IVa (r1=0,39, p=0,042), V классов (r1=0,397, p=0,037); отмечена обратная слабой и  средней степени зависимости статистически значимая взаимосвязь уровня NT-proBNP с  сердечным индексом (r1=-0,329, p=0,037) и  ФВ (r1=-0,407, p=0,044). Однако достоверной корреляции в  целом между глобальной продольной деформацией ЛЖ с уровнем NT-proBNP не выявлено.

Обсуждение

Результаты ряда крупномасштабных исследований свидетельствуют о том, что даже незначительное повышение NT-proBNP может отражать начальную стадию сердечно-сосудистых заболеваний, что позволяет своевременно выявлять бессимптомных пациентов с  формирующимся нарушением структуры и  функции миокарда [5-7]. В нашем исследовании впервые при НДСТ была проведена оценка уровня NT-proBNP у  пациентов с  аритмическим синдромом на фоне НДСТ. Средний уровень данного маркера у участников исследования не превышал референсных значений (<125 пг/мл), при этом в  1 и  3 группах пациентов отмечены статистически значимо более высокие концентрации в сыворотке крови данного биомаркера, что может свидетельствовать о начальных этапах периваскулярного разрастания соединительной ткани в миокарде [3]. На наш взгляд, следует учитывать более высокий уровень NT-proBNP у пациентов с аритмическим синдромом на фоне НДСТ, по сравнению с  группами контроля, поскольку в  исследовании MESA-Study была выявлена прямая корреляционная зависимость между повышением уровня NT-proBNP (начиная с  10 пг/мл) и  фракцией внеклеточного объема миокарда, подтвержденной при магнитнорезонансной томографии [4]. Отсутствие в исследуемых группах достоверной корреляции между уровнем NT-proBNP и  глобальной продольной деформацией ЛЖ (коррелирующей со степенью миокардиального фиброза по данным Lisi M, et al. (2022) [12]), по нашему мнению, не исключает ранней доклинической стадии формирования фиброза миокарда.

В  то же время выявленная в  группе 1 статистически значимая взаимосвязь уровня NT-proBNP с  частотой сердечных сокращений, величиной диагностического порога НДСТ, наличием ЖЭС высоких градаций согласуется с  данными исследования Schaeffer BN, et al. (2015), продемонстрировавшего предиктивную роль биомаркера в отношении ранней диагностики желудочковых нарушений ритма у пациентов с наследственными нарушениями соединительной ткани [9]. Наличие в группе 1 статистически значимой взаимосвязи уровня NT-proBNP с сердечным индексом и ФВ подтверждает данные Johl MM, et al. (2017) и  позволяет предположить наличие у  пациентов с аритмическим синдромом на фоне НДСТ ранней стадии снижения сократительной функции миокарда [13]. Кроме того, установлена прямая средней степени зависимости статистически значимая взаимосвязь уровня NT-proBNP с наличием ПМК и МР в  группе 1, что, по-видимому, связано с  механическим влиянием пролабирующих створок на миокард и гемодинамическими нарушениями. При этом в исследовании Gallo G, et al. (2020) была отмечена худшая выживаемость пациентов с  МР и  уровнем NTproBNP >31 пг/мл, не превышающим общепринятых референсных значений [14]. В исследовании Park SJ, et al. (2017) даже у пациентов с сохранной ФВ на фоне МР при повышении уровня NT-proBNP отмечен неблагоприятный сердечно-сосудистой прогноз [15]. По мнению Gallo G, et al. (2020), использование данного лабораторного биомаркера может представлять собой важный инструмент для диагностики сердечнососудистого риска у пациентов с ПМК и МР до развития гемодинамических последствий на доклинической стадии повреждения миокарда [14].

Однако существует и ряд спорных аспектов в отношении диагностической и прогностической роли NT-proBNP у молодых, мало- или асимптомных пациентов с НДСТ. В настоящее время не установлен согласованный пороговый уровень биомаркера для разных возрастных групп и заболеваний вне ХСН [14]. Модуляторами уровня NT-proBNP при НДСТ, как и в популяции, являются пол, возраст, масса тела и функция почек (для пациентов с НДСТ характерна внутриклубочковая гиперфильтрация), что представляет собой потенциальные факторы, искажающие результаты [2][5][6][13]. Широкое внедрение в клиническую практику лабораторного исследования NT-proBNP у пациентов с аритмическим синдромом на фоне НДСТ может быть ограничено и экономическим фактором. В то же время следует помнить, что данный биомаркер позволяет получить точную прогностическую информацию о неблагоприятных сердечно-сосудистых событиях у пациентов не только с ХСН, но и с другой кардиальной патологией, а также без предшествующего анамнеза сердечнососудистой патологии [5-7].

Ограничения исследования. Учитывая небольшой размер выборки, результаты исследования не могут быть распространены на всю популяцию пациентов с НДСТ; исследованию присущи ограничения нерандомизированных, одноцентровых, сравнительных исследований.

Заключение

В исследовании продемонстрирована ассоциация уровня NT-proBNP с диагностическим порогом НДСТ, ПМК, МР, ЖЭС, что позволяет использовать данный биомаркер в качестве дополнительного диагностического критерия изменения сердечной мышцы на фоне НДСТ. Результаты исследования в будущем могут способствовать разработке индивидуальных программ ведения пациентов с дисплазиями соединительной ткани.

Благодарности. Коллектив авторов выражает благодарность за помощь в проведении исследования: Зыкиной Анне Владимировне, доктору физико-математических наук, заведующей кафедрой "Прикладная математика и фундаментальная информатика" ФГАОУ ВО ОмГТУ.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 22-25-20100 "Оценка структурно-функциональных изменений миокарда у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, проживающих в Омске и Омской области" https://rscf.ru/project/22-25-20100/.