Факторы, связанные с риском прогрессирования и декомпенсации хронической сердечной недостаточности у пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором

Сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (СНнФВ) является основным показанием для применения имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС), от которой умирает половина пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1]. С учетом большого количества пациентов с СНнФВ в Российской Федерации (РФ), потребность в ИКД, как основном методе профилактики ВСС, очень высока, вместе с тем по уровню обеспеченности регионов методами интервенционной аритмологии РФ находится на одном из последних мест в Европе [2].

Однако ВСС — не единственный и, как показывает современная клиническая практика, не основной механизм смерти у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Так, Виноградова Н. Г. и др., проведя анализ причин смерти на амбулаторном этапе, показали, что пациенты с ХСН в 2 раза чаще умирают от острой декомпенсации сердечной недостаточности (ОДСН), чем от злокачественных желудочковых нарушений ритма [3].

Таким образом, очевидно, что пациенты с низкой ФВ ЛЖ, несмотря на наличие ИКД, могут иметь неблагоприятный прогноз, обусловленный высоким конкурирующим риском ОДСН и неаритмической смерти, что свидетельствует о необходимости совершенствования подходов к определению показаний для имплантации ИКД [4]. Первичная профилактика ВСС с помощью девайса клинически оправдана, если она сопровождается снижением смерти от всех причин. Таким образом, если у пациента принимается решение об имплантации ИКД, предполагается, что все риски неаритмической смерти учтены и компенсированы. Учитывая, что пациенты с низкой ФВ ЛЖ погибают или внезапно, или от ОДСН, при принятии решения об имплантации девайса важно оценивать именно риск ОДСН. В этом направлении эффективность применения ИКД для снижения общей смерти может повысить персонифицированный подход к отбору пациентов для ИКД-терапии с учетом риска развития неблагоприятного отдаленного прогноза, в т. ч. ОДСН. Поиск простых клинических предикторов ОДСН у пациентов с ХСН перед имплантацией ИКД является весьма актуальной задачей, поскольку поможет практикующему врачу выделить тех пациентов, которые получат максимальную пользу по выживаемости от ИКД-терапии, и тем самым персонифицировать подход к отбору на этот высокотехнологичный и не всегда доступный вид медицинской помощи. В связи с этим целью настоящего исследования явился анализ клинико-анамнестических факторов, связанных с риском ОДСН у пациентов ИКД, с составлением прогностической модели на основе данных "Кузбасского регистра пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором".

Материал и методы

Выполнено одноцентровое обсервационное проспективное исследование на основе данных "Кузбасского регистра пациентов с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором", в который последовательно включались все пациенты Кемеровской области, которым имплантировался ИКД с 2015 по 2019гг, всего 264 пациента. Организация регистра и форма информированного согласия были одобрены локальным этическим комитетом учреждения и соответствовали положениям Хельсинкской декларации. Информированное согласие подписывалось всеми пациентами при поступлении в стационар. При ведении регистра соблюдались все требования Федерального закона от 27.07.2006 № 152-ФЗ "О персональных данных".

Критерии включения в регистр: возраст старше 18 лет, имплантированный ИКД.

Необходимые данные собирались в стационаре и вносились в запатентованную электронную форму ¹. Базовые сведения о пациентах включали демографические данные, социальное положение, анамнез основного заболевания, сопутствующие заболевания, показатели жизненно важных функций, стандартные клинико-инструментальные и лабораторные показатели, названия и дозы сердечно-сосудистых препаратов, специфические параметры, относящиеся к ИКД, госпитальные вмешательства и осложнения.

На проспективном этапе в регистр вносились данные о динамике состояния пациентов (стадия и функциональный класс ХСН), кратности посещений кардиолога, хирурга-аритмолога, медикаментозной терапии. Регистрировались жесткие конечные точки: смерть, госпитализация, ОДСН, острое нарушение мозгового кровообращения, острый коронарный синдром, реваскуляризация миокарда, ортотопическая пересадка сердца, а также ИКД-связанные события (ревизия электрода ИКД, ре-имплантация ИКД, шок).

С учетом регистрового характера исследования подробный анализ частоты адекватных и неадекватных срабатываний ИКД с программатора устройства не проводился, что явилось ограничением исследования. Данные о срабатываниях ИКД были получены со слов пациента и из записей хирурга-аритмолога.

На проспективном этапе путем телефонного опроса, изучения медицинской документации (выписки из историй болезни, амбулаторные карты, записи хирурга-аритмолога, данные из государственных органов регистрации) у 260 пациентов удалось получить данные о статусе жив/умер и о жестких конечных точках, 4 пациента были потеряны для наблюдения и расценены как умершие. Таким образом, в анализ отдаленного этапа вошли данные о 260 пациентах с ИКД. Средний период наблюдения составил 4,6±2,3 года (отдаленный этап). В настоящем разделе работы анализировались случаи смерти и ОДСН.

Характеристика группы до имплантации ИКД представлена в таблице 1.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакетов прикладных программ "Statistica 10.0 for Windows" (StatSoftInc., США) и SPSS 10.0 (IBM, США). Нормальность распределения проверялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Сравнение между собой непрерывных величин с нормальным распределением осуществлялось с помощью t-теста Стьюдента, при отсутствии нормальности распределения применялся непараметрический критерий Манна-Уитни (U-критерий). Сравнение дискретных величин осуществлялось с использованием критерия χ² с поправкой на непрерывность по Йетсу. При малом числе случаев в одной из сравниваемых групп (≤5), использовался двусторонний критерий Фишера (F-критерий). Различия считались статистически достоверными при значениях двустороннего р<0,05.

Для выявления факторов, связанных с неблагоприятным прогнозом, применялся однофакторный и многофакторный пошаговый анализ методом логистической (для качественных параметров) и линейной (для количественных параметров) регрессии с вычислением коэффициентов регрессии. Относительный вклад отдельных признаков выражался величиной статистики Вальда. При моделировании применялось регрессивное уравнение:

y=a+b1×X1+b2×X2+...bi×Xi,

где y — зависимая переменная, принимающая два значения; 0 — нет события; 1 — есть событие; a — константа; bi — коэффициенты регрессии; Хi — переменные.

Рассчитывалась вероятность возникновения события Р по формуле 2:

P=1/(1+e-y),

где Р — прогностическая вероятность, е — экспонента, приближенное значение которой равно 2,718.

После формирования моделей был рассчитан диапазон качественной оценки прогностической вероятности возникновения события. В качестве порога отсечения взято значение 0,5. Рассчитывалась вероятность возникновения события Р. Валидность модели оценивалась на основании процента верно переклассифицированных случаев и критерия Somers'D. Проверка общей согласованности прогностической модели с реальными данными осуществлена по критерию согласия Хосмера-Лемешова. Уровень качества созданной модели оценивался путем ROC-анализа, при этом использовалось значение величины площади под ROC-кривой (AUC, area under the curve) с расчетом чувствительности и специфичности. Граница критического уровня значимости р соответствовала 0,05.

Работа выполнена в рамках фундаментальной темы института "Разработка инновационных моделей управления риском развития болезней системы кровообращения с учетом коморбидности на основе изучения фундаментальных, клинических, эпидемиологических механизмов и организационных технологий медицинской помощи в условиях промышленного региона Сибири" (№ госрегистрации 122012000364-5 от 20.01.2022).

Результаты

За период наблюдения умерло 54 (20,8%) пациента, из которых у 48 (88,9%) причиной смерти явилась ОДСН. Были госпитализированы по поводу ОДСН 34 пациента, из них 13 (38,2%) умерли в стационаре, еще 35 (13,5%) пациентов умерли на догоспитальном этапе по поводу ОДСН, развившейся на фоне основного заболевания (у 10 (27%) — дилатационная кардиомиопатия, у 1 (2,8%) — ревматический митральный порок, у остальных 24 (68,6%) — ишемическая кардиомиопатия). Таким образом, было зарегистрировано 69 случаев ОДСН, что составило 26,5% от общей группы. Летальность в общей группе от ОДСН составила 18,5%. При этом шоки ИКД регистрировались только у 10,6% пациентов, и у всех из них ИКД был применен в качестве метода вторичной профилактики ВСС.

Кривая выживаемости Каплана-Майера показала, что наибольшее число смертельных исходов развивалось в течение первых полутора лет (рис. 1).

Анализ динамики состояния пациентов показал, что после имплантации ИКД медиана ФВ ЛЖ в общей группе осталась неизменной — 31 (25; 42) vs 30 (25,3; 36,5)% исходно (р>0,05), однако за период наблюдения и объективные, и субъективные симптомы ХСН ухудшились (табл. 2).

Так, значительно увеличилось количество пациентов с ХСН IIБ стадии — на 41,2% (р<0,01), а также с NYHA III-IV на 6,2% (p<0,05).

Подавляющее большинство пациентов, 204 (78,5%), наблюдались у хирурга-аритмолога с посещениями 1-2 раза в год и 234 (90%) пациента наблюдались у терапевта. У кардиолога регулярно наблюдались всего 80 (30,8%).

На оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) ХСН, подразумевающей прием трехкомпонентной нейро-гуморальной блокады (блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), бета-адреноблокатор (БАБ), антагонист минералокортикоидных рецепторов), согласно существующим на момент исследования рекомендациям, находились менее половины пациентов при включении в исследование, и всего 6,9% к концу периода наблюдения [5] (табл. 2). В динамике за период наблюдения существенно снизилась частота приема БАБ с 90,6% до 64,3% (р<0,05) и антагонистов минералокортикоидных рецепторов с 50,8% до 17,4% (р<0,05). Частота приема диуретиков, несмотря на ухудшение течения ХСН, не увеличилась, частота приема оральных антикоагулянтов, дезагрегантов и статинов не соответствовала количеству пациентов, которым эти препараты были показаны в соответствии с диагнозом (рис. 2).

С целью выявления клинико-анамнестических факторов, определяемых до имплантации ИКД и связанных с риском ОДСН, был проведен однофакторный линейный регрессионный анализ с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни для количественных переменных и логистический регрессионный анализ с использованием хи-квадрата Пирсона и отношением шансов с расчетом 95% доверительного интервала для качественных признаков.

Клинико-инструментальными показателями, повышающими риск прогрессирования ХСН и ОДСН, явились толщина межжелудочковой перегородки и повышенное систолическое давление в легочной артерии (табл. 3).

Качественно оцениваемыми параметрами, связанными с риском ОДСН, оказались: наличие в анамнезе хронической ишемии головного мозга, ФВ ЛЖ <40%, NYHA III-IV, а также отсутствие ОМТ и, в меньшей степени — отсутствие приема ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (табл. 4).

Для определения наиболее значимых предикторов ОДСН далее была выполнена пошаговая логистическая регрессия с включением наиболее важных переменных (все из них могут быть определены при скрининге пациента) с составлением прогностической модели риска развития ОДСН (табл. 5).

Формула прогностической вероятности развития ОДСН в течение четырехлетнего периода наблюдения имеет следующий вид:

P=1/(1+2,718^{-3,784+0,543×Х1+2,284×Х2+2,273×Х3-2,597×Х4-1,48-1,759×Х5-1,388×Х6-0,936×Х7})×100% [5],

где Х1 — левое предсердие, указывается в см;

Х2 — пол, Х2=0, если пациент женщина, Х2=1, если пациент мужчина;

Х3 — ФВ ЛЖ, Х3=0, если ФВ ЛЖ >40%, Х3=1, если ФВ ЛЖ <40%;

Х4 — функциональный класс NYHA, Х4=0, если NYHA I-II, Х4=1, если NYHA III-IV;

Х5 — прием иАПФ, Х5=0, если пациент не принимает, Х5=1, если пациент принимает;

Х6 — прием блокатора РААС (иАПФ или сартана) в целевой дозе, Х6=0, если пациент не принимает, Х6=1, если пациент принимает в целевой дозе;

Х7 — прием амиодарона, Х7=0, если пациент не принимает, Х7=1, если пациент принимает;

Р>50% свидетельствует о высоком риске развития прогрессирования и декомпенсации ХСН.

Критерий согласия Хосмера-Лемешова для данной прогностической модели составил: χ²=10,081, р=0,259.

При проведении ROC-анализа площадь под ROC-кривой (AUC) созданной модели составила 0,8, что свидетельствует о высокой прогностической способности. Чувствительность модели равна 69,2%, специфичность — 80% (рис. 3).

Все приведённые показатели подтверждают высокую валидность модели.

Для удобства практического применения использования прогностической модели создана компьютерная программа для применения на базе операционных систем Microsoft Windows 9x/NT/2000/Vista, 7, 8 ².

Обсуждение

Современная клиническая практика свидетельствует о том, что вклад мероприятий по снижению риска ВСС, в т. ч. имплантации ИКД, в улучшение прогноза пациентов с СНнФВ может отличаться от результатов, ранее показанных в рандомизированных клинических исследованиях [1, 6]. Существуют данные российских обсервационных исследований, которые подтверждают меньшую эффективность применения ИКД в группе первичной профилактики ВСС в реальной клинической практике, что проявляется в низкой частоте срабатываний девайса и высокой смертности. Так, по данным исследования, проведенного на базе Филиала НИИ кардиологии "Тюменский кардиологический центр" с включением 199 пациентов, частота срабатываний ИКД была существенно ниже, чем по данным РКИ, а смертность в течение трех лет составила 17% [7]. По данным ретроспективного исследования 419 пациентов с ИКД, проведенного в Астрахани, у 1/3 пациентов имплантация ИКД была необоснованной, в течение 5 лет наблюдения ИКД-шоки регистрировались у 38%, из них у 37% — немотивированные, а смертность составила 19,5% [8]. В целом существующие данные свидетельствуют о более низкой выживаемости пациентов с ИКД в течение года в РФ, 80-83% vs 92-98% за рубежом [9]. Таким образом, низкая ФВ ЛЖ в настоящее время выступает не столько как маркер жизнеугрожающих аритмий, приводящих к ВСС, сколько как индикатор риска, указывающий на плохой прогноз для жизни.

Полученные в настоящем исследовании результаты также убедительно продемонстрировали, что в условиях реальной клинической практики прогноз у пациентов с низкой ФВ ЛЖ в большей степени обусловлен тяжестью основного заболевания и риском ОДСН, чем непосредственным риском ВСС, а вклад ИКД в улучшение прогноза не реализуется. Сложившаяся ситуация может отчасти объясняться успехами современной медикаментозной терапии ХСН, основанной на нейро-гуморальном подходе, который приводит к обратному ремоделированию миокарда и снижению риска развития жизнеугрожающих аритмий. Так, известно 44-процентное снижение риска ВСС на фоне медикаментозного лечения, что превосходит эффективность ИКД-терапии [1, 10]. Также были получены данные о большей медико-социальной эффективности сакубитрила/валсартана в виде лучшей выживаемости при меньших затратах по сравнению с ИКД [11]. По существующим данным, такая ситуация наблюдается во всем мире, так, зарубежные регистры показывают, что пациенты с ИКД относятся к группе неблагоприятного прогноза с летальностью в течение 5 лет до 19,6% [12]. Все эти результаты нисколько не умаляют значение ИКД для профилактики ВСС, однако свидетельствуют о необходимости проведения новых рандомизированных клинических исследований для оптимизации показаний к ИКД-терапии и совершенствовании подходов к стратификации риска ВСС.

В данном контексте остро встает вопрос об обоснованности затрат на ИКД-терапию в качестве метода первичной профилактики ВСС и необходимости оценки индивидуального риска неблагоприятного отдаленного исхода и неаритмической смерти.

Многочисленные исследования показывают, что комплексы простых клинических предикторов способны прогнозировать риски развития неблагоприятных исходов при ХСН, в т. ч. и у пациентов с уже имплантированным ИКД [10][13-17]. Однако, несмотря на многообразие существующих способов прогнозирования у пациентов с ХСН, они ориентированы на прогнозирование риска развития аритмической или неаритмической смерти, а не ОДСН, и не учитывают наличие ИКД [14][15]. Известные способы оценки риска неблагоприятных исходов у пациентов с ИКД в основном нацелены на определение риска развития желудочковых нарушений ритма, вероятности развития мотивированных или немотивированных шоков [16][17]. В литературе обсуждаются риски прогрессирования ХСН при наличии ИКД, но в аспекте влияния внутрижелудочкового электрода на процессы ремоделирования миокарда [10, 13]. Таким образом, практически нет ни одной модели, которая бы позволила определить риск развития ОДСН у пациента с ИКД.

Проведенный анализ факторов, оказывающих влияние на риск ОДСН, не только подтвердил очевидную прогностическую значимость комплекса структурных изменений миокарда — толщины межжелудочковой перегородки, низкой ФВ ЛЖ и повышенного систолического давления в легочной артерии, но и убедительно продемонстрировал очень существенный вклад отсутствия ОМТ ХСН, и особенно, приема блокатора РААС.

Результаты настоящего исследования показали, что особенностями реальной клинической практики ведения пациентов с СНнФВ является отсутствие полноценного наблюдения у кардиолога и очень низкая приверженность к лечению. В условиях амбулаторного наблюдения не происходит никакой оптимизации медикаментозной терапии, а напротив, количество пациентов на ОМТ снижается. Полученные данные подтверждают известный факт, что, если ОМТ не была назначена в стационаре, вероятность ее инициации на амбулаторном этапе крайне низка [18][19]. Такие проблемы существуют не только в Кузбассе, но и во всей РФ. Так, по данным регистрового исследования ЭПОХА-ХСН, в 2017г комбинации базисных лекарственных препаратов для лечения ХСН NYHA III-IV в РФ включали в себя все три рекомендуемых группы препаратов лишь у 14,4%, два препарата получали 46,3%, на монотерапии находились 34,5% и вообще без лечения — 4,6% [6]. Между тем, согласно метаанализу основных исследований, проведенных при СНнФВ, ОМТ по сравнению с двойной терапией ингибитором РААС и БАБ сопровождается снижением риска смерти от всех причин на 47% и от сердечно-сосудистых причин — на 50% [20]. Общая смертность пациентов в настоящем исследовании составила 25,3%, что сопоставимо с данными, полученными в целом по РФ среди пациентов без ИКД, выписанных после эпизода ОДСН [3][6].

Следует отметить, что полученные данные локального регистрового исследования, оценивающие реальную клиническую практику применения ИКД, позволят более эффективно планировать мероприятия по первичной профилактике ВСС и оптимизации ведения пациентов с СНнФВ. Полученные результаты также свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по изучению преимуществ ИКД у различных категорий пациентов с СНнФВ и могут служить предпосылкой для пересмотра стратегий стратификации риска ВСС, основанных только на величине ФВ ЛЖ, в пользу разработки комбинированных моделей оценки риска ВСС с использованием многопараметрического подхода [21][22].

Заключение

Для обеспечения максимальной пользы от ИКД-терапии, перед принятием решения об имплантации ИКД пациенту с низкой ФВ ЛЖ необходимо учитывать факторы, повышающие вероятность ОДСН как основной причины неблагоприятного прогноза и смерти в этой когорте. Особенное внимание следует уделять обязательной ОМТ ХСН как основному модифицируемому фактору риска ОДСН.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.