Сердечно-сосудистые предикторы течения постковидного периода: результаты когортного исследования

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) не теряет свою актуальность. Несмотря на тренд к снижению смертности, количество заболевших остается существенным, и отмечается высокая распространенность различных симптомов, персистирующих или возникающих в постковидном периоде [1]. Единого общепринятого определения и классификации данного состояния не разработано, для его обозначения авторами используются различные термины (post COVID-19 condition, long COVID-19, post-COVID-19 syndrome, chronic COVID-19). В Российской Федерации чаще используется понятие "постковидный синдром" (ПС), кодирующееся U09.9 по МКБ-10.

По данным систематического обзора и метаанализа Chen C, et al., глобальная распространенность ПС составила 43% (39-46%), причем у пациентов, перенесших госпитализацию, этот показатель был выше — 54% (37-65%) [2].

Известно, что сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ) и сердечно-сосудистые заболевания являются факторами риска тяжелого течения и смерти у пациентов с COVID-19 [3][4]. Артериальная жесткость наравне с эндотелиальной дисфункцией является универсальным маркером поражения сосудистой стенки и предиктором сердечно-сосудистых осложнений. В ряде работ продемонстрирована связь тяжести течения и неблагоприятного прогноза COVID-19 с сердечно-лодыжечным сосудистым индексом (Cardio-Ankle Vascular Index, CAVI), который представляет собой расчетный показатель жесткости артериальной стенки [5]. В связи с этим, закономерным представляется изучение связи сердечно-сосудистых предикторов с развитием ПС.

Имеются данные о связи женского пола, возраста, тяжести острой COVID-19 с развитием ПС [6]. Однако в этих работах отсутствовал акцент на сердечно-сосудистые предикторы. Исследования по оценке связи сердечно-сосудистых факторов риска с развитием ПС в российской популяции не проводились. Учитывая высокую распространенность, последствия перенесенной COVID-19 представляют серьезную социальную проблему, поэтому выявление предикторов их развития является важной задачей.

Целью нашего исследования являлось выявление сердечно-сосудистых предикторов развития ПС.

Материал и методы

В данное проспективное когортное исследование включались взрослые пациенты (старше 18 лет), выписанные из инфекционного отделения № 2 Университетской клинической больницы № 4 Сеченовского университета, где они проходили лечение по поводу COVID-19. Все больные дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Критериями исключения являлись наличие состояний, препятствующих точной оценке CAVI; также из исследования исключались пациенты, отказавшиеся от дальнейшего участия, проживающие вне Москвы или не прикрепленные к организациям здравоохранения города Москвы; при недостаточности/отсутствии данных об осмотрах в электронной медицинской карте.

Данные о течении острого периода COVID-19 получены из электронных историй болезни и выписных эпикризов пациентов. Данные о течении 6-мес. постковидного периода получены на основании результатов госпитализаций и амбулаторных осмотров в Единой медицинской информационно-аналитической системе (ЕМИАС), проведенных после окончания лечения по поводу острой COVID-19.

Всем пациентам во время госпитализации проведена оценка артериальной жесткости с помощью измерения CAVI с использованием сфигмоманометра Vasera VS-1500N (Fukuda Denshi, Япония) по стандартной методике. Оценивались лодыжечно-плечевой индекс и отдельно CAVI на правых и левых конечностях (R-CAVI и L-CAVI, соответственно), результирующий индекс CAVI вычислялся как максимальное из значений R-CAVI и L-CAVI. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определена по формуле CKD-EPI.

В качестве оцениваемых исходов рассматривалось:

1) развитие ПС, который диагностировался при сохранении или появлении новых симптомов по крайней мере через 4 нед. после начала острой инфекции SARS-CoV-2, персистировавших не менее 2 мес. и не имевших других причин.

2) развитие новых/ухудшение течения имеющихся хронических заболеваний в постковидном периоде в течение 6 мес. от начала симптомов острой COVID-19.

При анализе развития исходов учитывались данные медицинской документации об обращении для оказания внеочередной медицинской помощи в течение 6 мес. после перенесенного острого периода COVID-19.

Статистический анализ результатов проводился с использованием SPSS 20.0 (IBM). Распределения оценивались по критерию Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели представлены в виде средних значений и среднеквадратического отклонения, либо в виде медианы и межквартильного интервала, качественные — в виде процентного соотношения. Достоверность различий между группами для количественных показателей оценивали по t-критерию Стьюдента или критерию Манна-Уитни, для качественных — по критерию хи-квадрат или точному тесту Фишера. Однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ использовался для оценки связи между предикторами и развитием исходов. В многофакторную модель включались показатели, значимо ассоциированные с развитием исходов по результатам однофакторного анализа. Для оценки силы связи рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). За уровень статистической значимости принят p<0,05.

Результаты

В окончательный анализ из 202 пациентов после отбора (рис. 1) включено 125 пациентов (57 (45,6%) мужчин и 68 (54,4%) женщин). Средний возраст составил 59,20±13,37 лет.

Все пациенты разделены в зависимости от оцениваемых исходов на 2 подгруппы: IA — лица с развитием ПС, и IБ — без него; IIA — с развитием новых/ухудшением течения имеющихся хронических заболеваний, IIБ — без ухудшения.

ПС выявлен у 32,8% пациентов. Клиническая характеристика подгрупп IA и IБ при исходном обследовании во время острой COVID-19 приведена в таблице 1.

Среди госпитализированных чаще встречались АГ (63,2%), ожирение (40,0%), СД (16,8%) и хроническая болезнь почек (ХБП) (16,0%). Пациенты с развитием ПС были старше, имели больше распространенность АГ, а также более высокие уровни систолического артериального давления (САД), СКФ и индекса CAVI.

Степень поражения легких во время острой COVID-19 определялась по данным компьютерной томографии (КТ) и была следующей: КТ-2 (57,6%), КТ-1 (32,0%), КТ-3 (10,4%), КТ-0 (0,0%). В соответствии с критериями исключения исключены пациенты с обширным поражением легких (КТ-4).

По результатам проведенного однофакторного регрессионного анализа степень поражения легких не была ассоциирована с развитием ПС, что может объясняться тем, что в исследование не включались как пациенты с тяжелым течением COVID-19, так и амбулаторные пациенты с легким течением COVID-19.

Частоты различных симптомов ПС приведены на рисунке 2.

Наиболее распространенными симптомами являлись слабость (19,2%), головные боли (11,2%) и одышка (10,4%).

Для отбора потенциальных предикторов проведен однофакторный регрессионный анализ в отношении развития ПС. В анализ включены следующие показатели: возраст, пол; наличие в анамнезе АГ, СД, ишемической болезни сердца, онкологического заболевания, ХБП; ожирение, САД, насыщение гемоглобина кислородом, С-реактивный белок, СКФ, CAVI ≥9,5. С развитием ПС были связаны возраст (p=0,002), АГ (р<0,001), САД (p=0,004), СКФ (p=0,004) и CAVI ≥9,5 (p=0,002).

Учитывая сильную корреляцию индекса CAVI и возраста (коэффициент корреляции Спирмена r=0,725, р<0,001), возраст и индекс CAVI не включались одновременно в регрессионную модель. Из двух показателей, характеризующих АД (АГ в анамнезе, САД), выбран уровень САД для включения в многофакторную модель как объективный показатель состояния пациента, наряду с уровнем индекса CAVI и СКФ. Результаты многофакторной логистической регрессии в отношении развития ПС приведены в таблице 2.

В результате индекс CAVI ≥9,5, САД и СКФ оказались предикторами развития ПС. При включении в модель возраста вместо индекса CAVI не получено достоверной связи возраста с развитием ПС (ОШ 1,032, 95% ДИ: 0,989-1,076, p=0,146).

Вторым оцениваемым исходом в нашем исследовании было развитие новых/ухудшение течения имеющихся хронических заболеваний в постковидном периоде (рис. 1). У 34 (27,2%) пациентов, завершивших участие в исследовании, выявлены различные заболевания в постковидном периоде (табл. 3).

Частота развития нарушений углеводного обмена и анемии, а также случаев ухудшения течения АГ и фибрилляции предсердий была высокой в постковидном периоде, что свидетельствует о необходимости углубленного наблюдения за больными, перенесшими COVID-19.

Клиническая характеристика подгрупп IIA и IIБ при исходном обследовании во время острого периода COVID-19 представлена в таблице 1. Представители группы с развитием новых/ухудшением течения имеющихся хронических заболеваний были старше, у них была выше распространённость АГ, ожирения, более высокие значения индекса массы тела (ИМТ).

Для отбора потенциальных факторов риска, ассоциированных с развитием новых/ухудшением течения имеющихся хронических заболеваний в постковидном периоде проведен однофакторный регрессионный анализ, в который включены возраст, пол; наличие в анамнезе АГ, СД, ишемической болезни сердца, онкологического заболевания, ХБП; ИМТ, ожирение, САД, насыщение гемоглобина кислородом, С-реактивный белок, СКФ и повышенный CAVI (>9,5). С развитием новых/ухудшением течения имеющихся хронических заболеваний оказались связаны возраст (p=0,007), АГ (p=0,025), ИМТ (p=0,006), ожирение (p=0,029).

Для уточнения независимой связи предикторов с развитием данного исхода построена многофакторная модель (табл. 4). По результатам проведенного анализа возраст и увеличение ИМТ как непрерывной переменной были ассоциированы с развитием новых/ухудшением течения имеющихся хронических заболеваний в постковидном периоде независимо от пола и наличия АГ и СД.

Обсуждение

Нами проведено когортное исследование, оценивающее связь артериальной жесткости, а также ряда других объективных показателей, с развитием ПС. Особенностью нашего исследования является оценка распространенности ПС по данным медицинской документации. В отличие от ранее выполненных работ, в которых наличие ПС выявлялось по результатам заполняемых самостоятельно пациентом опросников или телефонных опросов [7], наш протокол исследования позволил снизить субъективность в оценке наличия и тяжести симптомов, а также учесть длительность наличия постковидных симптомов.

Частота развития ПС у госпитализированных пациентов в нашем исследовании составила 32,8%, что несколько ниже по сравнению с проведенными ранее исследованиями [2]. Меньшая распространенность ПС и отдельных симптомов в постковидном периоде по сравнению с аналогичными исследованиями может объясняться тем, что в нашем исследовании учитывались только зафиксированные в медицинской документации симптомы как минимум средней тяжести, которые потребовали внеочередного обращения за медицинской помощью.

Слабость (19,2%) была самым распространенным симптомом в постковидном периоде, что согласуется с данными ранее проведенных исследований [8][9]. Слабость, повышенная утомляемость является частым симптомом после перенесенного острого повреждения легких и исследовалась в работах до эпохи COVID-19 [10]. Поэтому закономерно их наличие в постковидном периоде, особенно, у госпитализированных больных.

По сравнению с ранее проведенными исследованиями нами не получено данных о достоверной связи женского пола с развитием ПС. Это может объясняться тем, что женщины чаще сообщают о симптомах при самостоятельном заполнении опросников, в то время как мужчины склонны реже упоминать нетяжелые симптомы.

В нашем исследовании часть пациентов жаловалась на сердцебиение (9,6%) и боли в груди (7,2%). Это может говорить о длительном поражении сердечно-сосудистой системы у больных, перенесших острый COVID-19, и соответствует данным ранее проведенных исследований, оценивающих частоту жалоб на сердцебиение в 9-10%, а болей в груди — в 5-7% [9].

В ряде исследований у небольшого процента пациентов сохранялись жалобы на нарушение вкуса и обоняния после острого периода COVID-19 (2,9% по данным Арутюнова Г. П. и др. [11]). В нашем исследовании не выявлены пациенты с нарушениями вкуса и обоняния, что может объясняться тем, что большинство пациентов набрано во время волн пандемии, вызванных штаммами дельта и омикрон, при которых потеря вкуса/обоняния развивается в меньшем проценте случаев по сравнению с первоначальным штаммом SARS-CoV-2 [12].

АГ является предиктором тяжелого течения и летального исхода COVID-19 [3], что может являться как следствием поражения органов-мишеней у больных с АГ, так и усиления воспалительного ответа у пациентов с АГ и COVID-19. Однако роль АГ в развитии ПС не до конца изучена. Большинство исследований не рассматривали связь АГ с развитием симптомов в постковидном периоде. В исследовании Zhang X, et al. показана связь АГ с развитием одышки в однофакторном анализе, не подтвердившаяся в многофакторном анализе [8]. С другой стороны, исследование Fernández-de-las-Peñas C, et al., посвященное уточнению предиктивной роли АГ, показало связь АГ с длительными симптомами в постковидном периоде [13].

В нашем исследовании повышение САД было связано с развитием ПС. Патофизиология этого состояния не до конца изучена. Вероятным механизмом взаимосвязи АГ и ПС является дисрегуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и калликреин-кининовой системы, а также имеющаяся при АГ эндотелиальная дисфункция, которая усиливает повреждающее действие вируса в отношении сосудистой стенки и его провоспалительную активность [14].

В проведенных на данный момент исследованиях не оценивалась предиктивная роль таких объективных показателей, как САД, СКФ и сосудистая жесткость, оцененная по индексу CAVI. В проведенной нами работе впервые показана независимая связь повышения данных показателей с развитием ПС.

В ряде исследований выявлена связь возраста с развитием таких симптомов, как слабость, одышка, тревога и депрессия, а также наличием ≥3 симптомов в постковидном периоде [8, 9]. Ожирение также по нескольким источникам повышает риски развития ПС [15]. В нашей работе возраст и увеличение ИМТ не были ассоциированы с развитием ПС, но была показана их связь с развитием новых/ухудшением течения имеющихся хронических заболеваний после перенесенного COVID-19.

Таким образом, патофизиология развития ПС имеет многофакторный характер и, как показано в данном исследовании, вероятно, включает в себя наличие изменений сосудистой стенки, поражение почек, а также изменения метаболического статуса организма.

Ограничения исследования. Ограничениями данного исследования являлись одноцентровой характер, относительно небольшой объем выборки, а также сужение исследуемой популяции до госпитализированных больных с COVID-19 средней степени тяжести, в связи с невозможностью оценки индекса CAVI у тяжелых больных.

Заключение

В нашем исследовании показано, что такие объективные показатели, как САД, индекс CAVI и СКФ, могут являться предикторами развития ПС, а возраст и ИМТ связаны с неблагоприятным течением хронических заболеваний в постковидном периоде. Полученные результаты требуют уточнения в более крупных исследованиях.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.