Клинические и морфологические изменения в миокарде у пациентов с постковидным синдромом

По мере того, как мы продолжаем узнавать о последствиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), публикуется все больше сообщений о долгосрочных проявлениях COVID-19. В зарубежной литературе применяется термин "long COVID" ("постковидный синдром"), объединяющий признаки и симптомы, которые сохраняются >4 нед., развиваются во время или после COVID-19 и которые нельзя объяснить альтернативным диагнозом [1].

Ретроспективное когортное исследование почти 275 тыс. выживших после COVID-19 показало, что в течение 6-мес. периода в 57% случаев выявлен постковидный синдром с наиболее распространенными симптомами, такими как одышка, усталость, боль в груди, головная боль, тревога и депрессия [2].

Другое проспективное когортное исследование с участием >150 тыс. человек показывает, что после первых 30 дней после заражения COVID-19 люди подвержены повышенному риску возникновения сердечно-сосудистых заболеваний в сравнении с аналогичной популяцией по типу "случайконтроль" [3].

Цель данного исследования — охарактеризовать клинические проявления и морфологические изменения в миокарде у пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями постковидного синдрома.

Несмотря на значительный объем опубликованных данных о характеристиках и распространенности этого синдрома, его патофизиологии и исходов для пациента, известно по-прежнему недостаточно. В частности, отсутствуют морфологические данные, подтверждающие структурные изменения, характерные для этого синдрома. В нашей работе мы попытались заполнить этот пробел, чтобы предоставить новую информацию для улучшения диагностики и лечения пациентов с постковидным синдромом.

Материал и методы

В анализ проспективной базы данных ФГБУ "НМИЦ им. В. А. Алмазова" Минздрава России за период с 2020 по 2023гг включены 38 пациентов (I группа). Поводом госпитализации в НМИЦ было появление новых и/или ухудшения имеющихся симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов в постостром периоде COVID-19. Согласно клиническим и диагностическим критериям миокардита выполнялась эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) [4].

Клинические проявления включали в себя: боли в грудной клетке неясной этиологии, недавно возникшую и/или прогрессирующую хроническую сердечную недостаточность (ХСН), нарушения ритма, синкопальные состояния, причины которых не установлены. Диагностические критерии включали отрицательную динамику по электрокардиографическим данным, повышение маркеров повреждения миокарда, структурные или функциональные изменения по данным визуализирующих методов: эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с применением критериев Lаke Louise [4]. В ряде клинических случаев по показаниям выполнялась коронарография.

Больные из I группы были разделены на 2 подгруппы: 1 подгруппа (n=29) пациенты с морфологически документированным миокардитом и 2 подгруппа (n=9) пациенты без признаков воспалительных изменений в миокарде. Окончательный диагноз подтверждался согласно критериям Европейского общества кардиологов и с учетом наличия воспалительных клеток ≥14 клеток/мм2, из которых CD3+ Т-лимфоцитов ≥7 клеток/мм2 [4].

Для морфологического сравнения сформирована II группа (n=41) из ЭМБ, проведенных до 2019г. Эта группа также разделена на соответствующие подгруппы: включающие 33 и 8 пациентов с и без морфологически документированного лимфоцитарного миокардита, соответственно.

Критериями невключения для обеих групп были наличие саркоидоза сердца, бактериального или эозинофильного миокардита по данным ЭМБ, малый объём биоптатов миокарда, не позволивший провести дополнительные морфологические исследования, а также наличие коронарного атеросклероза, объясняющего структурно-функциональные изменения сердца. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

В соответствии с законодательством Российской Федерации и локальными актами Центров проведение ретроспективного когортного исследования не требует разрешения локального этического комитета. Исследование отражает повседневную клиническую практику в рамках существующих рекомендаций по ведению пациентов с миокардитами [5].

Всем пациентам из I группы при поступлении в кардиологическое отделение с представлением о предполагаемом миокардите после перенесенной COVID-19 перед ЭМБ выполнялись стандартная эхокардиография, МРТ сердца с контрастным усилением, суточное мониторирование электрокардиограммы для выявления нарушений ритма и проводимости, а также оценивалось наличие сопутствующей патологии, которая могла бы объяснить возникновение или утяжеление клинических проявлений.

Ретроспективно по данным предоставленной медицинской документации на догоспитальном этапе оценивалась тяжесть ранее перенесённой острой COVID-19 по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки в остром периоде инфекционного процесса, а также время от перенесённой инфекции до взятия ЭМБ, связь симптомов сердечно-сосудистой патологии с COVID-19, появление или прогрессирование течения ХСН после острой COVID-19.

При анализе ЭМБ проводилось традиционное гистологическое исследование миокарда с окраской гематоксилином и эозином и иммуногистохимическое исследование ткани миокарда с антителами к кластерам дифференцировки лейкоцитов (CD3, CD68), главному комплексу гистосовместимости II (HLA-DR) и I (MНC1) классов, факторы системы комплемента C1q, белку VP1 энтеровируса. Для 27 пациентов (25 пациентов с морфологически документированным миокардитом и 2 без миокардита) выполнено иммуногистохимическое исследование с антителом к spike SARS-CoV-2, для 27 пациентов (21 пациент с миокардитом и 6 без миокардита) — с антителами к ангиопоэтину 1 (Ang1), фактору Виллебранда, фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), для 6 пациентов (4 пациента с миокардитом и 2 без миокардита) — с антителами к ангиотензинпревращающему ферменту 2 (АПФ2), CD16.

Морфометрический анализ во всех группах включал подсчет среднего количества клеток воспалительного инфильтрата на 1 мм2 и оценку экспрессии spike protein SARS-CoV-2, HLA-DR, MНC1, C1q, Ang1, фактору Виллебранда и VEGF в баллах (1 — экспрессия на единичных клетках и сосудах до 25%, 2 — экспрессия на 26-50%, 3 — экспрессия на 51- 75%, 4 — экспрессия более чем на 75% исследуемых структур). Морфометрический анализ проведен на отсканированных гистологических препаратах с использованием программы Aperio ImageScope v12.3.3.

В случае обнаружения экспрессии spike SARSCoV-2 с суммой баллов >3 (балл экспрессии на эндотелии + балл экспрессии на воспалительном инфильтрате) проводилось дополнительное иммуногистохимическое исследование с антителами к AПФ2, CD16 и полимеразная цепная реакция (ПЦР) в ткани миокарда после обратной транскрипции в соответствии с рекомендациями СDС центра Китая для гена N и клиники Charite для гена E (n=5, 3 пациента с лимфоцитарным миокардитом и 2 пациента без миокардита) [6].

Статистическую обработку результатов нашего исследования мы провели с использованием библиотек NumPy, SciPy, Pandas и Matplotlib на языке программирования Python. Для оценки нормальности распределения использовали тест Шапиро-Уилка. Показатели с нормальным распределением представлены средними значениями с доверительным интервалом, а показатели с отличным от нормального распределением в виде медианы и значений 25-го и 75- го процентилей. При сравнении показателей между группами мы использовали t-критерий Стьюдента, а в случае распределений, отличных от нормальных, использовали пермутационный тест и непараметрический U-критерий Манна-Уитни параллельно. Для выявления корреляционных связей мы использовали метод корреляции Спирмена, т.к. распределения всех исследуемых выборок были отличными от нормального. Различия считали статистически значимыми, если p-значение составляло меньше 0,05. Для сравнения частоты данных в группах мы применяли точный критерий Фишера.

Результаты

Клинико-инструментальные и лабораторные данные пациентов, перенесших COVID-19 (группа I), представлены в таблице 1.

Лимфоцитарный миокардит верифицирован у 29 больных, ранее перенесших COVID-19 (1 подгруппа). При анализе медицинских данных в этой подгруппе острая фаза COVID-19 у большинства пациентов имела лёгкое или средне-тяжелое течение. Девяти пациентам (31%) МСКТ органов грудной клетки в остром периоде не выполнялось, у остальных пациентов медианный процент поражения лёгочной ткани составил 12,5% (0; 31,5). Только у 2 (7%) пациентов — процент поражения паренхимы легких по данным МСКТ был более 50% (56% и 60%) в остром периоде COVID-19.

Сердечно-сосудистые осложнения у 14 (48%) пациентов с доказанным миокардитом развились в среднем через 1,5 (0,5; 4) мес. после перенесенного инфекционного заболевания. У 9 пациентов (31%) кардиальные симптомы присутствовали и до перенесенной COVID-19 с последующим их прогрессированием. Функциональный класс ХСН (NYHA) до развития инфекционного процесса составил 2 (2; 3), после — 3 (3; 4). У 6 (21%) пациентов с диагностированной до COVID-19 ХСН ухудшения симптомов заболевания не зарегистрировано.

По данным эхокардиографического исследования при поступлении в стационар у 4 (14%) пациентов выявлена сохранённая фракция выброса левого желудочка, у 25 (86%) исследуемых фракция выброса была снижена с медианным значением 26,5% (23,0; 30,0). В большинстве случаев наблюдалась дилатация левого желудочка (83%). Значимого снижения сократительной способности правого желудочка по данным амплитуды движения фиброзного кольца трикуспидального клапана (TAPSE) не выявлено.

МРТ сердца выполнена 21 пациенту (72%), однако убедительные признаки отека по данным Т2-взвешенного изображения выявлены только у 3 больных. На отсроченных постконтрастных изображениях у всех пациентов определялись участки отсроченного контрастирования с неишемическим паттерном.

По лабораторным данным медианное значение N-концевого промозгового натрийуретического пептида составило 2776 (752; 5560) пг/мл, повышение уровня тропонина зарегистрировано лишь у 3 пациентов.

По показаниям коронарография выполнена 22 пациентам (76%), которая не выявила патологических изменений в коронарных артериях.

Все пациенты получали стандартную терапию сердечной недостаточности. В случаях с подтвержденным активным миокардитом без эффекта от стандартной терапии 10 (34%) пациентам назначалась иммуносупрессивная терапия, в виде монотерапии глюкокортикостероидами (преднизолон 30-50 мг/сут. в течение месяца, с последующим снижением) либо в сочетании с цитостатическими препаратами (метотрексат, микофенолата мофетил). Несмотря на лечение, у 2 пациентов зарегистрирован летальный исход, одному успешно выполнена трансплантация сердца.

ЭМБ в подгруппе больных с лимфоцитарным миокардитом выполнена после 3 нед. — 17 мес. от последнего положительного мазка ПЦР из носоглотки на SARS-CoV-2 с медианным значением в 4 (2; 8) мес.

Пять (17%) пациентов из этой подгруппы ранее вакцинированы от SARS-CoV-2, из них у троих диагностирован пограничный лимфоцитарный миокардит (двое вакциной Ковивак, 1 вакциной Спутник V), а у двоих — активный лимфоцитарный миокардит (вакцинация Спутник V). Тем не менее причинноследственной связи между вакцинацией и развитием миокардита у данных пациентов не установлено. Однако временной промежуток от вакцинации до появления симптомов сердечной патологии, потребовавших проведения ЭМБ, составил от 1 до 4,5 мес., со средним значением в 2,7 мес., что не исключает возможности развития поствакцинального миокардита. В то же время во всех этих случаях мы выявили экспрессию белка VP1 энтеровируса в кардиомиоцитах, что существенно снижает вероятность этиологической роли вакцинации от SARS-CoV-2 в развитии миокардитов у этих пациентов.

Иммуногистохимический профиль миокарда пациентов в постостром периоде COVID-19 представлен в таблице 2. В первой подгруппе во всех биоптатах миокарда гистологически обнаружен хронический пограничный (n=10) и хронический активный (n=19) лимфоцитарный миокардит, подтверждённый иммуногистохимическим исследованием.

Антигены VP1 энтеровируса были обнаружены на эндотелии и в кардиомиоцитах у 27 (93%) пациентов, медианный уровень экспрессии на эндотелии оценивался в 1 балл, в кардиомиоцитах — в 2 балла. Экспрессия spike protein SARS-CoV-2 обнаружена на эндотелии в 8 из 20 исследуемых случаев (40%) с медианной оценкой в 1 балл, а также в воспалительном инфильтрате в 12 из 20 исследуемых случаев (60%) с медианной оценкой в 1 балл.

Из анамнеза 9 пациентов без морфологически документированного миокардита (2 подгруппа) известно, что острая фаза COVID-19 у большинства пациентов также имела лёгкое или средне-тяжелое течение. У 2 (22%) пациентов отсутствовали данные о МСКТ органов грудной клетки в остром периоде инфекции, у остальных пациентов медианный процент поражения лёгочной ткани составил 25% (10; 29). Только у 1 (11%) пациента процент поражения лёгочной паренхимы по данным МСКТ составил — 60%.

Среди пациентов без миокардита ухудшение течения предсуществующей ХСН после перенесённой COVID-19 зарегистрировано лишь у 1 (11%) пациента, а дебют сердечной недостаточности после COVID-19 диагностирован у 7 (77%) пациентов. Только у 1 пациента не произошло ухудшение течения ХСН после перенесённой COVID-19.

Один (11%) пациент имел сохранную фракцию выброса левого желудочка, у 8 (89%) пациентов сократительная способность была снижена с медианным значением 25% (23; 30). В данной подгруппе отмечалась более выраженная дилатация левого желудочка, также зарегистрировано статистически значимое снижение систолической функции правого желудочка.

При поступлении в кардиологический стационар пациентам 2 подгруппы МРТ сердца выполнена 6 (67%) пациентам, признаков отека миокарда не зарегистрировано, у всех пациентов выявлено отсроченное контрастирование с неишемическим паттерном. В рамках диагностической коронарографии патологических изменений коронарных артерий не выявлено. Повышение уровня маркеров повреждения миокарда не обнаружено. Летальный исход зарегистрирован только у 1 пациента.

В этой подгруппе ЭМБ выполнялась в интервале от 3 нед. до 20 мес. от последнего положительного ПЦР из носоглотки на SARS-CoV-2 с медианным значением 5 (2; 9) мес.

Пять (55%) пациентов из этой подгруппы ранее прошли вакцинацию от SARS-CoV-2: из них 1 пациент вакцинировался Ковивак, а 4 — Спутник V. Время от вакцинации до взятия ЭМБ составляло от 2 до 8 мес. со средним значением в 4,6 мес.

У всех пациентов этой подгруппы по данным ЭМБ лимфоцитарный миокардит морфологически не подтверждён. Антигены VP1 энтеровируса были обнаружены на эндотелии (1 балл) и в кардиомиоцитах (2 балла) только у 1 (11%) пациента. Экспрессия spike protein SARS-CoV-2 была обнаружена на эндотелии в 5 из 7 исследуемых случаев (71%) с медианной оценкой в 1 балл; на воспалительном инфильтрате — в 4 из 7 исследуемых случаев (57%) с медианной оценкой в 2 балла.

В случаях обнаружения экспрессии spike protein SARS-CoV-2 на эндотелии и на воспалительном инфильтрате с суммой баллов >3 (n=5) у пациентов с и без миокардита выполнялась ПЦР ткани миокарда из парафиновых блоков. Во всех случаях РНК SARSCoV-2 не обнаружено. Также для этих пациентов мы выполнили иммунофлюоресцентное исследование с коктейлем антител к spike protein SARS-CoV-2/CD68 и SARS-CoV-2/CD16. Определена колокализация экспрессии spike protein SARS-CoV-2 и CD16 на мембране отдельных клеток инфильтрата. Экспрессии spike protein SARS-CoV-2 в кардиомиоцитах не обнаружено.

Мы провели иммуногистохимическое исследование с АПФ2, экспрессия которого обнаруживалась лишь на единичных сосудах биоптата и не во всех случаях. Интересно, что в этих же случаях мы также определяли экспрессию spike protein SARS-CoV-2 на эндотелии в ряде интрамиокардиальных сосудов (рис. 2).

Для одного случая из подгруппы с миокардитом и одного пациента из подгруппы без миокардита с экспрессией spike protein SARS-CoV-2 по 3 балла суммарно произведена иммунофлюоресценция с коктейлем антител CD163/CD80 с целью определения соотношения M1/M2 макрофагов в ткани миокарда. По результатам исследования в обоих случаях выявлено преобладание M2 макрофагов над M1 в ткани миокарда (рис. 3).

По результатам статической обработки данных установлено, экспрессия таких маркеров, как VWF, spike protein SARS-CoV-2, Ang1, не зависела от наличия или отсутствия миокардита. Также не обнаружено статистически значимых различий между наличием или отсутствием экспрессии spike protein SARSCoV-2 и изменениями в экспрессии других маркеров. Процент поражения лёгочной ткани (тяжесть течения острой COVID-19) не коррелировал с ухудшением течения ХСН в постостром периоде COVID-19.

Ухудшение течения ХСН чаще наблюдалось у пациентов с фибрилляцией предсердий и желудочковой тахикардией по сравнению с остальными нарушениями ритма и проводимости (p<0,05).

При сравнении I и II групп отмечено увеличение количества CD68⁺-макрофагов на 1 мм2 миокарда у пациентов в постостром периоде COVID-19 по сравнению с пациентами, не переносившими COVID-19 (p=0,014 для пациентов с миокардитом, p=0,007 для пациентов без миокардита). Увеличение количества CD68+-макрофагов чаще наблюдалось у пациентов с меньшим промежутком времени от последней положительной ПЦР на SARS-CoV-2 до взятия ЭМБ. Связи между выявлением экспрессии SARS-CoV-2 на эндотелии и временем от последней положительной ПЦР не установлено (рис. 4).

Обсуждение

Миокардит рассматривается как одно из проявлений постковидного синдрома [7]. Полученные данные о возникновении миокардита на фоне инфекции SARS-CoV-2 и/или после вакцинации с использованием фрагментов РНК SARS-CoV-2 до сих пор остаются недостаточными. Информация о развитии миокардита при COVID-19, главным образом, основывается на результатах МРТ сердца, эхокардиографии и повышении уровня тропонина I в остром периоде COVID-19. При этом оценка ЭМБ у пациентов с подозрением на миокардит произведена только в отдельных случаях, в которых не всегда исключалась этиологическая роль других вирусов, и не была доказана прямая этиологическая роль COVID-19 [8, 9]. Ассоциация развития миокардита с острой фазой COVID-19 была в большинстве исследований основным доказательством этиологии SARS-CoV-2.

Литературное описание миокардита, ассоциированного с SARS-CoV-2, также соответствует "типичному" миокардиту, охарактеризованному еще до пандемии по демографическим, клиническим и инструментальным данным [1, 10]. За анализируемый период не зарегистрировано ни одного патогномоничного проявления коронавирусного миокардита.

Тяжесть острого периода COVID-19 не влияла на наличие или отсутствие миокардиального воспаления как по литературным данным, так и по данным, полученным в нашей работе [11], что также не поддерживает гипотезу о влиянии инфекционного процесса на развитие миокардита в дальнейшем.

Типичная клиническая ситуация, при которой перенесенная вирусная инфекция через некоторое время запускает симптомы ХСН, наиболее часто встречалась в нашей работе. Однако наличие исходных патологических изменений в миокарде до развития инфекционного процесса ни в одном из исследований не оценивалось. Возможно, инфекция запускает фенотипическое проявление уже ранее существовавших бессимптомных/малосимптомных сердечно-сосудистых заболеваний, как мы видим на примере пациентов, которые описывали симптомы ХСН и до инфекционного процесса, с последующим их усугублением [12].

В нашей работе показано, что клинические и инструментальные данные у пациентов из двух подгрупп (с и без миокардита) не имели значимых различий, кроме более сниженной сократительной способности правого желудочка. В подгруппе пациентов без миокардита чаще встречался болевой синдром и потребность в назначении инотропных препаратов, а также более выраженная дилатация левых камер. Клинические проявления у этой подгруппы пациентов можно объяснить множеством факторов риска развития постковидного синдрома (гипоксия, повреждение легочных микрососудов и т.д.), помимо прямого повреждающего воздействия на миокард. В этом и состоит отличие механизма структурных изменений в миокарде по сравнению с пациентами с документированным миокардитом [13, 14].

В исследовании, проведенном Fox SE, et al., показано, что вирус SARS-CoV-2 приводит к повреждению эндотелия опосредовано. Вызванная инфекционным агентом воспалительная реакция характеризуется нарушением свертываемости крови на уровне артериол, венул и капилляров, что провоцирует тромбообразование и как следствие ишемию и реперфузионное повреждение вследствие микроциркуляторных нарушений. Кроме того, повреждение эндотелия может привлекать моноциты, активирующие путь комплемента и вызывающие апоптотическое повреждение кардиомиоцитов, инициированное макрофагами [15]. В предыдущих исследованиях мы показали, что основными морфологическими изменениями в остром периоде COVID-19 является эндотелиит и его осложнения в виде тромбозов и кровоизлияний [16, 17]. А в ряде исследований наряду с ангиопатией острого периода показано значимое увеличение CD68+-макрофагов в ткани миокарда в остром периоде COVID-19 [15, 18].

В своём исследовании мы также наблюдали увеличение количества CD68+-макрофагов при постковидном синдроме, которые условно подразделились на разные подтипы, включая макрофаги M1 и макрофаги M2. Макрофаги М1 считаются провоспалительными, а макрофаги М2 — противовоспалительными. Дифференцировка макрофагов определяется внешними стимулами, так, например, липополисахариды бактерий могут вызывать дифференцировку макрофагов до фенотипа M1, в то время как интерлейкин 4 может вызывать дифференцировку макрофагов до M2 [19].

В неповреждённом миокарде мы должны были увидеть преобладание M2 макрофагов над M1 макрофагами. Однако в нашем исследовании зафиксировано увеличение количества CD68+-макрофагов преимущественно за счёт CD163+-макрофагов, появление которых связано с активацией врожденного иммунитета на патоген-ассоциированные молекулярные паттерны. В двух случаях иммунофлюоресцентной микроскопии мы также явно видели смещение соотношения M1/M2 макрофагов в пользу противовоспалительных М2 макрофагов. Данные изменения мы связываем с репарацией последствий цитокинового дисбаланса и ангиопатии в остром периоде COVID-19. Эту гипотезу также подтверждает факт о том, что у ряда пациентов с течением времени кардиальные проявления постковидного синдрома исчезают спонтанно. Также важно отметить, что в нашем исследовании обнаружена положительная корреляционная связь между временем от последней положительной ПЦР из назофарингиальных мазков пациента и количеством CD68+- макрофагов в ткани миокарда. Это может косвенно указывать на то, что с течением времени от острой фазы COVID-19 происходит восстановление ткани миокарда с полным морфологическим выздоровлением пациентов [20].

Мы предполагаем, что основные клинические симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы в постостром периоде COVID-19 также обусловлены местным цитокиновым дисбалансом и последствиями микроциркуляторных нарушений. В частности, болевой синдром можно объяснить воздействием цитокинов на ноцицепторы миокарда, нарушения ритма — местным цитокиновым дисбалансом с избыточной локальной активацией кардиомиоцитов и с формированием очагов re-entry, тогда как одышку и снижение толерантности к физическим нагрузкам — транзиторной сердечной дисфункцией вследствие эндотелиальной дисфункции и ишемического повреждения миокарда.

Этиологическая роль коронавируса в развитии миокардита в нашем исследовании не была доказана ни в одном из случаев. Количественная ПЦР с обратной транскрипцией не выявила РНК SARS-CoV-2 ни в одном из 5 случаев. Иммуногистохимическая экспрессия spike protein SARS-CoV-2 отмечена лишь на клетках воспалительного инфильтрата в ткани миокарда и на эндотелии единичных сосудов. Сохранение экспрессии spike SARS-CoV-2 и отсутствие выявления РНК вируса с помощью ПЦР позволяет предположить, что мы видим лишь эпитопы вируса на мембранах клетках, в то время как сам вирус элиминирован из ткани в постостром периоде COVID-19. С другой стороны, мы не можем однозначно утверждать, что в ткани миокарда не осталось вирусных частиц в минимальном количестве, которые не удалось детектировать посредством количественной ПЦР.

У большинства пациентов в нашем исследовании существует явная связь между COVID-19 и манифестацией клиники миокардита. Однако только у 5 (17%) пациентов из подгруппы миокардита мы не обнаружили экспрессию VP1 энтеровируса, и только в одном случае выявили слабую экспрессию spike protein SARS-CoV-2 на клетках воспалительного инфильтрата с оценкой в 1 балл. Полученные данные указывают на низкую вероятность развития коронавирус-ассоциированного миокардита у этих пациентов и позволяют предположить, что большинство миокардитов из нашей выборки являлись хроническими и клинически дебютировали только в постостром периоде COVID-19.

Этиологическая роль коронавируса в развитии вирус-негативной воспалительной кардиомиопатии также остаётся неясной. В настоящее время активно изучается роль пироптоза в развитии аутовоспаления и связи этих процессов с патогенезом вируснегативного миокардита [21]. M1-макрофаги в ткани миокарда могут способствовать синтезу NLRP3- инфламмасом, запуская программируемый некроз кардиомиоцитов. В свою очередь обилие молекулярных паттернов, выделяющихся в окружающую ткань, будет способствовать миграции и дифференцировке моноцитов в M1-макрофаги, что может привести к образованию порочного круга заболевания. Данные механизмы требуют дальнейшего изучения и углубленного понимания патофизиологии этих процессов.

Ограничения исследования. В данном исследовании мы не могли учитывать субклиническое течение острой COVID-19 у пациентов, включенных в группы, и возможность ПЦР-негативного течения COVID-19 во время обследования и проведения процедуры ЭМБ.

Заключение

1. Кардиальные симптомы постковидного синдрома могут быть следствием ремоделирования миокарда.

2. Морфологическими проявлениями постковидного синдрома является увеличение количества CD68+-макрофагов в строме миокарда. Увеличение M2-макрофагов указывает, на репарацию миокарда после повреждения ткани в остром периоде COVID-19.

3. Экспрессия spike protein SARS-CoV-2 отмечена на клетках воспалительного инфильтрата в ткани миокарда и на эндотелии единичных сосудов, но не подтверждена с помощью ПЦР.

4. По данным проведенного исследования не подтверждено развитие коронавирус-ассоциированного миокардита ни у одного пациента в постостром периоде COVID-19.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.